Tài liệu Nhận xét đặc điểm thiếu máu và một số yếu tố liên quan ở bệnh nhân lọc màng bụng liên tục ngoại trú

1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ VÂN Nhận xét đặc điểm thiếu máu và một số yếu tố liên quan ở bệnh nhân lọc màng bụng liên tục ngoại trú” Chuyên ngành : Nội khoa Mã số : 62722050 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ NỘI TRÚ Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. Đỗ Gia Tuyển 2 HÀ NỘI – 2015 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh thận mạn giai đoạn cuối là vấn đề sức khỏe toàn cầu. Các phương pháp điều trị thay thế thận được áp dụng cho bệnh nhân bệnh thận mạn giai đoạn cuối bao gồm: lọc máu chu kỳ, lọc màng bụng, ghép thận. Hiện nay, phương pháp lọc màng bụng liên tục ngoại trú là phương pháp lọc màng bụng duy nhất đang áp dụng tại Việt Nam. Thiếu máu là một trong những biến chứng thường gặp ở bệnh nhân lọc màng bụng nói riêng và bệnh nhân suy thận mạn nói chung. Những minh chứng gần đây cho thấy thiếu máu thường xuất hiện sớm, đặc biệt là với bệnh nhân có bệnh lý thận do đái tháo đường [1]. Theo một số nghiên cứu, khoảng 70% BN tại thời điểm bắt đầu điều trị thay thế thận có thiếu máu và không được điều trị bằng erythropoietin, hơn 50% BN thiếu máu nặng và tỉ lệ hematocrit chỉ ở mức 30% [2]. Nhiều nghiên cứu quan sát chỉ ra rằng thiếu máu ở bệnh nhân suy thận mạn làm tăng nguy cơ bệnh lý mạch vành [3], tăng nhập viện và tăng tỉ lệ tử vong do nguyên nhân bệnh tim mạch trong đó có suy tim [4]. Phát hiện và điều trị thiếu máu là một trong những mục tiêu cơ bản của điều trị suy thận mạn, giảm nguy cơ tử vong, cải thiện tiên lượng sống, làm tăng chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân [2]. Năm 1989, erythropoietin người tái tổ hợp ra đời và được đưa vào sử dụng đã tạo ra bước đột phá lớn trong điều trị thiếu máu ở bệnh nhân suy thận mạn và các bệnh lý thiếu máu do nguyên nhân khác như ung thư, 3 AIDS… Nhiều nghiên cứu trên các nhóm đối tượng điều trị thay thế thận cho thấy đáp ứng điều trị thiếu máu ở bệnh nhân lọc màng bụng tốt hơn so với bệnh nhân thận nhân tạo [5-8]. Khoa Thận tiết niệu – bệnh viện Bạch Mai là trung tâm quản lý, chăm sóc và điều trị bệnh nhân lọc màng bụng liên tục ngoại trú lớn nhất miền Bắc. Theo số liệu năm 2012 của Nguyễn Thị Hương [9], tỉ lệ bệnh nhân lọc màng bụng tại bệnh viện Bạch Mai bị thiếu máu lên đến 97,3%. Liệu pháp erythropoietin người tái tổ hợp kết hợp bổ sung sắt đường uống hiện nay đã được áp dụng rộng rãi, nhưng tỉ lệ bệnh nhân thiếu máu còn cao. Vậy những yếu tố nào ảnh hưởng đến tình trạng thiếu máu ở những bệnh nhân này? Để có một cái nhìn rõ hơn về tình trạng thiếu máu và các yếu tố liên quan ở nhóm bệnh nhân lọc màng bụng, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nhận xét đặc điểm thiếu máu và một số yếu tố liên quan ở bệnh nhân lọc màng bụng liên tục ngoại trú” với hai mục tiêu: 1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của thiếu máu ở bệnh nhân lọc màng bụng liên tục ngoại trú. 2. Tìm hiểu một số yếu tố liên quan với tình trạng thiếu máu ở bệnh nhân lọc màng bụng liên tục ngoại trú. 4 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1. Sự phát triển của phương pháp lọc màng bụng liên tục ngoại trú 1.1.1. Sự phát triển của phương pháp lọc màng bụng trên thế giới Từ hơn 35 năm khi lọc màng bụng (LMB) được biết tới cho đến nay, các phương pháp LMB luôn được hoàn thiện và là