Tài liệu Nhận xét đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm pivka ii ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan tại bệnh viện bạch mai

ne an dP ha r HOÀNG THỊ NHÀN ma c y, KHOA Y DƢỢC VN U ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI ho ol of M ed ici NHẬN XÉT ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ XÉT NGHIỆM PIVKA-II Ở BỆNH NHÂN UNG THƢ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI Co p yri gh t@ Sc KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH Y ĐA KHOA Hà Nội - 2018 ne an dP ha r HOÀNG THỊ NHÀN ma c y, KHOA Y DƢỢC VN U ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI ho ol of M ed ici NHẬN XÉT ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ XÉT NGHIỆM PIVKA-II Ở BỆNH NHÂN UNG THƢ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH Y ĐA KHOA KHÓA: QH.2012.Y Co p yri gh t@ Sc GIÁO VIÊN HƢỚNG DẪN: 1. TS.BS. NGUYỄN QUANG HÙNG 2. PGS.TS. LÊ THỊ LUYẾN Hà Nội - 2018 VN U LỜI CẢM ƠN Qua quá trình học tập và nghiên cứu hoàn thành khóa luận, tôi xin bày y, tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới: ma c Ban chủ nhiệm khoa, Phòng đào tạo, Bộ môn Liên chuyên khoa Khoa Y Dƣợc Đại học Quốc gia Hà Nội đã giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi trong quá ha r trình hoàn thành khóa luận. TS. BS. Nguyễn Quang Hùng – Phó Giám đốc Trung tâm Y học hạt ne an dP nhân và Ung Bƣớu Bệnh viện Bạch Mai, là ngƣời đã tận tình giúp đỡ, dành nhiều thời gian và công sức để hƣớng dẫn, chỉ bảo, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận văn này. PGS. TS. Lê Thị Luyến – Chủ nhiệm bộ môn Liên chuyên khoa Khoa Y Dƣợc Đại học Quốc gia Hà Nội, ngƣời đã hết lòng giúp đỡ, dạy bảo và tạo điều ici kiện cho tôi trong suốt quá trình nghiên cứu. ed Tôi xin gửi lời cảm ơn tới toàn thể cán bộ Trung tâm Y học hạt nhân và ho ol of M Ung bƣớu, phòng Kế hoạch tổng hợp, phòng Lƣu trữ hồ sơ Bệnh viện Bạch Mai đã tạo điều kiện cho tôi trong quá trình thực hiện khóa luận tốt nghiệp. Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến gia đình, bạn bè đã luôn bên cạnh, động viên, khích lệ tôi trong lúc khó khăn, tạo điều kiện cho tôi hoàn thành khóa luận này. Hà Nội, ngày 08 tháng 05 năm 2018 Sinh viên Co p yri gh t@ Sc Tôi xin chân thành cảm ơn! Hoàng Thị Nhàn ed ici ne an dP ha r ma c y, Diễn giải Hiệp hội nghiên cứu ung thƣ gan của Mỹ Aflatoxin B1 Alpha Fetoprotein Barcelona Bệnh nhân Chụp cắt lớp vi tính Eastern Cooperative Oncology Group Virus viêm gan B Virus viêm gan C Chụp cộng hƣởng từ Chụp cắt lớp phát xạ positron Đốt sóng cao tần Tắc mạch hóa chất Ung thƣ biểu mô tế bào gan Co p yri gh t@ Sc ho ol of M Ký hiệu AASLD AFB1 AFP BCLC BN CT ECOG HBV HCV MRI PET RFA TACE UTBMG VN U DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT VN U DANH MỤC HÌNH Co p yri gh t@ Sc ho ol of M ed ici ne an dP ha r ma c y, Hình 1.1. Cơ chế hình thành Prothrombin và PIVKA-II. ................................. 8 Hình 1.2. Phác đồ hƣớng dẫn điều trị ung thƣ biểu mô tế bào gan theo AASLD 2011 ........................................................................................ 16 Hình 3.1. Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi ................................................. 20 Hình 3.2. Phân bố bệnh nhân theo giới tính.................................................... 20 Hình 3.3. Các yếu tố nguy cơ của ung thƣ biểu mô tế bào gan ...................... 21 Hình 3.4. Phân bố bệnh nhân theo thang điểm Child-Pugh............................ 22 Hình 3.5. Phân bố bệnh nhân theo cấu trúc u gan trên siêu âm. ..................... 25 VN U DANH MỤC BẢNG Co p yri gh t@ Sc ho ol of M ed ici ne an dP ha r ma c y, Bảng 3.1. Triệu chứng lâm sàng. .................................................................... 22 Bảng 3.2. Phân loại giai đoạn bệnh theo TNM ............................................... 23 Bảng 3.3. Phân loại giai đoạn bệnh theo Barcelona ....................................... 23 Bảng 3.4. Phân bố bệnh nhân theo số lƣợng khối u........................................ 24 Bảng 3.5. Phân bố bệnh nhân theo vị trí khối u gan ....................................... 