Tài liệu Nghiên cứu nồng độ hs crp huyết thanh và mối liên quan ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2

1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ NGUYỄN VĂN MÙI NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ HS-CRP HUYẾT THANH VÀ MỐI LIÊN QUAN Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP 2 Chuyên ngành : Nội khoa Mã số : 60720140 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS . VŨ THỊ BÍCH NGA HÀ NỘI – 201 2 ĐẶT VẤN ĐỀ Theo Tổ chức Y tế thế giới (World Health Organization-WHO) thì đái tháo đường (ĐTĐ) là: Một hội chứng có đặc tính biểu hiện bằng tăng glucose máu do hậu quả của việc thiếu/ hoặc mất hoàn toàn insulin hoặc do liên quan đến sự suy giảm trong bài tiết và hoạt động của insulin. Theo ước tính của Liên Đoàn Đái Tháo Đường Quốc Tế (IDFInternational Diabetes Federation) vào năm 2011 trên thế giới có khoảng 371 triệu người bị ĐTĐ, và đến năm 2030 sẽ có khoảng 552 triệu người bị ĐTĐ. ĐTĐ được xếp vào nhóm 10 bệnh mãn tính không lây nhiễm đứng hàng đầu của thế kỷ 21 [1], [2] Bệnh ĐTĐ typ 2 chiếm đa số các trường hợp bị ĐTĐ, Bệnh thường khởi phát âm thầm, đôi khi không có triệu chứng rõ ràng nên việc chẩn đoán hay bị chậm trễ.Biến chứng do ĐTĐ thậm chí có ngay tại thời điểm bệnh được phát hiện ở người mắc bệnh ĐTĐ typ 2. Một trong các biến chứng thường gặp nhất ở bệnh nhân đái tháo đường là biến chứng tim mạch; Biến chứng loại này thường xuất hiện sớm và là nguyên nhân chính gây tử vong của các bệnh nhân đái tháo đường [4]. Càng ngày, người ta càng thấy rõ sự liên quan giữa bệnh đái tháo đường, vữa xơ đông mạch với tình trạng viêm kéo dài [5], [6], [7], [8], [11];Phản ứng viêm tại lớp nội mạc mạch máu không những tham gia vào cơ chế bệnh sinh của bệnh, mà còn là yếu tố làm duy trì, phát triển quá trình biến chứng và tăng tỷ lệ tử vong [5], [9], [12], [13], [15]. Trên thế giới đã có rất nhiều nghiên cứu đánh giá nồng độ hs- CRP ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 và cho thấycó sự khác biệt về nồng độ hs- 3 CRP ở người bệnh đái tháo đường typ 2 so với người bình thường cũng như có mối liên quan mật thiết giữa nồng độ hs- CRP với việc kiểm soát đường máu (HbA1C), với microalbumin niệu (MAU) và các yếu tố nguy cơ khác trên bệnh nhân đái tháo đường . hs- CRP cũng được xem như một chỉ điểm dự báo biến chứng mạch máu trên bệnh nhân đái tháo đường [6], [8], [9], [11] Nhiều nghiên cứu về hs-CRP trên bệnh nhân đái tháo đường đều cho thấy gia tăng nồng độ hs-CRP có liên quan đến sự xuất hiện, tiến triển cũng như biến chứng của đái tháo đường (Koenig 1999, Ford 1999, Pradhan 2001) [16], [18], [48]. Ở Việt Nam có nhiều nghiên cứu về hs- CRP trên các bệnh nhân tim mạch đặc biệt là trên bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim [20], [21], tuy nhiên hầu như chưa có nghiên cứu tiến hành trên các bệnh nhân đái tháo đường, chính vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Nghiên cứunồng độ hs-CRP huyết thanh và một số yếu tố liên quan ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2” nhằm mục đích: 1. Khảo sát nồng độ hs- CRP huyết thanh ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 2. Tìm hiểu mối liên quan giữa hs- CRP với một số yếu tố lâm sàng và cận lâm sàngở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 4 Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Đại cương về đái tháo đường 1.1.1. Định nghĩa: ĐTĐ là tình trạng tăng đường huyết (ĐH) mạn tính đặc trưng bởi những rối loạn chuyển hoá carbohydrat, có kèm theo rối loạn chuyển hóa lipid và protein do giảm tuyệt đối hoặc tương đối tác dụng sinh học của insulin và/hoặc tiết insulin [2]. 