Tài liệu Nghiên cứu nồng độ lipoprotein associated phospholipase A2 và kiểu hình của lipoprotein tỷ trọng thấp ở bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH  TRẦN THÀNH VINH NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ LIPOPROTEIN-ASSOCIATED PHOSPHOLIPASE A2 VÀ KIỂU HÌNH CỦA LIPOPROTEIN TỶ TRỌNG THẤP Ở BỆNH NHÂN HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC TP. Hồ Chí Minh – Năm 2017 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRẦN THÀNH VINH NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ LIPOPROTEIN-ASSOCIATED PHOSPHOLIPASE A2 VÀ KIỂU HÌNH CỦA LIPOPROTEIN TỶ TRỌNG THẤP Ở BỆNH NHÂN HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP Chuyên ngành: Hóa sinh y học Mã số: 62720112 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: GS. TS. ĐẶNG VẠN PHƢỚC PGS. TS. PHAN THỊ DANH TP. Hồ Chí Minh – Năm 2017 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Những số liệu, kết quả ghi trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Tác giả Trần Thành Vinh MỤC LỤC TRANG PHỤ BÌA LỜI CAM ĐOAN MỤC LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VÀ THUẬT NGỮ ANH – VIỆT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ ........................................................................................................ 1 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU .................................................................................. 4 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ............................................................... 5 1.1. Bệnh động mạch vành .................................................................................... 5 1.2. Hội chứng mạch vành cấp ........................................................................... 12 1.3. Các chỉ dấu mới giúp tiên lượng nguy cơ BĐMV ....................................... 13 1.4. Lipoprotein phospholipase A2 ..................................................................... 24 1.5. Kiểu hình LDL ............................................................................................ 29 1.6. Tình hình nghiên cứu Lp-LPA2 và kiểu hình LDL ....................................... 36 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................. 41 2.1. Đối tượng nghiên cứu.................................................................................. 41 2.2. Phương pháp nghiên cứu ........................................................................43 2.3. Lấy mẫu và thực hiện xét nghiệm................................................................ 44 2.4. Phương pháp thu thập số liệu ...................................................................... 54 2.5. Phương pháp xử lý số liệu ........................................................................... 56 2.6. Cách khắc phục sai số ................................................................................. 57 2.7. Đạo đức trong nghiên cứu ........................................................................... 58 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................... 59 3.1. Đặc điểm đối tượng..................................................................................... 59 3.2. Đặc điểm hoạt độ Lp-PLA2 và kiểu hình LDL ............................................. 61 3.3. Liên quan hoạt độ Lp-PLA2 và kiểu hình LDL với HCMVC và YTNC ....... 63 3.4. Vai trò hoạt độ Lp-PLA2 và kiểu hình LDL trong tiên đoán nguy cơ........... 74 CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN ................................................................................... 