24 Bảng 3.6. Phân bố bệnh nhân theo kích thƣớc khối u. ................................... 25 Bảng 3.7. Phân bố nồng độ PIVKA-II ở bệnh nhân UTBMG........................ 26 Bảng 3.8. Giá trị nồng độ PIVKA-II theo kích thƣớc khối u tại các đƣờng bách phân 25%, 50%, 75%. .................................................................. 26 Bảng 3.9. Giá trị nồng độ AFP theo kích thƣớc khối u tại các đƣờng bách phân 25%, 50%,75%. ............................................................................ 27 Bảng 3.10. Giá trị nồng độ PIVKA-II theo số lƣợng khối u tại các đƣờng bách phân 25%, 50%, 75%. ........................................................................... 27 Bảng 3.11. Giá trị nồng độ AFP theo số lƣợng khối u tại các đƣờng bách phân 25%, 50%, 75%..................................................................................... 28 Bảng 3.12. Giá trị nồng độ PIVKA-II theo giai đoạn Barcelona tại các đƣờng bách phân 25%, 50%, 75%. .................................................................. 29 Bảng 3.13. Giá trị nồng độ AFP theo Giai đoạn Barcelona tại các đƣờng bách phân 25%, 50%, 75%. ........................................................................... 29 Bảng 3.14. Giá trị nồng độ PIVKA-II theo sự có mặt của huyết khối tĩnh mạch tại các đƣờng bách phân 25%, 50%, 75%................................... 30 Bảng 3.15. Giá trị nồng độ AFP theo sự có mặt của huyết khối tĩnh mạch tại các đƣờng bách phân 25%, 50%, 75%. ................................................ 30 ĐẶT VẤN ĐỀ VN U MỤC LỤC 1 y, CHƢƠNG I: TỔNG QUAN ............................................................................. 3 ma c 1.1. ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ VÀ YẾU TỐ NGUY CƠ CỦA UNG THƢ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN. ............................................................................. 3 ha r 1.1.1. Đặc điểm dịch tễ. .............................................................................. 3 1.1.2. Một số yếu tố nguy cơ. ..................................................................... 3 ne an dP 1.2. CHẨN ĐOÁN UNG THƢ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN. ....................... 6 1.2.1. Triệu chứng lâm sàng. ...................................................................... 6 1.2.2. Xét nghiệm PIVKA-II ...................................................................... 7 1.2.3. Chẩn đoán xác định......................................................................... 12 1.2.4. Chẩn đoán giai đoạn. ...................................................................... 12 1.3. ĐIỀU TRỊ UNG THƢ GAN NGUYÊN PHÁT. .................................. 15 ici CHƢƠNG II: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 17 ed 2.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU. ........................................................... 17 ho ol of M 2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................................................ 17 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu. ....................................................................... 17 2.2.2. Nội dung nghiên cứu....................................................................... 17 2.2.3. Phƣơng pháp tiến hành ................................................................... 18 2.2.4. Xử lý và phân tích số liệu ............................................................... 19 CHƢƠNG III: KẾT QUẢ .............................................................................. 20 Sc 3.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG. .................................................................... 20 gh t@ 3.1.1. Đặc điểm tuổi, giới. ........................................................................ 20 3.1.2. Các yếu tố nguy cơ. ........................................................................ 21 3.1.3. Triệu chứng lâm sàng. .................................................................... 