1.1.2. Dịch tễ học Đái tháo đường có tỉ lệ ngày càng tăng ở các quốc gia công nghiệp hoá và các nước đang phát triển, trong số đó có hơn 90% là ĐTĐ typ 2. Sự bùng nổ của ĐTĐ typ 2 và những biến chứng của bệnh đang là thách thức lớn với cộng đồng. Theo một thông báo của Hiệp hội Đái tháo đường Quốc tế (IDF), năm 2012 cả thế giới có 371 triệu người mắc bệnh ĐTĐ, khu vực Đông nam Á có 70 triệu người mắc bệnh ĐTĐ, chiếm 1/5 số người mắc bệnh trên toàn cầu. Theo ước tính của WHO, đến năm 2030 sẽ có khoảng 552 triệu người bị ĐTĐ [1] Tại Việt Nam theo công bố của WHO năm 2012 có 3.16 triệu người mắc bệnh ĐTĐ [1].Năm 1991, tại Hà Nội, Phan Sỹ Quốc và Lê Huy Liệu điều tra cho thấy tỉ lệ ĐTĐ là 1,1% trong số dân trên 15 tuổi. - Năm 1996 ở Huế, Trần Hữu Dàng điều tra thấy tỉ lệ mắc bệnh đái tháo đường là 0,96% dân số [23]. - Tại Việt Nam, theo điều tra quốc gia về tình hình bệnh đái tháo đường và yếu tố nguy cơ được tiến hành trên cả nước năm 2002 – 2003, 5 tỉ lệ đái tháo đường toàn quốc là 2,7%. Tỉ lệ này có khác nhau giữa các khu vực, khu vực thành thị tỉ lệ ĐTĐ là 4,4% [25], [26]. 1.1.3. Phân loại: - ĐTĐ typ 1; do bệnh tự miễn dịch: Các tế bào  tuyến tuỵ bị phá huỷ bởi chất trung gian miễn dịch, sự phá huỷ này có thể nhanh hoặc chậm.Tiến triển nhanh gặp ở người trẻ < 30 tuổi, triệu chứng lâm sàng rầm rộ khát nhiều, uống nhiều, sút cân, mệt mỏi. xuất hiện các tự kháng thể kháng đảo tuỵ (ICA: islet cell autoantibodies), tự kháng thể kháng insulin và tự kháng thể kháng GAD (autoantibodies to gluctamic acid decarboxylase) trong 85 – 90% trường hợp. Biến chứng cấp tính hay gặp là hôn mê nhiễm toan ceton.. Điều trị bắt buộc phải điều trị bằng insulin. Tỷ lệ gặp < 10%. Thể tiến triển chậm chậm hay gặp ở người lớn, gọi là ĐTĐ tự miễn dịch tiềm tàng ở người lớn (LADA: latent autoimmune diabetes in adults). - ĐTĐ typ 2: ĐTĐ týp 2 trước đây được gọi là ĐTĐ không phụ thuộc insulin, ĐTĐ ở người lớn, bệnh có tính gia đình Đặc trưng của ĐTĐ týp 2 là kháng insulin đi kèm với thiếu hụt insulin tương đối. Tuổi > 30 tuổi, triệu chứng lâm sàng âm thầm từ từ, thường phát hiện muộn. Biến chứng cấp tính hay gặp là hôn mê áp lực thẩm thấu. Có thể điều trị bằng chế độ ăn, thuốc uống hoặc insulin. Tỷ lệ gặp 90 -95% - ĐTĐ thai kỳ: ĐTĐ thai kỳ là tình trạng rối loạn dung nạp glocose (RLDNG) xảy ra trong thời kỳ mang thai. - Các tình trạng tăng ĐH đặc biệt khác: Giảm chức năng tế bào beta do khiếm khuyết gen: MODY 1, MODY 2, MODY 3, ĐTĐ ty lạp thể, Giảm hoạt tính insulin do khiếm khuyết gen. Bệnh lý tuyến tụy: 6 Viêm tụy, xơ sỏi tụy, ung thư tụy…Một số bệnh nội tiết: To đầu chi, hội chứng Cushing… Do thuốc, hóa chất, do nhiễm khuẩn. 1.1.4. Chẩn đoán: Bệnh nhân được chẩn đoán xác định ĐTĐ, theo tiêu chuẩn chẩn đoán của ADA 2010: + Đường máu bất kỳ ≥ 11,1 mmol/l có kèm các triệu chứng lâm sàng + Đường máu lúc đói ≥ 7 mmol/l, bệnh nhân đã nhịn đói ít nhất 8h (8-14h), xét nghiệm ít nhất 02 lần + Đường máu 2h sau làm nghiệm pháp tăng glucose máu ≥ 11, 1 mmol/l. + HbA1c ≥ 6,5% 1.2. Cơ chế bệnh sinh của đái tháo đường typ 2 Có hai yếu tố cơ bản đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của đái tháo đường typ 2 đó là sự đề kháng insulin và rối loạn bài tiết insulin. Ngoài ra còn có vai trò của yếu tố gen và môi trường. - Rối loạn bài tiết insulin: ở người bình thường, khi glucose máu tăng sẽ xuất hiện bài tiết insulin sớm và đủ để có thể kiểm soát nồng độ glucose