92 4.1. Đặc điểm đối tượng nghiên cứu .................................................................. 92 4.2. Đặc điểm của hoạt độ Lp-PLA2 và kiểu hình LDL ...................................... 96 4.3. Liên quan hoạt độ Lp-PLA2 và kiểu hình LDL với HVMVC và YTNC ...... 98 4.4. Vai trò hoạt độ Lp-PLA2 và kiểu hình LDL trong tiên đoán nguy cơ......... 111 KẾT LUẬN ........................................................................................................ 125 KIẾN NGHỊ ....................................................................................................... 126 CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC Phụ lục 1 Bảng thu thập số liệu Phụ lục 2 Mẫu đồng ý tham gia nghiên cứu Phụ lục 3 Hội đồng Đạo đức trong nghiên cứu Y sinh học Phụ lục 4 Danh sách bệnh nhân tham gia nghiên cứu DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VÀ THUẬT NGỮ ANH VIỆT VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT BĐMV : Bệnh động mạch vành CS : Cộng sự DTDĐC : Diện tích dưới đường cong ĐMV : Động mạch vành ĐTĐ : Đái tháo đường ĐTNKOĐ : Đau thắt ngực không ổn định. HCMVC : Hội chứng mạch vành cấp NMCT : Nhồi máu cơ tim NMCTCSTC : Nhồi máu cơ tim có ST chênh NMCTKSTC : Nhồi máu cơ tim không ST chênh. TCGĐ : Tiền căn gia đình có người nhồi máu cơ tim sớm THA : Tăng huyết áp TMCT : Thiếu máu cơ tim. VE : Vòng eo. VH : Vòng hông XVĐM : Xơ vữa động mạch XVĐMV : Xơ vữa động mạch vành YTNC : Yếu tố nguy cơ. VIẾT TẮT TIẾNG ANH – VIỆT ACCF American College of Cardiology Foundation Tổ chức trường môn Tim Hoa Kỳ ACS Acute Coronary Syndrome Hội chứng vành cấp AH Acetylhydrolase AHA American Heart Association Apo Apolipoprotein ASSIGN Assessing Cardiovascular Risk Using Sign Guidelines ATP Adult Treatment Panel BMI Body Mass Index Chỉ số khối cơ thể CDC Centers for Disease Control and Prevention Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa bệnh CE Cholesterol Ester Cholesterol este hóa CI Confidence Interval Khoảng tin cậy CM Chylomicron CRP C- Reaction Protein Protein phản ứng C CV Coefficient of Variation Hệ số giao động DGUC Density Gradient Ultracentrifugation EC Enzyme Commission ECG Electrocardiogram Điện tâm đồ ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay Xét nghiệm hấp phụ bổ thể gắn kết men FDA Food and Drug Administration FRISC-II Fragmin and Fast Revascularization during Instability in Coronary Artery Disease GGE Gradient gel electrophoresis Điện di trên thạch có chênh lệch nồng độ HGF Hepatocyte Growth Factor Yếu tố phát triển tế bào gan HDL High Density Lipoprotein Lipoprotein tỷ trọng cao HP Hepatic Lipase HR Hazard Ratio Hiệp hội tim mạch Hoa kỳ Tỷ số nguy hại CRP siêu nhạy hs-CRP High sensitive CRP IL Interleukin L Ligand Phối tử LC-MS Liquid Chromatography–Mass Spectrometry Sắc ký lỏng khối phổ LDL Low Density Lipoprotein Lipoprotein tỷ trọng thấp Lp Lipoprotein LPA Lipoprotein(A) Lyso-PC Lysophosphatidylcholine MCP-1 Monocyte Chemoattractant Protein-1 MMP Monitoring Matrix Metalloproteinase MPO Myeloperoxidase NCEP National Cholesterol Education Program Chương trìng giáo dục về cholesterol cấp quốc gia NMR Nuclear Magnetic Resonance Cộng hưởng từ hạt nhân OR Odd Ratio Tỷ số chênh ox-FA Oxidized Nonesterified Fatty Acid oxLDL Oxidized Low Density Lipoprotein PAF Platelet Activating Factor PAI-1 Plasminogen Activator Inhibitor type 1 PAPP - A Pregnancy-Associated