21 3.1.4. Phân loại giai đoạn. ......................................................................... 22 yri 3.1.5. Đặc điểm khối u. ............................................................................. 24 Co p 3.2. ĐẶC ĐIỂM CỦA XÉT NGHIỆM PIVKA-II. ..................................... 25 3.2.1. Phân bố nồng độ PIVKA-II. ........................................................... 25 VN U 3.2.2. Tƣơng quan giữa nồng độ PIVKA-II, AFP với kích thƣớc khối u. 26 3.2.3. Tƣơng quan giữa nồng độ PIVKA-II, AFP với số lƣợng khối u.... 27 y, 3.2.4. Tƣơng quan giữa nồng độ PIVKA-II, AFP với giai đoạn bệnh theo Barcelona. ................................................................................................. 28 ma c 3.2.5. Mối tƣơng quan giữa nồng độ PIVKA-II, AFP với sự có mặt của huyết khối tĩnh mạch................................................................................. 29 CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN .............................................................................. 31 ha r 4.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG. .................................................................... 31 4.1.1. Tuổi và giới. .................................................................................... 31 ne an dP 4.1.2. Các yếu tố nguy cơ. ........................................................................ 31 4.1.3. Triệu chứng lâm sàng. .................................................................... 33 4.1.4. Phân loại giai đoạn. ......................................................................... 34 4.1.5. Đặc điểm khối u. ............................................................................. 35 4.2. ĐẶC ĐIỂM XÉT NGHIỆM PIVKA-II. ............................................... 37 ici 4.2.1. Phân bố nồng độ PIVKA-II. ........................................................... 37 ed 4.2.2. Tƣơng quan giữa nồng độ PIVKA-II, AFP với kích thƣớc khối u. 37 4.2.3. Tƣơng quan giữa nồng độ PIVKA-II, AFP với số lƣợng khối u.... 38 ho ol of M 4.2.4. Tƣơng quan giữa nồng độ PIVKA-II, AFP với giai đoạn Barcelona. ................................................................................................................... 39 4.2.5. Tƣơng quan giữa nồng độ PIVKA-II, AFP với huyết khối tĩnh mạch. ................................................................................................................... 39 Co p yri gh t@ Sc KẾT LUẬN ..................................................................................................... 40 VN U ĐẶT VẤN ĐỀ ne an dP ha r ma c y, Ung thƣ biểu mô tế bào gan là một dạng của ung thƣ gan nguyên phát, nguồn gốc đƣợc hình thành và phát triển từ tế bào gan. Theo GLOBOCAN năm 2012, trên thế giới ƣớc tính có khoảng 782.000 trƣờng hợp ung thƣ gan mới mắc và là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ 2. Tại Việt Nam, ung thƣ biểu mô tế bào gan là loại bệnh ung thƣ phổ biến, ghi nhận tại ung thƣ Hà Nội giai đoạn 2001-2010 cho thấy tỷ lệ mắc bệnh chuẩn theo tuổi ở nam là 23,6/100.000 dân, đứng hàng thứ 3; ở nữ là 6,3/100.000 dân, đứng hàng thứ 8 [6]. Sc ho ol of M ed ici Hầu hết bệnh nhân ung thƣ biểu mô tế bào gan đƣợc chẩn đoán ở giai đoạn muộn, tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong tƣơng đƣơng nhau. Việc sàng lọc phát hiện bệnh sớm, xử trí kịp thời là cần thiết nhằm cải thiện chất lƣợng sống, kéo dài thời gian sống thêm cho ngƣời bệnh [56]. Trong những năm vừa qua Bộ Y tế đã ban hành Hƣớng dẫn chẩn đoán ung thƣ biểu mô tế bào gan với hình ảnh khối u điển hình trên phƣơng diện chẩn đoán hình ảnh (siêu âm, chụp cắt lớp vi tính, chụp cộng hƣởng từ), có tiền sử viêm gan và nồng độ AFP>400 ng/ml. Tuy nhiên trên 40% bệnh nhân ung thƣ gan có nồng độ AFP trong giới hạn bình thƣờng, phần lớn giai đoạn sớm của bệnh nồng độ AFP không phản ánh rõ độ nhạy, độ đặc hiệu [48]. Hơn nữa, nồng độ AFP cao có thể thấy trong các bệnh nhân xơ gan hoặc viêm gan mạn tính [115]. Vì vậy cần bổ sung một số marker sinh học trong ung thƣ biểu mô tế bào gan với độ nhạy, độ đặc hiệu có giá trị giúp chẩn đoán chính xác hơn. Co p yri gh t@ Xét nghiệm PIVKA-II là định lƣợng dấu ấn sinh học có ý nghĩa thực tiễn trong chẩn đoán ung thƣ biểu mô tế bào gan. PIVKA-II hay des-gammacarboxy prothrombin (DCP) là prothrombin bất thƣờng tạo ra do thiếu hụt nhóm carboxy ở vị trí gamma trong 10 phân tử acid glutamic nằm ở phía đầu amin của prothrombin, nó làm giảm khả năng gắn kết với ion Ca2+ của prothrombin và đảo lộn quá trình đông máu bình thƣờng. Vai trò của PIVKAII đƣợc Libmen HA và cộng sự lần đầu tiên công bố năm 1984 [75]. 