máu. - Đề kháng insulin: insulin không có khả năng thực hiện những tác động của mình như ở người bình thường. Khi tế bào Beta không còn khả năng bài tiết insulin bù vào số lượng kháng insulin, glucose máu lúc đói sẽ tăng và xuất hiện đái tháo đường.Kháng insulin chủ yếu ở hai cơ quan là gan và cơ. Sự đề kháng insulin làm tăng sản xuất glucose ở gan, giảm thu nạp glucose ở ngoại vi, giảm thụ thể insulin ở các mô ngoại vi. 1.3. Tổng quan về biến chứng của đái tháo đường Người ta xếp biến chứng của bệnh ĐTĐ thành 2 nhóm: các biến chứng cấp tính và biến chứng mạn tính. 7 - Các biến chứng cấp tính gồm: nhiễm toan ceton, hôn mê tăng áp lực thẩm thấu, nhiễm toan tăng acid lactic, hạ đường huyết. - Các biến chứng mạn tính: các biến chứng mạch vành, mạch não, mạch ngoại biên được xếp và nhóm biến chứng mạch máu lớn. Các biến chứng mắt, biến chứng thận và biến chứng thần kinh ngoại biến được xếp vào biến chứng mạch máu nhỏ 1.3.1. Biến chứng cấp tính Biến chứng cấp tính thường là hậu quả của chẩn đoán muộn, nhiễm khuẩn cấp tính hoặc điều trị không thích hợp. Ngay cả khi điều trị đúng, hôn mê nhiễm toan ceton và hôn mê tăng áp lực thẩm thấu vẫn có thể là hai biến chứng nguy hiểm. Nhiễm toan ceton là biểu hiện nặng của rối loạn chuyển hóa glucid do thiếu insulin gây tăng glucose máu, tăng phân hủy lipid, tăng sinh thể ceton gây toan hóa tổ chức. Mặc dù y học hiện đại đã có nhiều tiến bộ về trang thiết bị, điều trị và chăm sóc, tỷ lệ tử vong vẫn cao 5 - 10% [30]. Hôn mê tăng áp lực thẩm thấu là tình trạng rối loạn chuyển hóa glucose nặng, đường huyết tăng cao. Hôn mê tăng áp lực thẩm thấu chiếm 5 - 10%. Ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 nhiều tuổi, tỷ lệ tử vong từ 30 - 50%. Nhiều bệnh nhân hôn mê, dấu hiệu đầu tiên của bệnh chính là tăng glucose máu. Điều đó chứng tỏ sự hiểu biết về bệnh đái tháo đường còn chưa được phổ biến trong cộng đồng. 1.3.2. Các biến chứng mạn tính của đái tháo đường Biến chứng mạn tính do ĐTĐ thường hay gặp, thậm chí các biến chứng này có ngay tại thời điểm bệnh được phát hiện ở người mắc bệnh ĐTĐ typ 2. Đây là nguyên nhân không chỉ làm tăng gánh nặng kinh tế của mỗi cá nhân, 8 mỗi cộng đồng, mà còn là lý do chủ yếu làm giảm chất lượng cuộc sống của người mắc bệnh ĐTĐ. Bệnh lý tim mạch ở bệnh nhân đái tháo đường là biến chứng thường gặp và nguy hiểm. Mặc dù có nhiều yếu tố tham gia gây bệnh mạch vành, nhưng các nghiên cứu cho thấy nồng độ glucosemáu cao làm tăng nguy cơ mắc bệnh mạch vành và các biến chứng tim mạch khác. Người đái tháo đường có bệnh tim mạch là 45%, nguy cơ mắc bệnh tim mạch gấp 2 - 4 lần so với người bình thường. Nguyên nhân tử vong do bệnh tim mạch chung chiếm khoảng 75% tử vong ở người bệnh đái tháo đường, trong đó thiếu máu cơ tim và nhồi máu cơ tim là nguyên nhân gây tử vong lớn nhất. Một nghiên cứu được tiến hành trên 353 bệnh nhân đái tháo đường typ 2 là người Mỹ gốc Mêhicô trong 8 năm thấy có 67 bệnh nhân tử vong và 60% là do bệnh mạch vành [30]. Tăng huyết áp thường gặp ở bệnh nhân đái tháo đường, tỷ lệ mắc bệnh chung của tăng huyết áp ở bệnh nhân đái tháo đường gấp đôi so với người bình thường. Trong đái tháo đường typ 2, 50% đái tháo đường mới được chẩn đoán có tăng huyết áp. Tăng huyết áp ở người đái tháo đường typ 2 thường kèm theo các rối loạn chuyển hoá và tăng lipid máu [26]. Ngoài ra, tỷ lệ biến chứng mạch não ở bệnh nhân đái tháo đường gấp 1.5 - 2 lần, viêm động mạch chi dưới gấp 5 - 10 lần so với người bình thường Ở Việt Nam, theo nghiên cứu của Tạ Văn Bình, khoảng 80% bệnh