Protein A PEACE Prevention of Events with Angiotensin Converting Enzyme Inhibition PIGF Placental Growth Factor PLA2 Phospholipase A2 PLA2G7 Phospholipase A2 Group VII ROC Receiver Operating Characteristic Curve Đường cong ROC RR Relative Risk Nguy cơ tương đối SAA Serum Amyloid A sCD40L Soluble CD40 Ligand Axít béo không este hóa bị oxid hóa Lipoprotein tỷ trọng thấp bị oxid hóa Yếu tố hoạt hóa tiểu cầu Phối tử CD40 hòa tan SCORE Systematic Coronary Risk Evaluation sdLDL Small, dense Low density Lipoprotein SEC Size Exclusion Chromatography sICAM Soluble Intercellular Adhesion Molecule 1 sPLA2 Secretory Phospholipase A2 Sp-selectin Soluble P-selectin STABILITY Stabilization of Atherosclerotic Plaque by Initiation of Darapladib Therapy sVCAM Soluble Vascular Adhesion Molecule 1 TG Triglyceride TIA Turbidimetric Immunoassay Xét nghiệm miễn dịch đo độ đục TNF - α Tumor Necrosis Factor α Yếu tố hoại tử mô u α tPA Tissue Plasminogen Activator VEGF Vascular Endothelial Growth Factor VLDL Very Low Density Lipoprotein vWF Von Willebrand Factor Yếu tố Von Willebrand WHO World Health Organization Tổ chức Y tế thế giới WOSCOPS The West of Scotland Coronary Prevention Study Lipoprotein tỷ trọng thấp nhỏ, đậm đặc Yếu tố phát triển nội mô mạch máu Lipoprotein tỷ trọng rất thấp DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1. Kết quả độ lặp ................................................................................... 48 Bảng 2.2. Kết quả độ đúng ................................................................................ 49 Bảng 2.3. Kết quả độ tái lập .............................................................................. 49 Bảng 2.4. Phân loại Killip ................................................................................. 53 Bảng 3.5. Tần suất các YTNC ở đối tượng HCMVC ................................. 59 Bảng 3.6. So sánh hoạt độ Lp-PLA2 giữa các nhóm nghiên cứu................. 63 Bảng 3.7. Hoạt độ Lp-PLA2 theo thể lâm sàng .......................................... 64 Bảng 3.8. Hoạt độ Lp-PLA2 theo Killip ở đối tượng NMCT ...................... 64 Bảng 3.9. Liên hệ giữa nồng độ Lp-PLA2 với các YTNC .......................... 65 Bảng 3.10. Tương quan Lp-PLA2 với tuổi, các lipid và kích thước LDL ..... 66 Bảng 3.11. Kích thước LDL ở nhóm HCMVC và người khỏe mạnh ........... 66 Bảng 3.12. So sánh tỷ lệ kiểu hình LDL của nhóm bệnh và nhóm chứng .... 67 Bảng 3.13. So sánh kích thước và kiểu hình LDL theo thể lâm sàng ........... 67 Bảng 3.14. Kích thước và kiểu hình LDL theo độ Killip ............................. 67 Bảng 3.15 Liên quan giữa kích thước LDL với các YTNC lâm sàng .......... 68 Bảng 3.16. Tương quan kích thước LDL với tuổi, các lipid và Lp-PLA2 ..... 69 Bảng 3.17. Sự cố BĐMV trong năm đầu theo tam phân vị Lp-PLA2 ........... 70 Bảng 3.18. So sánh tần suất một năm trong tiên đoán các sự cố BĐMV ...... 71 Bảng 3.19. Sự cố BĐMV trong hai năm theo tam phân vị Lp-PLA2 ......... .. 71 Bảng 3.20. So sánh tần suất các sự cố theo Lp-PLA2 thời điểm hai năm ..... 72 Bảng 3.21. Hồi quy Cox đa biến theo Lp-PLA2 các sự cố trong hai năm ..... 73 Bảng 3.22. Đường cong ROC: Lp-PLA2 tiên đoán các sự cố hai năm ......... 74 Bảng 3.23. Điểm cắt tối ưu của Lp-PLA2 trong tiên đoán các sự cố tại thời điểm hai năm ...................................................................... 74 Bảng 3.24. Số tử vong trong năm đầu theo tam phân vị Lp-PLA2................ 75 Bảng 3.25. Tử vong chung trong hai năm theo tam phân vị Lp-PLA2 .......... 