1 ha r ma c y, VN U Tại Bệnh viện Bạch Mai và nhiều bệnh viện lớn trên cả nƣớc đã tiến hành triển khai thƣờng quy xét nghiệm PIVKA-II trên mẫu huyết thanh cho bệnh nhân và những ngƣời có nguy cơ cao mắc ung thƣ biểu mô tế bào gan đã mang lại giá trị cao trong chẩn đoán. Tuy nhiên, cho đến nay chƣa một nghiên cứu nào phân tích chi tiết về đặc điểm của xét nghiệm PIVKA-II ở bệnh nhân ung thƣ biểu mô tế bào gan. Chính vì vậy, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: “Nhận xét đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm PIVKA-II ở bệnh nhân ung thƣ biểu mô tế bào gan tại Bệnh viện Bạch Mai” với 2 mục tiêu sau: Co p yri gh t@ Sc ho ol of M ed ici ne an dP 1. Mô tả đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan điều trị tại Bệnh viện Bạch Mai. 2. Nhận xét mối liên quan giữa nồng độ PIVKA-II của bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan điều trị tại Bệnh viện Bạch Mai với một số yếu tố. 2 VN U CHƢƠNG I: TỔNG QUAN y, 1.1. ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ VÀ YẾU TỐ NGUY CƠ CỦA UNG THƢ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN. ma c 1.1.1. Đặc điểm dịch tễ. 1.1.1.1. Trên thế giới. ho ol of M ed ici ne an dP ha r Theo Globocan 2012, mỗi năm có khoảng 782.000 ca mới mắc, 83% trong số đó thuộc về các nƣớc đang phát triển (50% ở Trung Quốc), theo ƣớc tính có khoảng 746.000 ngƣời tử vong do ung thƣ biểu mô tế bào gan (UTBMG). Tỷ lệ mắc UTBMG đứng hàng thứ 5 ở nam (554.000 ca, chiếm 7,5% tổng số ca ung thƣ) và đứng hàng thứ 9 ở nữ (228.000 ca, chiếm 3,4% tổng số ca ung thƣ). Ở nam, các vùng có tỷ lệ mắc cao là Đông Á và Đông Nam Á, tỷ lệ trung bình ở Nam Âu và Bắc Mỹ, tỷ lệ thấp ở Bắc Âu và Trung Nam Á. Ở nữ, nơi có tỷ lệ mắc cao nhất là Đông Á và Tây Phi, thấp nhất ở Bắc Âu và Micronesia. UTBMG là nguyên nhân thứ 2 gây tử vong liên quan đến ung thƣ trên toàn thế giới, ƣớc tính gần 746.000 ngƣời chết vào năm 2012 (chiếm 9,1% tổng số ngƣời chết do ung thƣ) và phân bố theo vùng địa lý của tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong là nhƣ nhau [66]. 1.1.1.2. Tại Việt Nam. gh t@ Sc UTBMG đứng vị trí thứ 3 về tỷ lệ mắc ở nam, đứng thứ 8 ở nữ giới, tỷ lệ mắc ở nam và nữ tƣơng ứng là 23,6 và 6,3/100.000 dân. Mỗi năm có khoảng 11,691 ca mới mắc, ƣớc tính đến năm 2020 con số này là 14.043 ca [6]. Theo ghi nhận tại Hà Nội, tỷ lệ mắc mới ở nam là 19,8/100.000 dân xếp thứ 3, nữ là 4,8/100.000 dân đứng hàng thứ 8 [1]. Ở thành phố Hồ Chí Minh, tỷ lệ mắc ung thƣ gan chuẩn theo tuổi ở nam và nữ lần lƣợt là 25,3 và 5,9/100.000 dân [34]. 1.1.2. Một số yếu tố nguy cơ. Co p yri 1.1.2.1. Xơ gan. UTBMG là một bệnh lý phức tạp có liên quan với nhiều yếu tố nguy cơ. Phần lớn các trƣờng hợp phát triển trên nền gan xơ, do vậy xơ gan đƣợc coi là 3 ha r ma c y, VN U yếu tố nguy cơ quan trọng nhất để hình thành UTBMG. Khoảng 5-30% bệnh nhân xơ gan phát triển thành UTBMG sau 5 năm [102, 38]. Quá trình xơ gan thúc đẩy sự tái tạo của tế bào gan. Trong quá trình tái tạo này có những thay đổi về gen và có sự hoạt hóa các gen gây ung thƣ, bất hoạt các gen sửa chữa hoặc gen kìm hãm ung thƣ. Các hiện tƣợng này dẫn đến sự tăng tổng hợp ADN và sắp xếp lại cấu trúc ADN, làm tăng nguy cơ chuyển dạng ác tính của tế bào gan [2]. Tuy nhiên UTBMG cũng có thể phát sinh trực tiếp dƣới tác động của các yếu tố nguy cơ mà không trải qua giai đoạn xơ gan. ne an dP 1.1.2.2. Virus viêm gan B (HBV). ho ol of M ed ici Khoảng 50% các trƣờng hợp UTBMG trên thế giới liên quan đến viêm gan B mạn tính [55, 100]. Chen và cộng sự đã chứng minh rằng nguy cơ phát