nhân đái tháo đường mắc thêm các bệnh liên quan đến tim mạch [30]. Các biến chứng mạn tính của ĐTĐ thực ra có thể quy vào hai nhóm là các biến chứng mạch máu lớn và các biến chứng mạch máu nhỏ 9  Biến chứng mạch máu lớn do bệnh đái tháo đường Người ĐTĐ dễ bị mắc các bệnh tim mạch gấp 2-4 lần so với người bình thường [30]. Nguyên nhân gây tử vong do bệnh tim mạch ở người bệnh ĐTĐ chiếm 70%. Biểu hiện lâm sàng của bệnh tim mạch ĐTĐ có 3 nhóm: Bệnh lý mạch vành. Bệnh mạch máu não. Bệnh mạch máu ngoại vi: chủ yếu là bệnh mạch máu chi dưới.  Bệnh mạch vành Tổn thương xơ vữa động mạch vành trong ĐTĐ thường có tính chất lan tỏa, ở nhiều vị trí và nhiều nhánh động mạch. Xơ vữa động mạch vành dẫn đến bệnh thiếu máu cục bộ cơ tim. + Đau thắt ngực ổn định, không ổn định + Nhồi máu cơ tim + Chết đột ngột + Suy tim + Đau mờ nhạt, không điển hình, gọi là thiếu máu cơ tim thầm lặng, thậm chí nhồi máu cơ tim cấp không có đau ngực.  Bệnh mạch máu não ĐTĐ đồng thời là 1 yếu tố nguy cơ cao độc lập của đột qụy và bệnh lý mạch máu não như bệnh mạch vành. ĐTĐ gây ảnh hưởng bất lợi hệ thống tuần hòan động mạch não, giống như ảnh hưởng trên mạch vành và mạch chi. Bệnh nhân ĐTĐ xơ vữa mạch ngòai sọ nhiều hơn. Bệnh nhân ĐTĐ có tỷ lệ calci hóa động mạch cảnh gấp 5 lần. Trong số Bệnh nhân bị đột qụy tần số xuất hiện ĐTĐ gấp 3 lần nhiều hơn so với nhóm chứng. Nguy 10 cơ đột qụy ở BN ĐTĐ tăng 150% đến 400%, và kiểm sóat đường huyết kém có liên quan trực tiếp đến nguy cơ đột qụy. ĐTĐ đặc biệt làm ảnh hưởng nguy cơ đột qụy trong số BN trẻ tuổi. Ở BN < 55 tuổi, ĐTĐ làm tăng nguy cơ đột qụy hơn 10 lần. Nguy cơ của mất trí liên quan đến đột qụy và tái phát, cũng như tỷ lệ tử vong liên quan đến đột qụy đều gia tăng ở Bệnh nhân ĐTĐ. Nhiều nghiên cứu theo dõi chỉ ra rằng, tỷ lệ tử vong do bệnh lý mạch máu não gia tăng tất cả các lứa tuổi bệnh nhân ĐTĐ typ 1. Đột quỵ não là một bệnh phổ biến trên thế giới. Theo WHO, tử vong do đột quỵ đứng thứ hai sau bệnh tim mạch. Tỉ lệ đột quỵ tăng theo lứa tuổi, có > 25% đột quỵ xảy ra ở tuổi >75 tuổi. Nếu sống sót sẽ để lại di chứng nặng nề gây tàn phế về cả thể lực lẫn trí tuệ. Việc chẩn đoán sớm, điều trị toàn diện giúp giảm tỷ lệ tửvong và tàn phế đột quỵ.  Bệnh mạch máu ngoại vi Xảy ra khi các mạch máu ở chân bị hẹp, tắc bởi các mảng xơ vữa khiến dòng máu tới chân và bàn chân bị giảm đi (bệnh lý bàn chân). Bệnh lý bàn chân ĐTĐ ngày càng được nhiều người quan tâm do tính phổ biến của bệnh. Tổn thương rất nhỏ ở bàn chân có thể gây ra loét và cắt cụt chi. Nguy cơ cắt cụt chi dưới ở bệnh nhân ĐTĐ gấp 15-> 46 lần so với người không bị ĐTĐ. Ở Mỹ trên 50% các trường hợp cắt cụt chi không phải do chấn thương (tai nạn) mà nguyên nhân là do biến chứng đái tháo đường [30].  Biến chứng mạch máu nhỏ  Biến chứng mắt do bệnh đái tháo đường: Là loại bệnh lý hay gặp, nếu được phát hiện sớm và điều trị kịp thời sẽ hạn chế được tác hại của bệnh. Bệnh võng mạc do ĐTĐ là 11 nguyên nhân hàng đầu gây mù ở các nước đang phát triển. Ngoài bệnh lý võng mạc, các biến chứng khác ở mắt do ĐTĐ có thể gặp là glaucoma và đục thủy tinh thể. Đục thuỷ tinh thể là tổn thương thường gặp ở bệnh nhân đái tháo đường, có vẻ tương quan với thời gian mắc bệnh và mức độ tăng đường huyết kéo dài. Đục thuỷ tinh thể ở người đái tháo đường cao tuổi sẽ tiến triển nhanh hơn người không đái tháo đường. Bệnh lý võng mạc đái tháo đường là nguyên nhân hàng đầu của mù ở người 20 - 60 tuổi. Bệnh biểu hiện nhẹ bằng tăng tính thấm mao mạch, ở giai đoạn muộn hơn bệnh tiến triển đến tắc mạch máu, tăng sinh mạch máu với thành mạch yếu dễ xuất huyết gây mù loà. Sau 20 năm mắc bệnh, hầu hết bệnh nhân đái tháo đường typ 1 và khoảng 60% bệnh nhân đái tháo đường typ 2 có bệnh lý võng mạc do đái tháo đường. Theo nghiên cứu của Tô Văn Hải, Phạm Hoài Anh tại Bệnh viện Thanh Nhàn - Hà Nội, số bệnh nhân có bệnh về mắt chiếm 72,5%, trong đó tỷ lệ bệnh võng mạc đái tháo đường 60,5%, đục thủy tinh thể 59% [29].  