76 Bảng 3.26. Số liệu sự cố theo kiểu hình LDL trong năm đầu ....................... 77 Bảng 3.27. So sánh tần suất các sự cố năm đầu theo kiểu hình LDL ............ 78 Bảng 3.28. Hồi quy Cox đa biến theo kiểu hình LDL các sự cố một năm .... 78 Bảng 3.29. Các mô hình hồi quy Cox các sự cố ở thời điểm một năm ......... 79 Bảng 3.30. Số liệu các sự cố trong hai năm theo kiểu hình LDL.................. 80 Bảng 3.31. So sánh tần suất các sự cố trong hai năm theo kiểu hình LDL ... 81 Bảng 3.32. Số liệu tử vong chung trong năm đầu theo kiểu hình LDL ......... 81 Bảng 3.33. So sánh tần suất tử vong chung năm đầu theo kiểu hình LDL .... 82 Bảng 3.34. Hồi quy Cox đa biến: kiểu hình LDL tử vong một năm ............. 82 Bảng 3.35 Các mô hình hồi quy Cox: kiểu hình LDL tử vong một năm ..... 83 Bảng 3.36. Tử vong chung trong hai năm theo kiểu hình LDL .................... 83 Bảng 3.37. So sánh tần suất sống sót trong hai năm theo kiểu hình LDL ..... 84 Bảng 3.38. Sự cố một và hai năm theo nhóm phối hợp Lp-PLA2 và LDL .. 85 Bảng 3.39. So sánh tần suất các sự cố BĐMV sau một năm ................................ 86 Bảng 3.40. Hồi quy Cox đa biến các sự cố BĐMV sau một năm theo dõi ........... 86 Bảng 3.41. So sánh tần suất các sự cố BĐMV sau hai năm theo dõi .................... 88 Bảng 3.42. Hồi quy Cox đa biến các sự cố BĐMV sau hai năm.......... ................ 88 Bảng 3.43. Số liệu theo dõi tử vong chung sau một và hai năm........... ................ 89 Bảng 3.44. So sánh tần suất sống sót sau một năm........................ ....................... 90 Bảng 3.45. So sánh tần suất sống sót cộng dồn sau hai năm ................................ 91 Bảng 4.46. Tỷ lệ rối loạn lipid ở đối tượng BĐMV các nghiên cứu ..................... 95 Bảng 4.47. Tỷ lệ các thể lâm sàng trong các nghiên cứu.................... .................. 96 Bảng 4.48. Tính độc lập của hoạt độ Lp-PLA2 trong tiên đoán ........................ 116 DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1. Phân bố giới tính giữa hai nhóm nghiên cứu ................................... 59 Biểu đồ 3.2. Phân bố đối tượng theo YTNC ....................................................... 60 Biểu đồ 3.3. Phân bố đối tượng theo thể lâm sàng và phân độ Killip .................. 61 Biểu đồ 3.4. Tần số phân phối các đối tượng theo hoạt độ Lp-PLA2 .................. 62 Biểu đồ 3.5. Tần số phân phối các đối tượng theo kích thước LDL .................. .62 Biểu đồ 3.6. Tần suất các sự cố theo hoạt độ Lp-PLA2 trong năm đầu.. ............. 70 Biểu đồ 3.7. Tần suất các sự cố theo hoạt độ Lp-PLA2 trong hai năm............. …73 Biểu đồ 3.8. Đường cong ROC của hoạt độ Lp-PLA2 trong tiên lượng............. .. 74 Biểu đồ 3.9. Tần suất sống sót theo hoạt tính Lp-PLA2 trong năm đầu .............. 75 Biểu đồ 3.10. Tần suất sống sót theo hoạt độ Lp-PLA2 trong hai năm………… .. 76 Biểu đồ 3.11. Tần suất các sự cố theo kiểu hình LDL trong năm đầu................. . 77 Biểu đồ 3.12. Tần suất các sự cố trong hai năm theo kiểu hình LDL…………... . 80 Biểu đồ 3.13. Tần suất sống sót trong năm đầu theo kiểu hình LDL.................... . 81 Biểu đồ 3.14. Tần suất sống sót trong hai năm theo kiểu hình LDL..................... . 84 Biểu đồ 3.15. Tần suất cộng dồn các sự cố BĐMV trong một năm…………… ... 85 Biểu đồ 3.16. Tần suất các sự cố BĐMV sau hai năm theo dõi............................ . 87 Biểu đồ 3.17. Tần suất sống sót sau một năm....................................................... . 