triển UTBMG tƣơng ứng với mức độ HBV DNA [44]. Mặc dù HBV có thể gây ung thƣ gan mà không có mặt của xơ gan nhƣng phần lớn (70-80%) bệnh nhân UTBMG liên quan đến HBV có xơ gan. Nguy cơ bị UTBMG ở những ngƣời nhiễm HBV tăng lên nếu họ là nam hoặc lớn tuổi, đã bị nhiễm trong thời gian dài, có tiền sử gia đình bị UTBMG, bị phơi nhiễm với Aflatoxin, đã sử dụng rƣợu hoặc thuốc lá, đồng nhiễm với virus viêm gan C (HCV) hoặc virus viêm gan D (HDV), có nồng độ HBV DNA cao, hoặc bị nhiễm HBV genotype C [108]. HBV DNA có thể đƣợc tìm thấy ở những ngƣời có HBsAg âm tính nhƣng mối liên quan với UTBMG trong trƣờng hợp này chƣa đƣợc làm sáng tỏ. 1.1.2.3. Virus viêm gan C. Co p yri gh t@ Sc Nhiễm HCV gây ra quá trình viêm mạn tính mà hậu quả là sự xơ hóa, đó là tiền đề của UTBMG. Nhiễm HCV còn liên quan đến quá trình sinh ung thƣ thông qua các cơ chế đặc biệt làm đột biến nhiễm sắc thể và cuối cùng là chuyển dạng ác tính của tế bào gan tái sinh. Nguy cơ bị UTBMG tăng lên 1520 lần ở những ngƣời bị nhiễm HCV, hầu hết các trƣờng hợp có xơ gan [49]. Tỷ lệ xơ gan sau 20-30 năm nhiễm HCV từ 15-35%. Các marker của nhiễm HCV đƣợc tìm thấy 80-90% bệnh nhân UTBMG ở Nhật Bản [109], 44-66% ở Italy [63]. 1.1.2.4. Rượu. 4 1.1.2.5. Aflatoxin B1 (AFB1). ne an dP ha r ma c y, VN U Uống nhiều rƣợu (trên 50-70 g/ngày) trong thời gian dài dẫn đến các bệnh gan do rƣợu bao gồm gan nhiễm mỡ và xơ gan [60]. Nghiện rƣợu góp phần gây ung thƣ gan do gây rối loạn chuyển hóa nhƣ hình thành acetaldehyde, giảm các chất chống oxi hóa, nhiễm sắt và giảm acid retinoic [91]. Rƣợu cũng ảnh hƣởng đến các tế bào miễn dịch của gan nhƣ hoạt hóa tế bào Kuffer [92], tích tụ tế bào iNKT [47], thâm nhiễm bạch cầu trung tính [77], ức chế hoạt động của tế bào NK [40]. Hơn nữa nghiện rƣợu cũng gây ra thay đổi các cytokine của gan nhƣ IL-1β, IL-6, IL-10, TNFα và IL-22 [22, 25]. Mức độ biểu hiện cao của cytokine trên trong các bệnh nhân đã thúc đẩy hình thành UTBMG [68]. ho ol of M ed ici AFB1 là một độc tố đƣợc tạo ra bởi nấm Aspergillus, loại nấm này phát triển rất nhanh trong lƣơng thực, thực phẩm: ngô, sắn, đậu, gạo, chuối…khi bảo quản trong môi trƣờng nóng ẩm. AFB1 là tác nhân gây đột biến và sinh ung thƣ. Phơi nhiễm Aflatoxin với nồng độ cao gây viêm gan cấp tính, phơi nhiễm mạn tính gây ra sự phát triển của UTBMG. Khi ăn phải thức ăn có chứa AFB1, AFB1 bị chuyển hóa thành một chất trung gian hoạt động là AFB1-exo-8,9-epoxide, gắn với ADN gây đột biến gen kháng ung thƣ p53 (trong điều kiện bình thƣờng gây chết tế bào theo chƣơng trình) [101]. Những ngƣời bị nhiễm cả AFB1 và HBV tăng gấp 60 lần nguy cơ bị UTBMG [97]. 1.1.2.6. Đái tháo đường, béo phì, bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu. Co p yri gh t@ Sc Bệnh gan nhiễm mỡ không do rƣợu đƣợc cho là một trong những yếu tố nguy cơ quan trọng của UTBMG. Quá trình bệnh lý tiến triển từ nhiễm mỡ gan đến viêm gan nhiễm mỡ và cuối cùng dẫn đến xơ gan và UTBMG trên nền gan xơ. Béo phì, đặc biệt béo bụng, kháng insulin góp phần đáng kể gây ra bệnh gan nhiễm mỡ [85]. Nguy cơ phát triển UTBMG tăng từ 1,13 lần ở những ngƣời có BMI 25-29,9 kg/m2 đến 4,52 lần ở những ngƣời có BMI 3539,9 kg/m2 [42]. Đái tháo đƣờng cũng là yếu tố nguy cơ của bệnh gan mạn tính và UTBMG [53]. Ở nƣớc ta hiện nay, các bệnh chuyển hóa đang ngày càng gia tăng, đặc biệt đái tháo đƣờng typ II. Bệnh gan nhiễm mỡ không do 5 1.2. CHẨN ĐOÁN UNG THƢ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN. y, 1.2.1. Triệu chứng lâm sàng. VN U rƣợu cũng đƣợc đề cập ngày càng nhiều. Tuy nhiên chƣa có nhiều nghiên cứu về mối liên quan giữa UTBMG với các tình trạng bệnh lý này. ma c 1.2.1.1. Triệu chứng cơ năng. ha r Bệnh diễn biến âm thầm không có triệu chứng, nhiều khi phát hiện do tình cờ siêu âm, khám sức khỏe định kì [17]. ho ol of M ed ici ne an dP  Giai đoạn khởi phát: rất ít triệu chứng điển hình, có thể gặp: - Mệt mỏi, chán ăn, đầy bụng, khó tiêu. - Cảm giác nặng nề, đau âm ỉ hạ sƣờn phải, gầy sút 1-2 kg. - Đôi khi sốt nhẹ, đau khớp xƣơng nhƣng không sƣng.  