phương pháp tiết kiệm kinh tế, cho tỉ lệ sống tương đương với phương pháp lọc máu (TNT) [10]. Năm 2008, trên thế giới có khoảng 1,77 triệu bệnh nhân (BN) bệnh thận mạn (BTM) giai đoạn cuối được lọc ngoài thận. 1,58 triệu BN trong số đó được điều trị bằng TNT, và khoảng 190.000 BN LMB [11]. Cuối năm 2011, khoảng hơn 2.164.000 BN được điều trị TNT và LMB, khoảng 622.000 BN được ghép thận. Tính đến 31/12/2007, Hoa Kỳ có khoảng 368.000 BN phải lọc thay thế thận, trong đó có 7,2% sử dụng LMB. Tỉ lệ BN LMB năm 2007 vào khoảng 5,8%, giảm rõ rệt so với con số tại thời điểm đạt cao nhất là 15% tại đất nước này [12]. Năm 2010, số BN BTM ở Hoa Kỳ là trên 30 triệu người, trong đó 600.000 người phải điều trị thay thế thận, chi phí lên tới 28 tỉ đô la [13]. Theo một nghiên cứu về thận học tại đây, lọc màng bụng liên tục ngoại trú và lọc màng bụng tự động (APD) là hai phương pháp được lựa chọn nhiều nhất của các bác sỹ tại thời điểm đầu tiên khi lựa chọn phương pháp điều trị thay thế thận. Trên 40% trên hơn 1000 nhà thận học chọn LMB là phương pháp đầu tiên [14]. 5 LMB xuất hiện đầu tiên ở Hồng Kông, Trung Quốc, Hàn Quốc, Đài Loan vào những năm 1980, ở Ấn độ, Sri Lanka và Pakistan những năm 1990. Trên tổng thể chung ở Châu Á, tỉ lệ áp dụng phương pháp LMB còn hạn chế, BN LMB chiếm chưa đến ½ tổng BN điều trị thay thế thận. Sự phát triển của LMB rất chậm ở hầu hết các quốc gia ngoại trừ Hồng Kông (do ngân sách chi trả kinh phí). Nước có nền kinh tế càng phát triển, tỉ lệ điều trị thay thế thận càng cao. Những hạn chế trong tiếp cận phương pháp LMB ở các nước đang phát triển được công bố từ những năm 1980 cho thấy rào cản kinh tế vẫn là vấn đề chiếm ưu thế [15]. Số BN LMB hiện nay đang tăng nhanh tại các nước Đông Nam Á. Tại Hồng Kông năm 2005, tỉ lệ BN BTM giai đoạn cuối là 965/triệu người, trong đó tỉ lệ BN BTM giai đoạn cuối phụ thuộc vào các phương pháp lọc ngoài thận là 173/triệu người. Tính đến 31/3/2007, có đến 3410 BN LMB tại Hồng Kông với độ tuổi trung bình 62,3 tuổi, trong đó khoảng 5% BN dùng phương pháp APD [7]. Năm 2011, số BN LMB tại Hồng Kông tăng lên 80% số BN điều trị thay thế thận, tại Thái Lan tỉ lệ này là 50% [16]. Tại châu Âu, tỉ lệ BN LMB có khác nhau rõ rệt giữa các nước. Tại Anh con số này dưới 30%, tại Đức là dưới 5%. Thậm chí trong một nước, tỉ lệ LMB cũng khác nhau rõ rệt giữa các vùng miền. Tại Tây Ban Nha, tỉ lệ LMB thay đổi từ 31% ở Cantabria đến 11% ở Catalonia. Tại Italia tỉ lệ này dao động vào khoảng 16% ở Liguria và 2% ở Campania [17]. 1.1.2. Sự phát triển của lọc màng bụng tại Việt Nam Ở Việt Nam, LMB cấp được áp dụng ở BV Bạch Mai năm 1970 và ở BV Chợ Rẫy năm 1980. LMB liên tục ngoại trú phát triển chậm từ năm 1998 đến 2001 do tỉ lệ biến chứng xảy ra ở BN LMB khá cao (tắc catheter, viêm phúc mạc, tử vong do biến chứng tim mạch). Cuối năm 2004, trên toàn cả nước chỉ có duy nhất một trung tâm lọc màng bụng. 6 Sau khi hệ thống túi dịch lọc đôi ra đời thay thế loại hệ thống túi thẳng, phương pháp LMB đã có sự phát triển vượt bậc. Nhiều trung tâm lọc màng bụng được mở ra: bệnh viện Bạch mai, Chợ Rẫy, Bệnh viện Nhân Dân 115… Chỉ trong 3 năm, số BN LMB đã tăng đến gần con số 700, trong khi đó phải mất hơn 20 năm mới có hơn 3000 BN TNT. Đến năm 2010, số BN lọc màng bụng lên đến 1.305 BN với 30 trung tâm LMB trên cả nước. Hiện nay, số trung tâm LMB là 34 trung tâm. Trung tâm Thận tiết niệu – bệnh viện Bạch Mai là trung tâm