Bệnh lý thận do đái tháo đường Bệnh thận do ĐTĐ là nguyên nhân thường gặp nhất gây suy thận giai đoạn cuối. Tổn thương cơ bản của bệnh lý thận do ĐTĐ là tổn thương mạch máu vi mạch cầu thận. Biến chứng thận do đái tháo đường là một trong những biến chứng hường gặp, tỷ lệ biến chứng tăng theo thời gian. Bệnh thận do đái tháo đường khởi phát bằng protein niệu; sau đó khi chức năng thận giảm xuống, ure và creatinin sẽ tích tụ trong máu. Bệnh thận do đái tháo đường là nguyên nhân thường gặp nhất gây suy thận giai đoạn cuối. Với người đái tháo đường typ 1, mười năm sau khi biểu hiện 12 bệnh thận rõ ràng, khoảng 50% tiến triển đến suy thận giai đoạn cuối và sau 20 năm sẽ có khoảng 75% số bệnh nhân trên cần chạy thận lọc máu chu kỳ. Khả năng diễn biến đến suy thận giai đoạn cuối của bệnh nhân đái tháo đường typ 2 ít hơn so với bệnh nhân đái tháo đường typ 1, song số lượng bệnh nhân đái tháo đường typ 2 chiếm tỷ lệ rất lớn nên thực sự số bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối chủ yếu là bệnh nhân đái tháo đường typ 2. Để theo dõi bệnh thận đái tháo đường có thể định lượng microalbumin niệu (MAU), đo mức lọc cầu thận, định lượng protein niệu/ 24 giờ. Ngày nay, nhiều phòng xét nghiệm chọn phương pháp định lượng protein niệu trong mẫu nước tiểu qua đêm.  Microalbumin niệu và biến chứng thận ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 Năm 1963 Keen và Chlouverakis lần đầu tiên đưa ra kỹ thuật đồng vị phóng xạ (RIA) để đo albumin trong nước tiểu với nồng độ thấp, đến năm 1982 danh từ MAU được chính thức sử dụng trong lâm sàng. MAU được xác định bằng tốc độ bài xuất albumin qua nước tiểu giữa 20 và 200 microgam/phút hoặc khoảng 30-300mg/24 giờ [14]. Mức bài tiết albumin ở người khoẻ mạnh giao động từ 1.5-2 nanogam/phút trung bình 6,5ng/phút, giao động giữa các ngày vào khoảng 40-45%, do vậy để giảm mức tối thiểu của giao động này nên tiến hành đo nhiều lần và nhiều thời điểm khác nhau (có thể đo 3 mẫu nước tiểu trong thời gian và tuần) [14]. MAU thường xuyên, thường phát hiện sau 1 năm chẩn đoán ĐTĐ typ 1 và cũng có thể phát hiện được thấy ngay khi chẩn đoán bệnh ĐTĐ typ 2. Ý nghĩa của sự xuất hiện MAU trong thời gian ngắn chưa rõ, nhưng ở một số bệnh nhân, thời gian phát hiện bệnh ≥ 5 năm có albumin niệu, được xem là đã có tổn thương thận. Một khi MAU được xác nhận, thì bài xuất albumin theo nước tiểu có chiều hướng tăng theo thời gian, tốc độ trung bình khoảng 25% hàng năm [10], [68]. 13 MAU có liên quan tới tăng huyết áp, những bệnh nhân ĐTĐ có MAU thì HA thường cao hơn những bệnh nhân có albumin niệu bình thường, con số huyết áp thường vượt quá xấp xỉ 10-15% mức huyết áp của bệnh nhân ĐTĐ albumin niệu bình thường. Các công trình nghiên cứu về hình thái học cho thấy những tổn thương về cấu trúc như tăng thể tích gian bào, giảm diện tích lọc của cầu thận gặp ở tỉ lệ cao khi albumin niệu vượt quá 45mg/24h, chứng tỏ microalbumin niệu là dấu ấn rất sớm của tổn thương thận [14]. Khi MAU ở bệnh nhân ĐTĐ cùng xảy ra với những tình trạng sau đây sẽ làm tăng mối nguy cơ với biến chứng thận và tim mạch, đó là: + Kiểm soát kém