90 Biểu đồ 3.18. Tần suất sống sót sau hai năm giữa các nhóm................................ . 91 DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ Hình 1.1. Các sang thương bệnh động mạch vành ............................................ 7 Hình 1.2. Các chỉ dấu mới trong viêm thành mạch ........................................... 9 Hình 1.3. Phạm vi tác động của IL-6 ............................................................... 17 Hình 1.4. Apo B và Apo AI ở các loại lippprotein và Apo ............................. 19 Hình 1.5. Lipoprotein (a) ............................................................................... 21 Hình 1.6. Các kiểu phân tích Apo (a) ............................................................. 22 Hình 1.7. Phân tử Lp-PLA2 ............................................................................ 24 Hình 1.8. Vai trò của Lp-PLA2 trong hình thành xơ vữa động mạch .............. 25 Hình 1.9. Quá trình gây xơ vữa của LDL ....................................................... 32 Hình 1.10. Thành phần có gốc methyl trong LDL ............................................. 33 Hình 2.11. Bộ thuốc thử Lp-PLA2 của hãng Diadexus và máy Advia 1800 ...... 47 Hình 2.12. Bộ thuốc thử và hệ thống điện di LipoPrint .................................... 50 Hình 2.13. Kết quả điện di dưới nhóm LDL..................................................... 52 Sơ đồ 1.1. Định lượng Lp-PLA2 giúp tái sắp xếp mức độ nguy cơ ở đối tượng có nguy cơ trung bình và cao theo ATP III. Ngưỡng LpPLA2 được áp dụng là trung vị của dân số ...................................... 27 Sơ đồ 1.2. Sinh tổng hợp các dưới nhóm LDL.................................................. 30 Sơ đồ 2.3. Chọn và lấy mẫu nhóm bệnh .......................................................... 45 Sơ đồ 2.4. Phản ứng trong xét nghiệm hoạt độ Lp-PLA2 ................................ 47 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh tim mạch là nguyên nhân tử vong hàng đầu thế giới. Theo số liệu thống kê của Tổ Chức Y Tế Thế Giới [212] chỉ trong năm 2012 đã có 17,5 triệu trường hợp tử vong do bệnh tim mạch trong đó 7,4 triệu là do bệnh động mạch vành (BĐMV), và cảnh báo một sự gia tăng tần suất mắc bệnh ở đối tượng trẻ, đặc biệt là các nước đang phát triển. BĐMV không những gây tử vong cao mà còn gây thương tật, mất sức lao động tạo gánh nặng cho xã hội. Để hạn chế tần suất mắc bệnh cũng như những hậu quả của chúng, người ta quan tâm đến vấn đề phòng ngừa và điều trị dự phòng dựa trên quá trình sinh bệnh học của quá trình xơ vữa. Xơ vữa động mạch (XVĐM) là sang thương cơ bản của BĐMV trong đó quá trình viêm giữ vai trò chính trong hình thành và phát triển mảng xơ vữa. Trong nhiều năm qua, các nhà khoa học quan tâm nghiên cứu các yếu tố nguy cơ mới bên cạnh các yếu tố nguy cơ truyền thống giúp đánh giá quá trình viêm thành mạch nhằm tăng khả năng tiên lượng nguy cơ của BĐMV, trong đó các yếu tố nguy cơ mạnh có thể điều chỉnh được luôn được chú trọng. Thực tế cho thấy việc kiểm soát tốt yếu tố nguy cơ, điều trị dự phòng đúng mức đã mang lại những kết quả đáng khích lệ là tỷ lệ tử vong do bệnh tim mạch đã giảm đáng kể trong hơn một thập niên qua ở các nước có nền y học tiên tiến [121], [212]. Do đó việc xác định vai trò và kiểm soát tốt các yếu tố nguy cơ đang là mối quan tâm hàng đầu nhằm hạn chế tần suất mắc bệnh trong chiến lược phòng ngừa nguyên phát và thứ phát BĐMV. Lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-PLA2) là enzym chủ yếu do đại thực bào và