Giai đoạn toàn phát: Các triệu chứng thƣờng gặp bao gồm: - Kém ăn, đầy bụng, chƣớng hơi, mệt mỏi nhiều. - Rối loạn tiêu hóa: đi ngoài nhiều lần, phân nát hoặc sền sệt. - Gầy sút nhanh và nhiều, có thể sút 4-5 kg/tháng. - Đôi khi sốt nhẹ hoặc sốt cao hoặc sốt kéo dài. - Đau hạ sƣờn phải: đau ít, tăng dần, thuốc giảm đau thông thƣờng không có hiệu quả. 1.2.1.2. Triệu chứng thực thể. Co p yri gh t@ Sc  UTBMG trên gan lành: triệu chứng quan trọng nhất và gần nhƣ duy nhất là gan to với đặc điểm: gan cứng nhƣ đá, to không đều, bề mặt nhiều cục lổn nhổn, chỉ to gan phải hoặc gan trái hoặc ở bờ gan lồi ra một khối. - Gan to nhanh, trong vòng một tuần đã thấy rõ. - Đau vùng gan: tự nhiên cũng đau, khi ấn vào càng đau. - Nghe vùng gan có thể thấy tiếng thổi tâm thu hay liên tục. - Phù, hội chứng hoàng đảm, tuần hoàn bàng hệ…  UTBMG trên nền gan xơ: hay gặp hơn, ngoài các triệu chứng nhƣ trên, còn có các triệu chứng xơ gan nhƣ: da sạm, lòng bàn tay son, sao mạch, cổ chƣớng, lách to, tuần hoàn bàng hệ kiểu gánh-chủ.  Hội chứng cận ung thư: - Đa hồng cầu (3-12%) do tế bào ung thƣ tiết ra chất giống Erythropoietin. 6 y, VN U - Tăng canxi máu do UTBMG di căn xƣơng hoặc tế bào ung thƣ tiết ra chất giống hormon cận giáp. - Hạ đƣờng máu do khối UTBMG tiêu thụ quá nhiều đƣờng và khối UTBMG tiết ra chất giống Insulin [9, 28]. ma c 1.2.2. Xét nghiệm PIVKA-II. ho ol of M ed ici ne an dP ha r PIVKA-II là một prothrombin bất thƣờng đƣợc tạo ra ở những bệnh nhân UTBMG. Vì PIVKA-II có 3 gốc acid glutamic (Glu) nên nó không thể tƣơng tác với calcium, vì vậy làm rối loạn hoạt động đông máu [113, 65]. Kể từ khi Liebman và cộng sự báo cáo về tăng nồng độ PIVKA-II trong huyết tƣơng ở các bệnh nhân UTBMG, PIVKA-II đã đƣợc sử dụng nhƣ một marker sinh học hữu ích trong chẩn đoán UTBMG [75, 86]. Hiện nay, các nhà khoa học đã tìm thấy PIVKA-II có nhiều hoạt động sinh học liên quan đến sự phát triển của UTBMG. Nồng độ cao của PIVKA-II liên quan đến phản ứng xấu của khối u [90]. Nhiều báo cáo đã chứng minh PIVKA-II đƣợc bài tiết từ các tế bào UTBMG thúc đẩy sự phát triển và di căn của UTBMG qua các cơ chế kích thích yếu tố tăng trƣởng và yếu tố tƣơng tác cận chế tiết giữa các tế bào UTBMG và các tế bào nội mô mạch máu [94, 58]. Hàm lƣợng PIVKA-II huyết thanh có thể định lƣợng đƣợc hoặc bằng phƣơng pháp ELISA để xác định hàm lƣợng kháng nguyên PIVKA-II hoặc bằng phƣơng pháp SC (Staphilocoagulase) để định lƣợng hoạt tính của PIVKA-II. 1.2.2.1. Cơ chế tạo thành PIVKA-II trong ung thư biểu mô tế bào gan. Co p yri gh t@ Sc Prothrombin có vai trò quan trọng trong hoạt động đông máu thông qua việc gắn với ion Ca2+ và nhiều yếu tố đông máu khác [67]. Hoạt động này hầu nhƣ phụ thuộc vào cấu trúc nguyên vẹn của prothrombin. Bình thƣờng prothrombin đƣợc tổng hợp trong tế bào gan phụ thuộc vào vitamin K phụ thuộc γ-glutamyl carboxylase [41]. Trong cấu trúc của prothrombin có 10 gốc γ-glutamyl acid bị carboxyl hóa ở đầu tận N, đƣợc gọi là Gla. Các gốc Gla này có nguồn gốc từ gốc acid glutamic (Glu) ở vị trí 6, 7, 14, 16, 19, 20, 25, 26, 29 và 32 trong đầu tận N [113, 65]. Tuy nhiên, trong tế bào UTBMG, thiếu vitamin K phụ thuộc γ-glutamyl carboxylase, các tế bào UTBMG bị mất khả năng carboxyl hóa các gốc Glu này thành các gốc Gla, dẫn đến một số gốc Glu rời khỏi đầu tận N. Các gốc Glu này thƣờng ở vị trí 16, 26 và 29 và 7 VN U tạo thành một protein bất thƣờng ở gan trong quá trình tổng hợp thrombogen [84, 98]. ed ici ne an dP ha r ma c y, Cơ chế hình thành Prothrombin và PIVKA-II đƣợc thể hiện trong hình 1.1 dƣới đây [93]. ho ol of M Hình 1.1. Cơ chế hình thành Prothrombin và PIVKA-II. 1.2.2.2. Vai trò của PIVKA-II. a. Vai trò của PIVKA-II trong chẩn đoán. Co p yri gh t@ Sc Trong các marker sinh học đƣợc sử dụng cho chẩn đoán UTBMG, PIVKA-II thể hiện độ đặc hiệu cao hơn và ít tăng trong các bệnh gan khác hơn nhƣ xơ gan, bệnh gan rƣợu hoặc viêm gan mạn tính [83, 99]. Một nghiên cứu bệnh chứng cắt ngang trên 207 bệnh nhân đã xác định PIVKA-II nhạy hơn AFP trong chẩn đoán UTBMG. Trong nghiên cứu này, 207 bệnh nhân đƣợc chia thành 4 nhóm: ngƣời khỏe mạnh, bệnh nhân viêm gan mạn tính không xơ gan, bệnh nhân xơ gan còn