LMB lớn nhất miền bắc, hiện nay đang quản lý cho 298 BN lọc màng bụng ngoại trú. 1.2. Đặc điểm của suy thận mạn 1.2.1. Sinh lý chức năng thận bình thường Đơn vị cấu trúc và đơn vị chức năng của thận là nephron. Mỗi thận có chứa khoảng từ 1 đến 1,3 triệu nephron. Tại các đây, thận thực hiện các chức năng bao gồm: - Duy trì sự hằng định nội môi. - Đào thải các chất cặn bã của cơ thể. - Điều hòa huyết áp thông qua hệ thống Renin – Angiotensin (RAS). - Chức năng nội tiết: Điều hòa quá trình sản sinh hồng cầu (HC) thông qua quá trình sản xuất erythropoietin (EPO), điều hòa chuyển hóa calci thông qua sản xuất 1,25 - dihydroxy cholecalciferon. - Điều hòa các chuyển hóa khác trong cơ thể thông qua quá trình giáng hóa và phân giải một số chất khác: Insulin, glucagon, calcitonin… 1.2.2. Biến chứng của suy thận mạn tính Chức năng thận suy giảm có thể gây ra nhiều biến chứng: - Biến chứng tim mạch:  Tăng huyết áp: trên 80% BN BTM có tăng huyết áp (THA), hay gặp hơn ở những BN BTM do bệnh lý cầu thận hoặc thận đa nang. 7  Phì đại thất trái, suy tim, rối loạn nhịp tim. - Rối loạn nội tiết: rối loạn cương dương, giảm khả năng sinh sản ở nam, rối loạn kinh nguyệt, tăng nguy cơ sảy thai, thai lưu và đẻ non ở nữ. - Rối loạn huyết học: thường là thiếu máu đẳng sắc, kích thước HC bình thường. Rối loạn đông máu hay xảy ra ở giai đoạn tiến triển của BTM do giảm độ kết dính tiểu cầu gây thời gian máu chảy kéo dài. - Rối loạn nước điện giải và thăng bằng kiềm toan: hay gặp tăng kali máu, toan chuyển hóa. - Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: tăng triglycerid máu, tăng acid uric máu, giảm HDL-cholesterol, suy dinh dưỡng protein năng lượng. - Rối loạn về hệ calci - phospho và hệ xương: Cường cận giáp thứ phát, giảm vitamin D, giảm calci máu giai đoạn đầu và tăng calci máu giai đoạn sau, tăng phospho máu gây loãng xương thứ phát… 1.2.3. Các phương pháp điều trị suy thận mạn tính Có nhiều phương pháp điều trị thận suy, cần dựa vào mức lọc cầu thận (MLCT) và từng bệnh nhân cụ thể để có lựa chọn điều trị phù hợp. - Khi MLCT ≥ 15 ml/phút/1,73m2 da: Điều trị bảo tồn, mục tiêu làm chậm quá trình tiến triển của suy thận. - Khi MLCT < 15 ml/phút/1,73m2 da: Điều trị thay thế thận. Lựa chọn một trong ba phương pháp: + Lọc màng bụng. + Thận nhân tạo (lọc máu). + Ghép thận. 1.3. Các phương pháp lọc màng bụng 1.3.1. Chỉ định và chống chỉ định lọc màng bụng 1.3.1.1. Chỉ định - Suy thận cấp (ngày nay ít dùng). - Khó khăn trong việc tạo đường mạch máu (nối thông động tĩnh mạch). - Phì đại thất trái. - Suy tim ứ huyết. 8 - Rối loạn đông máu. - Nhiễm trùng mạn tính (phòng ngừa lan truyền các bệnh như viêm gan siêu vi B, C, HIV). 1.3.1.2. Chống chỉ định tương đối - Dính màng bụng sau phẫu thuật, chấn thương bụng, viêm phúc mạc. - Thoát vị không thể can thiệp bằng phẫu thuật. - Có phẫu thuật lớn ở bụng gần đây (< 3 tháng), có sẹo mổ cũ thành bụng. - Khối u to trong ổ bụng, thận đa nang quá to. 1.3.2. Các hình thức lọc màng bụng - Lọc màng bụng liên tục ngoại trú (Continuous ambulatory peritoneal dialysis – LMB liên tục ngoại trú): Dịch lọc được đưa vào ổ bụng, sau 4-6 giờ được tháo ra túi chứa dịch theo nguyên lý trọng lực. Số lần lọc khoảng 3-4 lần trong ngày và một lần vào ban đêm với thời gian lưu dịch dài hơn, kéo dài trong toàn bộ giấc ngủ của BN. - Lọc màng bụng chu kỳ liên tục (continuous cycling peritoneal dialysis - CCPD): Máy chu kỳ tự động tiến hành 