monocyte tiết ra có vai trò thủy phân liên kết ester trong phân tử phospholipid oxid hóa của low density lipoprotein (LDL) để sinh ra acid béo oxid hóa và lyso-phosphatidylcholine. Cả hai sản phẩm của quá trình thủy phân này là các chất gây viêm mạch và lysophosphatidylcholine còn có tác dụng gây rối loạn nội mô thành mạch [49], [126]. Do đó, Lp-PLA2 có vai trò trực tiếp gây viêm thành mạch và rối loạn nội mô. Khảo sát mô học còn cho thấy Lp-PLA2 tập trung rất nhiều ở sang thương xơ vữa, đặc biệt có nồng độ rất cao trong các sang thương xơ vữa dọa vỡ. Mặt khác, LpPLA2 được xem là chỉ dấu của các sự cố BĐMV có nhiều ưu điểm hơn các yếu tố viêm khác trong vai trò tiên lượng nguy cơ của bệnh này như chuyên biệt cho thành mạch, có dao động sinh học ít và không phụ thuộc khối lượng mỡ cơ thể. Đã có nhiều nghiên cứu 2 trên thế giới cho thấy tăng Lp-PLA2 liên quan với tăng tần suất mắc BĐMV độc lập với các yếu tố nguy cơ truyền thống và các chỉ dấu viêm khác như interleukin 6 (IL6), fibrinogen và CRP được đo với kỹ thuật có độ nhạy cao (high sensitive C reactive lipoprotein: hs-CRP), khảo sát Lp-PLA2 giúp tái phân tầng nguy cơ của BĐMV đặc biệt ở nhóm có nguy cơ vừa và cao [41], [67], [111], [120]. Bên cạnh đó, việc điều trị làm giảm nồng độ Lp-PLA2 với hy vọng giúp giảm nguy cơ các sự cố mạch vành ở đối tượng có và chưa có BĐMV, có ý nghĩa trong phòng ngừa nguyên phát và thứ phát bệnh này. Trong tuần hoàn, có đến 80% Lp-PLA2 gắn với lipoprotein có tỷ trọng thấp (low density lipoprotein: LDL) là một yếu tố nguy cơ mạnh của BĐMV đã được chứng minh [160]. LDL đã được xác định vừa là yếu tố nguy cơ chính và cũng là mục tiêu điều trị của BĐMV [19]. Song song với việc tìm ra các yếu tố nguy cơ mới nói trên, việc nghiên cứu chuyên sâu các thành phần lipid, lipoprotein cũng mang lại nhiều thành công trong phòng và điều trị BĐMV, trong đó việc phân tách dưới nhóm các lipoprotein, đặc biệt là lipoprotein có tính sinh xơ vữa cao như LDL đang được đặc biệt chú trọng. LDL mang hơn 70% cholesterol của tuần hoàn, thành phần chính của mảng xơ vữa, có tính xâm nhập thành mạch cao (do kích thước đủ nhỏ), nên được xem là lipoprotein có tính sinh bệnh học cao. Nghiên cứu dưới nhóm thấy rằng, LDL là một nhóm các hạt không đồng nhất về cấu tạo và được chia làm hai loại nhỏ, đậm đặc và lớn, xốp. LDL nhỏ có cấu trúc đậm đặc hơn (small, dense LDL) có tính gây xơ vữa cao hơn do khả năng xâm nhập thành mạch cao, giảm ái lực với thụ thể LDL, nhạy cảm hơn với oxid hóa và tồn tại trong tuần hoàn lâu hơn so với hạt LDL lớn, xốp [35], [84]. Do đó, người ta rất quan tâm đến kiểu hình LDL trong chương trình kiểm soát các rối loạn lipid, lipoprotein. Adult Treatment Panel III (ATP III) xem kiểu hình LDL nhỏ, đậm đặc là yếu tố nguy cơ nổi bật của BĐMV [11], [19]. Trong nghiên cứu trên 2072 đối tượng nam giới 46-75 tuổi, theo dõi trong 13 năm (the Quebec Cardiovascular Study) [192] cho thấy kiểu hình LDL nhỏ, đậm đặc là yếu tố tiên lượng mạnh và độc lập của BĐMV đặc biệt là tiên lượng ngắn hạn. Tương tự các nghiên cứu đoàn hệ và cắt ngang tiến cứu đều nhận thấy kiểu hình LDL nhỏ, đậm đặc có tính gây xơ vữa gấp 2-5 lần so với kiểu hình LDL lớn, xốp [28], [109], [118], [145]. 