glucose máu. + Tăng huyết áp. + Tăng các thành phần lipid gây VXĐM. + Giảm kháng Insulin. + Tăng tỉ lệ biến chứng: bệnh võng mạc, bệnh mạch máu ngoại vi, phì đại thất trái, thiếu máu cơ tim thầm lặng. Những bệnh nhân ĐTĐ có MAU có tỉ lệ kháng Insulin cao hơn chothấy khuynh hướng kiểm soát chuyển hoá kém hơn và huyết áp động mạchcao hơn khi so sánh với bệnh nhân ĐTĐ có albumin niệu bình thường Từ lâu người ta đã biết kháng Insulin là yếu tố nguy cơ độc lập đối với bệnh động mạch vành không bị ĐTĐ; Như vậy, khi có MAU làm tăng mối nguy cơ cho cả bệnh thận và tim mạch sẵn có ở bệnh nhân ĐTĐ. Nguyên nhân làm tăng bài xuất albumin niệu: tư thế, tập thể dục, nhiễm khuẩn đường tiết niệu, suy tim ứ huyết. Kiểm soát glucose máu có ảnh hưởng đến tốc độ bài xuất albumin theo nước tiểu, nếu kiểm soát glucose máu tốt, chặt chẽ và sớm sẽ làm giảm bài xuất albumin niệu. Chế độ ăn cũng ảnh hưởng đến bài xuất albumin niệu, ví dụ chế độ ăn 14 hạn chế protein ở bệnh nhân ĐTĐ so với nhóm chứng. Trên lâm sàng cũng như thực nghiệm đều thấy loại protein cũng như tổng số năng lượng đưa vào có ảnh hưởng đến tốc độ bài xuất albumin và có thể tham gia làm cho quá trình bệnh thận ở bệnh nhân ĐTĐ nặng lên. Hạn chế Na+ trong chế độ ăn làm hạ HA. Nghiên cứu trong thời gian dài của nhiều tác giả đã khẳng định vai trò của chế độ ăn hạn chế Na+ đối với tiến triển của MAU hoặc biến chứng thận ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2. Na+có ảnh hưởng tới tác dụng điều trị của thuốc ức chế men chuyển trên thực nghiệm ĐTĐ bằng Streptozocin, và ở bệnh nhân bị bệnh cầu thận không do ĐTĐ. Rối loạn chuyển hoá lipid thường gặp ở bệnh nhân ĐTĐ, người ta thấy rằng: lipoprotein quyết định tính di truyền có thể tăng ở cả bệnh nhân ĐTĐ typ 1 và typ 2 có MAU. Một số nghiên cứu về điều trị cho thấy: điều trị các thuốc hạ lipid huyết cải thiện được các thành phần lipid ở bệnh nhân ĐTĐ typ 1 và không rõ đối với ĐTĐ typ 2, như vậy lipid có vai trò về bẩm sinh dễ mắc bệnh mạch máu ở bệnh nhân ĐTĐ. Mặc dù vậy vai trò của các lipoprotein và các liporotein khác tham gia như thế nào trong cơ chế bệnh sinh biến chứng thận ĐTĐ còn đang được nghiên cứu sâu hơn nữa  Biến chứng thần kinh do bệnh đái tháo đường Là một biến chứng mạn tính quan trọng của bệnh ĐTĐ. Tỷ lệ ngày càng tăng theo thời gian mắc bệnh. Có 3 loại tổn thương thần kinh có thể gặp: tổn thương thần kinh ngoại biên, thần kinh tự động và thần kinh sọ não.  Tổn thương thần kinh vận động cảm giác. + Rối loạn cảm giác ở các chi, thường là chân, mang tính chất đối xứng, tổn thương ở vị trí xa trước: tê bì, kim châm, đau rát như bỏng. 15 + Giảm/mất cảm giác (xúc giác, cảm giác nhiệt độ, cảm giác rung) dẫn đến chấn thương không nhận biết, hay gặp ở bàn chân. + Khô da dẫn đến nứt da (bàn chân) + Teo cơ bàn chân dẫn đến biến dạng bàn chân làm tăng nguy cơ loét do tỳ đè. + Tổn thương thần kinh vận động, cảm giác trong ĐTĐ là biến chứng thần kinh hay gặp nhất  Tổn thương đơn dây thần kinh (TK sọ não): Tổn thương đơn dây thần kinh có thể gặp ở bất kỳ dây thần kinh nào, nhưng hay gặp ở các dây thần kinh sọ não. Bệnh thường kéo dài một đến vài tháng và thường khôi phục hoàn toàn.  