3-5 lần lọc trong đêm khi BN ngủ. Buổi sáng BN tiến hành 1 lần lọc với thời gian lưu trữ kéo dài suốt cả ngày. - Lọc màng bụng gián đoạn về đêm (Nocturnal intermittent peritoneal dialysis - NIPD): giống như CCPD nhưng số lần lọc trong đêm nhiều hơn (khoảng 6 lần hoặc hơn), BN không cần lọc suốt ngày. Phương pháp này thích hợp với BN màng bụng có tính thấm cao và chức năng thận chưa mất hoàn toàn. - Lọc màng bụng tự động (Automated peritoneal dialysis - APD): thời gian và lượng dịch đưa vào được máy APD đo lường tự động cho mỗi lần thay dịch. Máy được kết nối về đêm khi BN ngủ. Trước khi ngắt kết nối, một lượng dịch được đưa vào ổ bụng BN để duy trì trong ngày. 9 Hiện nay ở Việt Nam phương pháp LMB được sử dụng ngày càng nhiều, song song với phương pháp lọc máu để điều trị thay thế thận cho BN BTM giai đoạn cuối. Hình 1.1. Thiết đồ cắt dọc ổ bụng và mô hình lọc màng bụng 1.3.3. Biến chứng của lọc màng bụng Ngoài các biến chứng do tình trạng suy thận mạn gây ra, các BN LMB có thể có thêm các biến chứng liên quan đến quá trình lọc màng bụng: - Biến chứng cơ học: tắc nghẽn, bít nghẹt, lệch vị trí, nứt, thủng catheter. - Nhiễm trùng vị trí đặt catheter, nhiễm trùng chân ống, viêm phúc mạc. - Quá tải dịch hoặc thiếu dịch. - Tràn khí, tràn máu phúc mạc. - Rỉ dịch phúc mạc. - Tràn dịch màng phổi. - Thoát vị ổ bụng. 10 - Xơ hóa màng bụng. - Mất các chất dinh dưỡng vào dịch lọc màng bụng, lâu dài gây suy dinh dưỡng và góp phần gây thiếu máu. 1.4. Thiếu máu ở bệnh nhân lọc màng bụng liên tục ngoại trú 1.4.1. Định nghĩa và phân loại thiếu máu Theo WHO, thiếu máu là khi số lượng hồng cầu hoặc lượng oxy hồng cầu vận chuyển không đáp ứng đủ nhu cầu oxy cho cơ thể, thay đổi theo tuổi, giới, độ cao, tình trạng hút thuốc lá, và mang thai. Hầu hết BN BTM có mức độ thiếu máu nhất định khi MLCT giảm dưới 60ml/phút/1,73m2 da. Tỉ lệ thiếu máu gia tăng ở BN BTM giai đoạn cuối: 68% BN có HCT < 30% và 51% BN có HCT < 28% [23]. Để đánh giá thiếu máu cần có các thông số về lâm sàng và xét nghiệm. Chẩn đoán xác định thiếu máu dựa vào sự giảm nồng độ HGB và HCT so với người bình thường. Người ta thường sử dụng HGB hơn HCT trong đánh giá thiếu máu. Nồng độ HGB không bị ảnh hưởng bởi thời gian lưu trữ máu như HCT hay một số thông số khác nên xét nghiệm nồng độ HGB có thể làm nhiều lần trên cùng một mẫu xét nghiệm máu [18].  Theo WHO 2011, thiếu máu được xác định khi: - HGB < 130g/L ở nam giới trưởng thành. - HGB < 120g/L ở phụ nữ trưởng thành.  Theo KDIGO (Hội thận học Hoa Kỳ) 2012 và VUNA (Hội thận tiết niệu học Việt Nam) 2013 [19], tiêu chuẩn chẩn đoán thiếu máu của BN trên 15 tuổi mắc BTM là: - Nồng độ HGB < 130g/L ở nam giới. - Nồng độ HGB < 120g/L ở nữ giới.  Phân mức độ thiếu máu dựa vào nồng độ HGB máu [20, 21]: 11 - Mức độ nhẹ: ≥ 100g/L. - Mức độ trung bình: 70 ≤ HGB < 100g/L. - Mức độ nặng: < 70g/L. 12  Phân loại thiếu máu theo các chỉ số hồng cầu [22]: - Thể tích hồng cầu trung bình (MCV): • Công thức tính: MCV = HCT(%) x 10/số lượng hồng cầu. Đơn vị: femtolit (fL). Giá trị MCV cho phép phân loại thiếu máu: • Thiếu máu hồng cầu nhỏ: MCV < 80fL. • Thiếu máu hồng cầu bình thường: 80 ≤ MCV < 100fL. • Thiếu máu hồng cầu to: MCV ≥ 100fL. - Lượng huyết sắc tố trung bình hồng cầu (MCH): • Công thức tính: MCH = HGB (g/L)/số lượng hồng cầu. Đơn vị: picogram (pg). Giá trị MCH phân loại: • Thiếu máu nhược sắc: MCH < 27pg. • Thiếu máu bình sắc: 27 ≤ MCH < 32pg. - Nồng