3 Vai trò của kiểu hình LDL trong theo dõi nguy cơ BĐMV ở đối tượng hội chứng mạch vành cấp vẫn chưa được nghiên cứu nhiều trên thế giới. Mặt khác, với tiến bộ của kỹ thuật hiện nay việc phân tích dưới nhóm các thành phần lipoprotein trở nên đơn giản, kỹ thuật phân tích dưới nhóm LDL được ứng dụng rộng rãi trên lâm sàng hiện nay là kỹ thuật điện di trên thạch có chênh lệch nồng độ (gradient gel). Tại Việt Nam việc nghiên cứu các yếu tố nguy cơ của BĐMV đã được thực hiện, như nghiên cứu rối loạn lipid, lipoprotein ở BĐMV [1], nghiên cứu hs-CRP trong hội chứng mạch vành cấp (HCMVC) [6], [7], [9], [16]; nghiên cứu homocystein [13] và gần đây myeloperoxydase cũng đã được nghiên cứu [17]... Các nghiên cứu nói chung chưa nhiều, chưa có nghiên cứu nào về Lp-PLA2 và/hoặc kiểu hình LDL trên đối tượng BĐMV tại Việt Nam, chúng tôi chọn đề tài: “Nghiên cứu nồng độ lipoprotein-associated phospholipase A2 và kiểu hình lipoprotein tỷ trọng thấp ở bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp người Việt Nam”. Chúng tôi thực hiện đề tài này nhằm trả lời câu hỏi nghiên cứu sau: - Trên bệnh nhân HCMVC, hoạt độ Lp-PLA2 có giá trị thế nào?. Mối liên hệ hoạt độ Lp-PLA2 với các yếu tố nguy cơ BĐMV và hoạt độ đó có ý nghĩa tiên lượng được biến cố chính cho bệnh nhân hay không?. - Ở bệnh nhân HCMVC, tỷ lệ kiểu hình LDL ra sao? Mối liên hệ kiểu hình LDL với các yếu tố nguy cơ BĐMV, kiểu hình LDL nào ảnh hưởng đến các biến cố chính?. - Mối liên quan hoạt độ Lp-PLA2 và kiểu hình LDL trong vai trò tiên lượng biến cố ở BĐMV?. 4 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 1. Xác định hoạt độ Lp-PLA2 và kiểu hình LDL ở bệnh nhân HCMVC người Việt Nam. 2. Khảo sát mối liên quan hoạt độ Lp-PLA2, kiểu hình LDL với các thể lâm sàng của HCMVC và các yếu tố nguy cơ của BĐMV. 3. Khảo sát vai trò của hoạt độ Lp-PLA2 và kiểu hình LDL trong tiên đoán biến cố BĐMV và tử vong ở bệnh nhân HCMVC. 5 Chƣơng 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. BỆNH ĐỘNG MẠCH VÀNH Bệnh động mạch vành là tình trạng bệnh lý xảy ra trên hệ thống động mạch vành và hậu quả làm hẹp hoặc tắc lòng động mạch vành gây ra mất cân bằng cán cân cung – cầu oxy cơ tim hay là thiếu máu cơ tim cục bộ (chỉ vùng cơ tim do nhánh mạch vành đó nuôi dưỡng). Hơn 90% các trường hợp BĐMV là do xơ vữa động mạch. Bệnh động mạch vành còn có những tên gọi khác nhau như thiểu năng vành, suy mạch vành, bệnh tim thiếu máu cục bộ [2]. 1.1.1. Dịch tễ học bệnh động mạch vành Trong nhiều năm qua kỹ thuật y khoa đã có nhiều tiến bộ trong việc kiểm soát các yếu tố nguy cơ, chẩn đoán sớm cũng như hiệu quả trong việc điều trị và theo dõi bệnh tim mạch, tỷ lệ tử vong do bệnh này đã giảm đáng kể nhưng bệnh tim mạch vẫn là nguy cơ tử vong hàng đầu cao hơn bất kỳ nguyên nhân tử vong nào khác. Theo Tổ Chức Y Tế Thế Giới, bệnh tim mạch vẫn là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên thế giới cao hơn bất kỳ nguyên nhân tử vong nào khác, trong năm 2012 có khoảng 17,5 triệu người tử vong do bệnh tim mạch chiếm 31% tất cả trường hợp tử vong và trong đó 7,4 triệu là do BĐMV. Một vấn đề đáng quan tâm là ba phần tư trường hợp tử vong là ở các nước có thu nhập thấp và trung bình. Tại Châu Âu, hằng năm có đến 600 ngàn bệnh nhân tử vong do BĐMV và ước tính tỷ lệ mới mắc BĐMV trong dân số từ 3,5% đến 4,1%. Tại Châu Á, các nước đang phát triển cũng chịu hậu quả nặng của BĐMV. Ấn Độ có tỷ lệ BĐMV tăng từ 3,5% năm 1960 lên 9,5% vào năm 1990 [152]. Khoảng 50% gánh nặng bệnh tim mạch của thế giới xảy ra ở Châu Á Thái Bình Dương (trích báo cáo của Phạm Nguyễn Vinh tại hội nghị khoa học tim mạch phía nam lần IXtháng 11/2009). Ở Việt Nam, tỷ lệ BĐMV không ngừng gia tăng cùng với quá trình phát triển kinh tế xã hội. Sự ảnh hưởng nếp sống phương Tây, sự thay đổi thói quen trong ăn uống, trong sinh hoạt làm gia