Tổn thương thần kinh tự động Tổn thương thần thần kinh tự động có thể gặp ở bất cứ hệ cơ quan nào: + Về tim mạch: gây hạ HA tư thế, rối loạn nhịp tim, có thể gây đột quỵ, suy tim cấp và tử vong. + Về tiêu hóa: gây cảm giác đầy hơi, khó tiêu, buồn nôn, nôn (liệt dạ dày), táo bón hoặc tiêu chảy. + Về bàng quang: gây tiểu nhiều, tiểu đêm, tiểu không tự chủ, khó hoặc bí tiểu, ứ đọng nước tiểu trong bàng quang dễ gây nhiễm khuẩn tiết niệu. + Về cơ quan sinh dục: ở nam gây rối loạn cương, bất lực. Nữ gây khô âm đạo, giảm cảm giác và ham muốn tình dục. + Rối loạn tiết mồ hôi. 16 1.4. Sinh lý bệnh học biến chứng đái tháo đường typ 2 Theo nhiều tác giả, cơ chế các tổn thương mạch máu ở người bệnh ĐTĐ là do những nguyên nhân chủ yếu sau [4]: Tăng đường máu Tăng Insulin máu Stress oxid hóa Rối loạn lipid máu Trạng thái tăng đông, chống tiêu sợi huyết Bất thường di truyền Tăng đường máu là nguyên nhân chính của biến chứng mạch máu nhỏ do ĐTĐ: nhiều nghiên cứu đã chỉ rõ mối liên quan giữa biến chứng mạch máu nhỏ và ĐTĐ, trong nghiên cứu UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) [22] đã chứng minh một cách rõ ràng mối tương quan giữa HbA1c và biến chứng mạch máu nhỏ qua việc theo dõi dọc 5102 bệnh nhân trong vòng 11 năm (1977-1997), kết quả cho thấy rằng các tổn thương vi mạch võng mạc, tổn thương vi mạch cầu thận tăng tỷ lệ thuận với HbA1c [UKPDS]. Nghiên cứu này cũng chỉ ra rằng việc kiểm soát đường huyết giảm được các biến chứng vi mạch 25% trong 10 năm theo dõi. Trong một nghiên cứu can thiệp khác DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) cho thấy việc kiểm soát đường huyết tích cực cho phép giảm các biến chứng vi mạch lên tới 70 75% [22]. Cơ chế độc tế bào trong tổn thương mạch máu ở bệnh nhân ĐTĐ: đó là cơ chế thông qua con đường polyols và glycation và là cơ chế của các biến chứngcầu thận và biến chứng võng mạc do ĐTĐ ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 glucose bị chuyển thành sorbitol nhờ vào NADPH dưới tác 17 dụng của aldose reductase, sorbitol sau đó được chuyển thành fructose nhờ vào enzym sorbitol déshydrogénase. Bên cạnh sorbitol các glycation và advanced glycation end-products (AGE) được tạo ra, trên bề mặt tế bào cơ thể có nhiều thụ thể với AGE đặc biệt là ở các tế bào bạch cầu đa nhân, bạch cầu mono, tế bào nội mạc mạch máu và tế bào mao mạch cầu thận [36]. Mới đây nhiều tác giả nêu chỉ ra vai trò của các tress oxydatif: sự phối hợp nhiều cơ chế với nhiều rối loạn trên bệnh nhân ĐTĐ làm tạo ra nhiều gốc tự do làm đảo lộn chức năng và phá hủy nội mạc mạch máu. Tình trạng kháng insulin: nồng độ insulin máu cao cũng là yếu tố làm rối loạn chức năng và tổn thương nội mạch mạch máu, insulin có vai trò làm giãn mạch (vasodilatator), tăng insulin máu hay tình trạng kháng insulin ở người ĐTĐ cũng là yếu tố góp phần làm tăng huyết áp. Một nhóm tác giả người Brazil (Alessandra Saldanha de MattosMatheus, Lucianne RighetiMonteiro Tannus, Roberta Arnoldi Cobas) [31] cho rằng biến chứng mạch máu ở bệnh nhân ĐTĐ là sự phối hợp giữa tăng đường máu và các biến đổi bên trong tế bào đưa đến kết quả là làm tăng các gốc oxy hóa, tăng quá trình viêm và làm biến đổi nội mạc mạch máu [31]. Kết quả nghiên cứu của nhóm tác giả này cũng chỉ ra rằng việc kém kiểm soát đường máu, sự oxy hóa, tình trạng kháng insulin, quá trình viêm là các yếu tố cho thấy sự liên kết mật thiết giữa ĐTĐ và các bệnh lý tim mạch 1.5. Protein C phản ứng (CRP) 1.5.1. Nguồn gốc và cấu tạo: Năm 1930, tại Viện Nghiên cứu Y học Rockefeller, Tillett và Francis đã phát hiện trong huyết thanh của bệnh nhân bị viêm phổi do phế cầu có một loại protein có khả năng kết tủa với C-polysaccharide của vỏ phế cầu khuẩn 18 và đặt tên nó là protein phản ứng C (C-Reactive Protein, CRP). Có khoảng trên 70 bệnh lý bao gồm nhiễm trùng cấp, nhiễm trùng mạn, nhiễm vius, và các bệnh lý không nhiễm trùng như THA, béo phì, hút