độ huyết sắc tố trung bình hồng cầu (MCHC): Công thức tính: MCHC = HGB/HCT. Đơn vị: g/L. Giá trị bình thường MCHC: 300 - 360g/L. MCHC cho phép phân loại: • Thiếu máu nhược sắc: MCHC < 300g/L. • Thiếu máu đẳng sắc: 300 ≤ MCHC < 360g/L. 1.4.2. Hậu quả của thiếu máu ở bệnh nhân suy thận mạn và LMB Ở BN BTM nói chung và BN LMB nói riêng, tình trạng thiếu máu đều làm cho chất lượng cuộc sống của BN giảm sút. Do số lượng hồng cầu và huyết sắc tố giảm dẫn đến lượng oxy được vận chuyển đến các mô giảm và các sản phẩm dư thừa, độc hại tích tụ quá nhiều trong cơ thể gây ức chế quá trình trao đổi oxy của hồng cầu, thiếu oxy tổ chức gây nhiều triệu chứng [23-25]. 13 Một số hậu quả của tình trạng thiếu máu như: - Mệt mỏi ngay cả sau những hoạt động tối thiểu, giảm ngon miệng, chán ăn dẫn đến giảm cân, suy kiệt. - Giảm đề kháng, dễ mắc các bệnh lý nhiễm khuẩn. - Giảm trí nhớ và khả năng tập trung làm ảnh hưởng đến hoạt động hàng ngày và công việc. - Thiếu cung cấp oxy tới mô, cơ quan gây tăng cung lượng tim, lâu dài sẽ gây THA, phì đại thất trái, suy tim…. - Gây rối loạn cương dương ở nam, rối loạn kinh nguyệt ở nữ. Hiện nay, trong khi TNT và LMB đã trở thành những biện pháp hữu hiệu trong điều trị thay thế thận suy, thì thiếu máu vẫn còn là một vấn đề nan giải làm giảm chất lượng cuộc sống của BN BTM, gây nhiều biến chứng, đặc biệt là biến chứng tim mạch. Thiếu máu có vai trò rất quan trọng gây ra suy tim xung huyết, khoảng 1/3 trường hợp suy tim sung huyết có HGB dưới 120g/L [4, 26-29], làm tăng tỉ lệ nhập viện và tỉ lệ tử vong ở BN LMB [30]. 1.4.3. Cơ chế gây thiếu máu ở bệnh nhân suy thận mạn và LMB Người ta đã chứng minh rằng thiếu máu trong BTM nói chung và LMB nói riêng do nhiều nguyên nhân gây nên, một trong những nguyên nhân quan trọng nhất là giảm tổng hợp EPO. Các nguyên nhân khác là: giảm đời sống hồng cầu (giảm từ 120 ngày xuống 70-80 ngày), mất máu mạn tính (chủ yếu qua đường tiêu hóa), ức chế tổng hợp hồng cầu, các cytokine viêm (IL-1,TNF-alpha, IFN-alpha) và suy dinh dưỡng (thiếu acid folic, L-carnitine và vitamin B12) [23, 24, 31]. 14  Các cơ chế chính gây thiếu máu trong suy thận mạn và LMB: - Do thiếu EPO: EPO là một nội tiết tố có tác dụng biệt hóa các tế bào tiền thân dòng hồng cầu. Người trưởng thành có 90% EPO được sản xuất ở các tế bào quanh ống thận, 5-10% được sản xuất ở các cơ quan khác như: gan, não, tinh hoàn, phổi và lách [24, 31]. Thận điều hòa sản xuất EPO theo một cơ chế đáp ứng nghịch (cơ chế feedback) với lượng oxy cung cấp cho mô thận. Tất cả những nguyên nhân gây thiếu oxy ở mô sẽ kích thích thận tăng cường sản xuất EPO trong vòng vài phút hoặc vài giờ và đạt tốc độ tối đa trong 24 giờ. EPO sẽ đến gắn và hoạt hóa các tế bào tiền thân dòng hồng cầu (Erythroid progenitor cells) ở tủy xương. Khi đó tủy xương sẽ tăng sản xuất hồng cầu, tạo các hồng cầu lưới được giải phóng ra khỏi tủy xương, sau 24 - 48 giờ sẽ mất nhân hoàn toàn và trở thành hồng cầu trưởng thành, vận chuyển oxy cung cấp cho các mô trong cơ thể. Khi đã đủ oxy cho các mô thì thận lại đáp ứng nghịch, giảm sản xuất EPO [32, 33]. EPO không được dự trữ trong thận cũng như trong cơ. Bất kì sự thay đổi nào của nồng độ EPO trong huyết thanh đều là kết quả của sự thay đổi tương ứng của quá trình sản xuất EPO của thận [23, 31]. Thận thường xuyên tổng hợp khoảng 2-3IU/kg/ngày để duy trì nồng độ EPO trong huyết thanh từ 8-18mIU/ml (khoảng 1000-1500IU/tuần) [23]. Trong quá trình sản sinh hồng cầu, EPO có những tác dụng chính sau [25, 34]: - Biệt hóa tế bào tiền thân dòng hồng cầu. - Tăng tốc độ cho quá trình sinh hồng cầu. - Kích thích tổng hợp hemoglobin (HGB). 