bù và bệnh nhân đƣợc chẩn đoán UTBMG. Nồng độ PIVKA-II và AFP đều tăng, tăng dần theo mức độ từ bình thƣờng đến UTBMG nhƣng giá trị PIVKA-II ít chồng chéo giữa các nhóm bệnh nhân hơn AFP. Kết quả nghiên cứu đã kết luận rằng với giá trị PIVKAII là 125 mAU/ml mang lại độ nhạy và độ đặc hiệu tốt nhất để phân biệt bệnh nhân UTBMG với những ngƣời xơ gan và viêm gan mạn tính [76]. Gần đây, 8 ne an dP b. Vai trò PIVKA-II trong tiên lượng. ha r ma c y, VN U Zhu và cộng sự đã công bố một phân tích tổng hợp về PIVKA-II trong chẩn đoán UTBMG [114]. Phân tích tổng hợp 12 thử nghiệm lâm sàng thể hiện độ nhạy là 71% và độ đặc hiệu là 84%. Khi sử dụng phối hợp PIVKA-II và AFP có độ nhạy từ 47,5-94%, độ đặc hiệu từ 53,3-98,5% trong phát hiện sớm UTBMG [112]. Một vài yếu tố nhƣ thiếu hụt vitamin K trong các bệnh khác, suy dinh dƣỡng, sử dụng thuốc kháng viamin K (nhƣ Warfarin), suy gan cấp tính và bệnh gan rƣợu đƣợc báo cáo làm tăng nồng độ PIVKA-II huyết thanh trong các bệnh nhân mà không bị UTBMG [71]. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng PIVKA-II huyết thanh dƣơng tính liên quan đến sự có mặt của xâm lấn mạch máu, di căn trong gan, kích thƣớc khối u, giai đoạn TNM cũng nhƣ sự tái phát của UTBMG [96]. gh t@ Sc ho ol of M ed ici Sự có mặt của huyết khối là một yếu tố tiên lƣợng quan trọng, có vai trò quyết định phƣơng pháp điều trị. Khi có huyết khối tĩnh mạch cửa thì không thể điều trị đƣợc bằng phƣơng pháp phẫu thuật. Tuy nhiên, sự xuất hiện của huyết khối không đƣợc chẩn đoán dễ dàng bằng lâm sàng và các phƣơng pháp chẩn đoán hình ảnh. Vì vậy, các marker sinh học nhƣ PIVKA-II thể hiện vai trò quan trọng trong tiên lƣợng sự xuất hiện của huyết khối. Một nghiên cứu tại trƣờng Đại học Kyushu Nhật Bản đã chứng minh rằng nồng độ PIVKA-II >100 mAU/ml làm tăng nguy cơ xâm lấn mạch máu nhỏ ở các khối u có kích thƣớc <3cm, với độ nhạy 53,5%, giá trị dự báo dƣơng tính 79,3% [107]. PIVKA-II cũng đƣợc sử dụng kết hợp với AFP để đánh giá đáp ứng điều trị và tái phát. Sau phẫu thuật cắt gan hoặc điều trị hóa tắc mạch, hàm lƣợng PIVKA-II giảm xuống và nếu tăng trở lại cũng là một chỉ điểm tái phát. Nồng độ PIVKA-II cũng có thể đƣợc sử dụng để lựa chọn ngƣời nhận ghép gan [62]. 1.2.3. Triệu chứng cận lâm sàng. Co p yri 1.2.3.1. Xét nghiệm Alpha-fetoprotein (AFP). AFP là marker sinh học đƣợc sử dụng nhiều nhất trong chẩn đoán UTBMG, thƣờng tăng trong bệnh nhân UTBMG. Tuy nhiên AFP cũng tăng trong các trƣờng hợp xơ gan tiến triển mà không phải UTBMG, bệnh nhân bị 9 ne an dP ha r ma c y, VN U viêm gan virus B, viêm gan virus C nặng, và các loại ung thƣ khác nhƣ ung thƣ đƣờng mật, ung thƣ dạ dày, ung thƣ tế bào mầm [103]. Vì vậy AFP đƣợc sử dụng chủ yếu trong theo dõi sau điều trị. Giá trị AFP huyết thanh < 20 ng/ml đƣợc xem là bình thƣờng. Giá trị ngƣỡng cho khối u ác tính là 200 ng/ml. Tại Nhật Bản, Okuda K và cộng sự lấy mức AFP > 200 ng/ml là mốc chẩn đoán UTBMG thì độ nhạy là 77,6% [80]. Cũng với mức AFP > 200 ng/ml là mức chẩn đoán thì trong nghiên cứu của Takeda độ nhạy chỉ có 52,6%, nhƣng độ đặc hiệu là 99,6% [95]. Gần đây, đã có nhiều nghiên cứu nhằm cải thiện độ đặc hiệu trong chẩn đoán UTBMG bằng cách tìm ra đồng phân đặc hiệu hơn của AFP nhƣ AFP có ái lực với lectin: AFP-L3. AFP-L3 có thể đƣợc sử dụng để phân biệt tăng AFP do UTBMG hay bệnh gan lành tính [89]. 1.2.3.2. Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh. ho ol of M ed ici Các phƣơng pháp chẩn đoán hình ảnh đóng vai trò quan trọng trong chẩn đoán, theo dõi và đánh giá kết quả điều trị ung thƣ biểu mô tế bào gan cũng nhƣ tái phát sau điều trị. Trong thực hành lâm sàng hiện nay, siêu âm, chụp cắt lớp vi tính và chụp cộng hƣởng từ là các phƣơng pháp đƣợc sử dụng rộng rãi nhất. - Siêu âm gh t@ Sc Là phƣơng pháp dễ thực hiện, rất có giá trị trong phát hiện các khối u gan. Tỷ lệ phát hiện UTBMG trên siêu âm phụ thuộc vào vị trí, kích thƣớc, cấu trúc âm của tổn thƣơng, cũng nhƣ phụ thuộc vào kỹ thuật siêu âm và trình độ bác sĩ thực hiện. Kích thƣớc tổn thƣơng tối thiểu có thể phát hiện trên siêu âm là 0,5 cm. Siêu âm Doppler cho thấy tình