tăng tỷ lệ BĐMV. Bệnh động mạch vành không những gây tử vong hàng đầu trong tất cả các nguyên nhân gây tử vong mà còn gây ra tình trạng thương tật – mất sức lao động của những thành viên trong cộng đồng. Chi phí 6 điều trị và chăm sóc cho bệnh nhân BĐMV không hề nhỏ. Hoa Kỳ ước tính chi phí hàng năm cho bệnh tim mạch và đột quỵ là hơn 316,6 tỷ đôla [121], so với bệnh lý ung thư chỉ 88,7 tỷ mỗi năm. Do đó việc xác định các yếu tố nguy cơ (YTNC) nhằm can thiệp sớm để hạn chế tối đa nguy cơ mắc bệnh là rất quan trọng đang được thế giới quan tâm. 1.1.2. Nguyên nhân bệnh động mạch vành Nhiều nguyên nhân bệnh lý tác động lên ĐMV gây thiếu máu cục bộ cơ tim, trong đó 90% là do xơ vữa ĐMV với mảng xơ vữa làm bít hẹp lòng ĐMV, 10% còn lại là do một số bệnh lý hiếm gặp không gây xơ vữa ĐMV như do viêm ĐMV, do thuyên tắc ĐMV, dị dạng ĐMV, do bóc tách động mạch chủ, do bệnh van động mạch chủ, do chấn thương ngực hay do co thắt mạch vành [140]. Xơ vữa động mạch vành xảy ra rất sớm, bắt đầu từ năm 20 tuổi. Bệnh thường xuất hiện ở những động mạch có kích thước trung bình như ĐMV, động mạch cảnh, động mạch thân nền, động mạch cột sống, động mạch chi dưới và ở những động mạch lớn hơn như động mạch chủ, động mạch chậu và động mạch thận. Thành phần chính của mảng xơ vữa động mạch gồm các tế bào mà chủ yếu là tế bào cơ trơn thành động mạch và chất béo với đa số ở bên ngoài tế bào hình thành nên bao xơ và lõi hoại tử. Sự tiến triển của mảng xơ vữa động mạch (XVĐM) nói chung và xơ vữa động mạch vành (XVĐMV) nói riêng, thường chậm trong nhiều năm. Đây là quá trình thuận nghịch, tích tụ rồi lại tan biến đi, rồi lại tích tụ, nhưng nếu tích nhiều hơn tan thì sự tích tụ cứ tăng tiến dần theo thời gian đến một ngưỡng nào đó và gặp điều kiện thuận lợi thì không còn tiềm tàng nữa mà sẽ gây ra hậu quả trên lâm sàng. 1.1.3. Các sang thƣơng bệnh động mạch vành  Xơ vữa động mạch: Bệnh lý nền tảng của BĐMV là xơ vữa thành động mạch.  Tình trạng rối loạn chức năng nội mạc: Đây là lớp tế bào lót bề mặt mạch máu, sự hiện diện các yếu tố nguy cơ như hút thuốc lá, đái tháo đường, tăng huyết áp, tăng cholesterol máu, lớn tuổi,…làm rối loạn chức năng nội mạc. Rối loạn chức năng nội mạc tạo điều kiện cho sự xâm nhập thành mạch máu của các lipid và thúc đẩy mảng xơ vữa tiến triển. 7  Các vệt mỡ trong thành mạch: Các tế bào bọt chứa nhiều cholesterol do các đại thực bào tạo nên, nằm dưới lớp nội mạch. Đây là thành phần cốt lõi của mảng xơ vữa. Hình 1.1: Các sang thương bệnh động mạch vành ―Nguồn: Kibria Hossain (2015), Atherosclerosis series tutorial‖ [108].  Sang thương XVĐM tiến triển: Sự tiến triển vượt quá giai đoạn vệt mỡ, không chỉ kết hợp với sự tích lũy lipid mà còn có các mô liên kết, được tạo thành bởi các tế bào cơ trơn, tạo ra sang thương xơ vữa không đồng nhất. Giai đoạn này của thương tổn gọi là mảng xơ vữa.  Các mảng xơ vữa dễ bị tổn thương: Một số sang thương tiến triển rất nguy hiểm – các sang thương dễ bị tổn thương, bởi vì chúng có thể gây ra biến chứng tắc mạch. Vỡ mảng xơ vữa cộng với tình trạng huyết khối đi kèm là nguyên nhân thường gặp nhất của HCMVC.  Mảng xơ vữa gây biến chứng: Sang thương tiến triển gây ra tắc mạch và/hoặc xuất huyết trong mảng xơ vữa.  Vỡ mảng xơ vữa và huyết khối trong lòng động mạch vành: Các mảng xơ vữa dễ bị tổn thương thường bị vỡ. Hậu quả xấu nhất của hiện tượng này là tắc nghẽn mạch vành do huyết khối. Hầu hết những mảng xơ vữa bị bít lại bởi một huyết khối nhỏ và chỉ thỉnh thoảng là có tạo huyết khối lớn bên trong lòng mạch.