15 - Tăng quá trình vận động của hồng cầu lưới ra máu ngoại vi. Hiện nay, cơ chế tác dụng của EPO chưa được thống nhất. Tuy nhiên, người ta thấy EPO ngoài tác động lên các tế bào tiền thân dòng hồng cầu, còn tăng cường sao chép các gen của globin và các receptor của transferrin. Khi EPO được sản xuất với một lượng lớn thì quá trình sinh hồng cầu có thể tăng gấp 10 lần bình thường [29, 32]. Giữa nồng độ EPO huyết thanh và HGB ở người bình thường có mối liên hệ ổn định: khi HGB giảm từ 130g/L xuống 115g/L thì nồng độ EPO tăng từ 10-12mIU/ml lên 100mIU/ml và tăng trên 1000mIU/ml khi HGB < 60g/L. Cơ chế phản hồi ngược này bị suy giảm ở BN BTM. Năm 1960, Gallagher NJ và cộng sự đã chứng minh rằng ở cùng một mức độ thiếu máu, nồng độ EPO trong huyết thanh BN BTM thấp hơn ở BN không có tình trạng tăng urê máu [35]. Điều đó chứng tỏ rằng, thiếu máu trong BTM là do chức năng nội tiết của thận bị suy giảm, EPO không được sản xuất đủ [23, 24, 31, 35, 36]. Vì vậy, thiếu máu là hậu quả tất yếu của BTM. Thận càng suy thì thiếu máu càng nặng và thiếu máu càng nặng thì góp phần làm suy thận tăng lên [37]. Hình 1.2. Quá trình sinh trưởng HC dưới tác dụng của EPO và sắt 16 - Do giảm đời sống hồng cầu: Đời sống hồng cầu ở BN BTM thường giảm từ 120 ngày xuống còn 70-80 ngày, nguyên nhân có thể là do tác động của các yếu tố chuyển hóa hoặc các yếu tố cơ học, hoặc cả hai. Nhiều nghiên cứu đã cho thấy, hồng cầu của BN BTM khi được truyền vào cơ thể người khỏe mạnh thì có đời sống bình thường. Trong khi đó, hồng cầu của người bình thường khi truyền cho BN BTM lại có đời sống ngắn. Điều này gợi ý rằng có một hoặc nhiều chất hòa tan (ure máu cao...) trong huyết thanh BN BTM làm rút ngắn đời sống hồng cầu. Một số nghiên cứu cho thấy, đời sống hồng cầu trở về bình thường sau khi BN BTM được lọc thay thế thận tích cực [25, 36, 37]. - Do mất máu: Sự mất máu có thể do xuất huyết dưới da hay nội tạng do hội chứng ure máu cao, giảm độ kết dính tiểu cầu (xuất huyết đường tiêu hóa, đường tiết niệu)… - Do ức chế quá trình tạo hồng cầu: Một số yếu tố có thể ảnh hưởng đến mức độ thiếu máu và/hoặc giảm hiệu quả điều trị bằng rHu-EPO như: suy dinh dưỡng, giảm dự trữ sắt, viêm nhiễm, cường cận giáp thứ phát gây ức chế tủy xương, các chất ức chế tạo máu trong điều kiện ure máu cao…[24, 29, 36, 37]. Trong những năm gần đây, các yếu tố ức chế tạo máu ở BN BTM có thiếu máu đã được mô tả. Radtke và cs (1981) [38] đã đưa ra bằng chứng chứng tỏ rằng ở động vật có vú polyamines, spermine và spermidine nội sinh có thể đóng vai trò là chất ức chế tạo hồng cầu trong tình trạng tăng ure máu. - Thiếu sắt: Sắt là một yếu tố quan trọng trong quá trình tạo HC. Thiếu sắt là một yếu tố làm giảm đáng kể hiệu quả của erythropoietin trong điều trị thiếu máu. Các khuyến cáo được đưa ra đều khuyên nên bổ sung đầy đủ dự trữ sắt cho BN trước khi sử dụng erythropoietin người tái tổ hợp với BN suy thận mạn. 17 - Thuốc điều trị tăng huyết áp: Là loại thuốc được dùng khá phổ biến ở các BN suy thận mạn do biến chứng THA. Trên thực tế, thuốc hạ áp cũng có thể góp phần thiếu máu ở BN suy thận mạn theo nhiều cơ chế khác nhau. Với các BN được sử dụng thuốc hạ áp thì thuốc chẹn kênh calci (CCBs) được nhắc