trạng tăng sinh mạch ngay cả đối với u nhỏ. Siêu âm Doppler có thể giúp phân biệt giữa UTBMG với các ổ tân tạo và tăng sản tuyến lành tính, các khối u gan thứ phát và huyết khối ung thƣ [2]. Hiệu quả phát hiện UTBMG trong siêu âm là khác nhau, trong bệnh nhân xơ gan có độ nhạy từ 33-96 % [37], độ đặc hiệu tới 90% [39]. Co p yri - Chụp cắt lớp vi tính ổ bụng (CT). CT có vai trò quan trọng trong chẩn đoán, chẩn đoán phân biệt và chẩn đoán giai đoạn cũng nhƣ đánh giá kết quả điều trị trong UTBMG. Trên hình 10 ne an dP - Chụp cộng hƣởng từ gan mật (MRI) ha r ma c y, VN U ảnh cắt lớp vi tính, UTBMG thƣờng biểu hiện dƣới dạng khối đơn độc hoặc đa khối có ranh giới rõ với nhu mô gan lành xung quanh. Tính chất tăng sinh mạch trong UTBMG khá đặc hiệu trên hình ảnh chụp cắt lớp vi tính. Hình ảnh điển hình của UTBMG là ổ tăng tỷ trọng thì động mạch biểu hiện tình trạng ngấm thuốc cản quang mạnh, ổ giảm tỷ trọng thì tĩnh mạch và thì muộn biểu hiện tình trạng thải trừ thuốc nhanh ở các pha này [2]. Ngoài ra phát hiện tình trạng di căn hạch và di căn các tạng trong ổ bụng. Với khối u >2cm, độ nhạy của CT là 100%, khối u từ 1-2 cm độ nhạy là 40-44%, khối u < 1 cm độ nhạy là 10-33% [88]. ho ol of M ed ici Trên hình ảnh MRI, cƣờng độ tín hiệu của các ổ tổn thƣơng thƣờng không đặc hiệu và rất khác nhau. UTBMG tiến triển nói chung thƣờng thể hiện giảm vừa phải cƣờng độ tín hiệu trên hình ảnh T1 và tăng tín hiệu trên các hình ảnh T2 [2]. Độ nhạy trên phim MRI tƣơng tự nhƣ trên phim chụp CT [88]. MRI có giá trị cao hơn chụp cắt lớp vi tính trong chẩn đoán phân biệt UTBMG với các u gan lành tính hoặc ác tính khác, đặc biệt chẩn đoán phân biệt UTBMG giai đoạn sớm có kích thƣớc nhỏ với các nốt tái tạo thƣờng gặp trên hình ảnh gan xơ. MRI còn có giá trị theo dõi và đánh giá kết quả điều trị UTBMG khi áp dụng các biện pháp điều trị qua da hoặc tắc mạch. - Chụp xạ hình xƣơng Phát hiện các tổn thƣơng di căn xƣơng, thƣờng gặp di căn xƣơng ở vị trí xƣơng cột sống, xƣơng sƣờn và xƣơng chậu. Sc - Chụp PET/CT gh t@ Mặc dù hình ảnh không đặc hiệu cho UTBMG song PET/CT rất có giá trị trong phát hiện các tổn thƣơng di căn. Các vị trí di căn thƣờng gặp của UTBMG là phổi, tuyến thƣợng thận, xƣơng, ổ bụng. - Nội soi ổ bụng Co p yri Nội soi ổ bụng khi cần để phát hiện các tổn thƣơng và tiến hành sinh thiết. Soi ổ bụng có ƣu điểm là đánh giá đƣợc kích thƣớc khối lƣợng gan, nhìn đƣợc trực tiếp các tổn thƣơng và vị trí của khối u trên bề mặt, sự lan tỏa và di 11 1.2.3.3. Phương pháp chẩn đoán mô bệnh học và tế bào học. y, VN U căn trong ổ bụng. Nhƣợc điểm của phƣơng pháp này là có thể gây tai biến, không có khả năng phát hiện các u gan giai đoạn sớm, cũng nhƣ các khối u nằm sâu trong nhu mô gan [2]. ne an dP ha r ma c Chọc hút tế bào và sinh thiết gan bằng kim nhỏ là các phƣơng pháp giúp chẩn đoán xác định, là tiêu chuẩn vàng chẩn đoán ung thƣ gan. Các kỹ thuật này thƣờng đƣợc tiến hành dƣới hƣớng dẫn của siêu âm qua thành bụng, ngực, cũng có thể đƣợc thực hiện dƣới hƣớng dẫn của chụp cắt lớp vi tính, thậm chí sinh thiết qua đƣờng tĩnh mạch cảnh. 1.2.3. Chẩn đoán xác định. Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định [24]. Có một trong ba tiêu chuẩn sau: ho ol of M ed ici - Có bằng chứng giải phẫu bệnh lý là ung thƣ biểu mô tế bào gan. - Hình ảnh điển hình * trên CT bụng có cản quang hoặc MRI bụng có cản từ + AFP ≥ 400ng/ml. - Hình ảnh điển hình * trên CT bụng có cản quang hoặc MRI bụng có cản từ + AFP tăng cao nhƣng chƣa đến 400 ng/ml + có nhiễm virus viêm gan B hoặc C. Có thể làm sinh thiết gan để chẩn đoán xác định nếu cần thiết. - Các trƣờng hợp không đủ các tiêu chuẩn trên đều phải làm sinh thiết gan để chẩn đoán xác định. gh t@ Sc * Hình ảnh điển hình trên CT bụng có cản quang hoặc MRI bụng có cản từ: khối u tăng quang trên thì động mạch gan và thoát thuốc trên thì tĩnh mạch cửa hay thì chậm, hoặc khối u giảm quang trên thì chƣa tiêm cản quang và tăng quang trên thì động mạch gan. 1.2.4. Chẩn đoán giai đoạn. yri 1.2.4.1. Phân loại giai đoạn TNM. Co p Phân loại giai đoạn TNM (AJCC 2010) [51]. Khối u nguyên phát (T): 12