đến nhiều nhất do có liên quan đến vấn đề xuất huyết. Nhiều nghiên cứu từ những năm 1990 nêu lên rằng CCBs có thể làm tăng nguy cơ xuất huyết. Cơ chế có thể do CCBs ảnh hưởng đến hai quá trình trong đáp ứng cầm máu của cơ thể là giảm hiện tượng co mạch tại chỗ và giảm hoạt hóa tiểu cầu. Nguy cơ xuất huyết tăng lên khi kết hợp hai nhóm CCBs và aspirin, thường gặp là xuất huyết tiêu hóa [39]. Trong nghiên cứu này chúng tôi không lựa chọn những BN mất máu cấp nên không đi sâu nghiên cứu ảnh hưởng của CCBs. Nhiều nghiên cứu cho thấy thuốc ức chế hệ Renin - Angiotensin (RAS) bao gồm thuốc ức chế men chuyển và chẹn thụ thể AT1 có thể làm giảm số lượng HC, nồng độ HGB, và số lượng HCT của BN. Các cơ chế hiện còn có nhiều tranh cãi, nhưng nhiều kết quả nghiên cứu trên thế giới đã chứng minh ảnh hưởng của loại thuốc này lên tình trạng thiếu máu. Thuốc ức chế RAS như enalapril hay losartan là những thuốc “bảo vệ thận” do tác dụng làm giảm huyết áp, giảm albumin niệu, giảm tổn thương mô và nội mạch. Với bệnh nhân có chức năng thận bình thường, sử dụng RAS không ảnh hưởng đáng kể đến quá trình sinh hồng cầu. Đối với BN chức năng thận suy giảm, thuốc ức chế men chuyển làm giảm tác dụng kích thích của men chuyển (ACE) lên tế bào gốc vạn năng, giảm yếu tố tăng trưởng giống insulin 1, tăng nồng độ Nacetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline, gây ức chế tế bào gốc vạn năng sản sinh hồng cầu. RAS có liên quan đến sản xuất EPO ở tế bào cạnh cầu thận, vì vậy ức chế RAS có thể làm giảm tổng hợp EPO, giảm EPO lưu hành trong máu và tăng tình 18 trạng thiếu máu. Ức chể RAS còn có tác dụng tăng kháng EPO ở BN BTM được điều trị bằng rHu-EPO, đặc biệt khi sử dụng rHu-EPO ở liều cao [39-44]. Tuy vậy, tác dụng giảm sản xuất hồng cầu của thuốc ức chế RAS cũng có thể có lợi ích trong những trường hợp BN có tăng hồng cầu thứ phát (sau ghép thận, béo phì tăng thông khí, bệnh thận đa nang, tăng hồng cầu do ở vùng địa lý cao…) [39]. - Hepcidin: Hepcidin là một peptid được tổng hợp tại gan, có vai trò chính trong điều hòa chuyển sắt trong cơ thể. Hepcidin gắn với protein vận chuyển sắt là ferroportin có trên bề mặt tế bào niêm mạc ruột non và đại thực bào, gây ức chế vận chuyển sắt. Bằng cách ức chế ferriportin, hepcidin ngăn các tế bào ruột non bài tiết sắt vào hệ tuần hoàn cửa của gan, giảm hấp thu sắt đường tiêu hóa. Sự phóng thích sắt từ đại thực bào cũng bị chặn lại do cơ chế trên. Giảm lượng hepcidin trong máu sẽ dẫn đến tình trạng quá tải sắt. Trong quá trình viêm mạn tính và trong suy thận có sự gia tăng hepcidin. Vì thế nên BN suy thận mạn thường có thiếu máu với nồng độ sắt huyết thanh và độ bão hòa transferrin thấp mặc dù có thể dự trữ sắt cơ thể bình thường hoặc tăng [45]. Các yếu tố khác ảnh hưởng đến chuyển hóa sắt còn có tình trạng thiếu máu và thiếu oxy tổ chức. Các yếu tố này làm giảm sản xuất hepcidin, làm mất tác dụng của hepcidin lên quá trình hấp thu và giải phóng sắt từ đại thực bào, tăng lượng sắt tự do sẵn sàng cho sự tạo máu [46, 47]. Nhận thấy được vai trò của hepcidin trong thiếu máu, hiện nay các công ty dược đang nghiên cứu, sản xuất và thử nghiệm một loại thuốc có vai trò làm giảm hepcidin trong huyết tương BN suy thận mạn, làm tăng hiệu quả của liệu pháp rHu-EPO và sắt bổ sung. Nếu thành công, đó có thể là một bước nhảy vọt trong điều trị thiếu máu ở bệnh nhân suy thận mạn. 19 1.4.4. Đặc điểm và tình trạng thiếu máu ở bệnh nhân lọc màng bụng Đặc điểm thiếu máu ở BN BTM phần lớn là thiếu máu đẳng sắc, hồng cầu bình thường và không biến dạng, hay gặp hơn ở BN TNT, điều đó có thể giải thích do nguyên nhân chính gây thiếu máu là giảm EPO nên giảm kích thích tủy xương sinh hồng cầu [4]. Tuy vậy, vẫn có một số lượng BN có thiếu máu hồng cầu to, nhỏ, không đều. Nghiên cứu tại Hoa Kỳ chọn ngẫu nhiên trên 812 BN LMB > 20 tuổi năm 1989 cho thấy tỉ lệ hematocrit (HCT) trung bình là 29,4%, cao hơn rõ rệt ở BN nam, da trắng và BN thận đa nang, trong đó 89% BN không truyền máu trong 60 ngày trước khảo sát [48]. Nghiên cứu của Cục quản lý chăm sóc sức khỏe Hoa Kỳ (Health Care Financing Administration) thực hiện trong 2 năm 1994 – 1995 trên 1202 BN LMB cho thấy HCT trung bình ở các BN này là 32%. Có 50% BN da đen và 31% BN da trắng có HCT ≤ 30%. Nghiên cứu cũng chỉ ra có một tỉ lệ BN LMB không được điều trị thiếu máu và THA một cách đầy đủ [49]. Tại Anh quốc năm 2005 theo nghiên cứu của Donald và cs, nồng độ HGB trung bình của BN LMB đạt mức độ cao là 120g/L, 49% BN có HGB từ 10,5 – 12,5 g/L. 90% BN LMB có HGB ≥ 100 g/L. Nghiên cứu đa trung tâm trên 45 BN thiếu máu LMB (thời gian lọc 1-157 tháng, trung bình 24 tháng) của Peter và cs (1994) cho thấy 30 BN có chỉ định truyền máu trong thời gian thực hiện nghiên cứu, nồng độ HGB trung bình của BN tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu, trước điều trị rHu-EPO là 75g/L, thuộc mức thiếu máu vừa [50]. Nghiên cứu của Majdan M và cs (2003) [51] trên 68 BN LMB không điều trị rHu-EPO ở một trung tâm lọc màng bụng ở Hà Lan cho thấy chỉ 17,6% BN có HGB > 120g/L (135 ± 97g/L) và HCT > 35%. HGB của các BN này giảm có ý nghĩa thống kê sau 6 tháng. 20 Theo nghiên cứu của Ye H và cs (2013) [52] trên 402 BN LMB tại trung tâm LMB của bệnh viện thuộc trường Đại học Sun Yat – sen, Trung Quốc (2011), tỉ lệ HGB của BN LMB liên tục ngoại trú là 104 ± 11g/L, so với CCPD là 100 ± 15g/L, NIPD là 99 ± 15g/L với liều điều trị của rHu-EPO tương đương. Nghiên cứu BN LMB tại BV An Giang của tác giả Huỳnh Minh Trí năm 2010 cho thấy nồng độ HGB trung bình của BN LMB là 10,62 ± 2,54g/L, cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm BN TNT là 9,01 ± 1,93g/L. Tại bệnh viện Bạch Mai, tác giả Nguyễn Thị Hương [9] nghiên cứu trên 227 BN LMB (2012) cho thấy HGB trung bình là 93,2 ± 16,9g/L, có 97,3% BN có tình trạng thiếu máu. Có thể nói, trên thế giới cũng như ở Việt Nam, thiếu máu ở BN LMB vẫn là vấn đề nan giải, và cần những biện pháp tích cực hơn nữa để giải quyết vấn đề này. 1.5. Điều trị thiếu máu ở bệnh nhân lọc màng bụng Theo khuyến cáo của KDIGO 2007, mục tiêu điều trị thiếu máu ở BN suy thận mạn người lớn là HCT: 33 – 36%, HGB là 110 – 120g/L. Đến năm 2012, hiệp hội này đưa ra mục tiêu HGB là 115g/L, không có mức khuyến cáo cho HCT [19]. Trước đây, điều trị thiếu máu trên BN BTM là một vấn đề nan giải. Các biện pháp giải quyết tạm thời được đưa ra như: hạn chế lấy máu xét nghiệm, bổ sung sắt, folat, vitamin B12, truyền máu hoặc khối hồng cầu định kỳ... Các biện pháp trên đều chỉ cho hiệu quả hạn chế, tạm thời và có nhiều biến chứng. Đến tháng 6/1989, tình trạng khó khăn này mới được giải quyết phần lớn nhờ sự ra đời của rHu-EPO. 1.5.1. Erythropoietin người tái tổ hợp (rHu-EPO) Tháng 6/1989, erythropoietin người tái tổ hợp đã ra đời và thay thế đặc hiệu EPO nội sinh thiếu hụt ở BN BTM. Sau khi điều trị bằng rHu-EPO, chất