thuốc lá, ĐTĐ, hội chứng đề kháng insulin, bệnh động mạch vành, bệnh tự miễn, bệnh ác tính gây tăng nồng độ CRP. CRP được tổng hợp chủ yếu tại gan dưới tác dụng của các cytokin viêm như IL-6, IL-1, và IFN-a, khi cơ thể đang có hiện tượng viêm. Ngoài gan ra, mô mỡ cũng đóng một vai trò quan trọng trong sản xuất CRP. CRP cũng được sản xuất bởi tế bào cơ trơn trong thành động mạch vành, nó hiện diện ở những mảng xơ vữa. Renu Virmani và cs (2002) nghiên cứu giải phẫu bệnh động mạch vành (ĐMV) của 302 BN bị chết, trong đó, 73 BN chết do vỡ hoặc xói lở mảng xơ vữa, 73 BN có mảng xơ vữa ổn định, và nhóm chứng bao gồm 158 trường hợp đột tử không do nguyên nhân tim mạch. Kết quả cho thấy mức CRP trung bình ở mảng xơ vữa bị vỡ là 3,2 mg/L, 2,9 mg/L ở mảng xơ vữa bị xói lở, 2,5 mg/L ở mảng xơ vữa ổn định, và chỉ 1,4 mg/L ở nhóm chứng [27]. CRP có trọng lượng phân tử là 120.000 kDA, được cấu tạo bởi 5 chuỗi polypeptid kết hợp không chặt chẽ, sắp xếp đối xứng chung quanh lỗ trung tâm. Theo Khreiss và cs (2004), CRP phải trải qua một sự thay đổi cấu trúc ở vị trí gắn vào màng tế bào nội mạc (TBNM), từ dạng 5 chuỗi polypeptid chuyển thành dạng 1 chuỗi. Dạng CRP 1 chuỗi có thể gây hoạt hoá nội mạc trong vòng 4 giờ, trong khi đó, để có được tác dụng tương tự dạng CRP 5 chuỗi phải cần đến 24 giờ, bởi vì sự hoạt động của CRP 1 chuỗi dựa vào môi trường mô hơn là môi trường huyết thanh (hình 1.1). 19 Mô hình cấu tạo của CRP Gen điều hành sự tổng hợp CRP nằm trên nhánh ngắn của nhiễm sắc thể số 1. Tính di truyền của nồng độ CRP cơ bản thể hiện ở xấp xỉ 40% những nghiên cứu gia đình. Hiện nay, người ta đã tìm thấy 3 dạng gen của CRP liên quan với những thay đổi của nồng độ CRP. Có lẽ, những bệnh nhân nguy cơ cao có một dạng gen gây giảm tính ổn định của cấu trúc CRP 5 chuỗi, do vậy thúc đẩy sự hình thành cấu trúc CRP 1 chuỗi, hay nói một cách khác, họ có một dạng gen làm gia tăng tính ổn định của cấu trúc 1 chuỗi gắn vào màng tế bào, từ đó dẫn đến tăng hoạt hoá tế bào nội mạc. Nồng độ CRP không bị ảnh hưởng bởi tuổi, giới, và nhịp ngày đêm. Hơn nữa, CRP có tính ổn định cao cho phép đo lường dễ dàng, chính xác, và cho những kết quả giống nhau từ những mẫu huyết tương tươi, lưu trữ, hoặc đông lạnh. Điều này phần nào do CRP có thành phần pentraxin ổn định, và có thời gian nửa đời dài 18-20 giờ. Ở người bình thường, nồng độ của CRP hoàn toàn ổn định và thường <5 mg/L. 1.5.2. CRP và hs- CRP Nhìn chung xét nghiệm CRP và hs-CRP là giống nhau, đều là đo lường một chất protein trong máu (CRP). Tuy nhiên, CRP độ nhạy cao (hs-CRP) là thử nghiệm đo số lượng CRP rất nhỏ trong máu và thường xuyên được chỉ định cho những người có vẻ khỏe mạnh để đánh giá nguy cơ tiềm tàng các vấn đề về tim mạch. 20 hs-CRP là xét nghiệm có độ nhạy cao, cao hơn xét nghiệm CRP thường tới hàng trăm lần. Thông thường thử nghiệm hs- CRP được đo trong khoảng 0,1-10 mg/l và thường được dùng để đánh giá nguy cơ tim mạch. Khác với thử nghiệm hs-CRP thì các thử nghiệm CRP thường xuyên được chỉ định cho những người có nguy cơ bị nhiễm trùng hoặc các bệnh viêm mãn tính; CRP được đo trong khoảng 10-1000 mg / l. 1.5.3. CRP và đáp ứng pha cấp Pha cấp liên quan đến những biến đổi sinh lý và chuyển hoá diễn ra ngay sau nhiễm trùng hay tổn thương mô, và có ảnh hưởng đến toàn thân gọi là đáp ứng pha cấp. Khác với tính đặc hiệu của miễn dịch thể dịch và miễn dịch tế bào, các thay đổi của pha cấp không đặc hiệu và xảy ra trong nhiều loại bệnh lý. Đáp ứng này tạo ra sự thay đổi về nồng độ của các protein huyết tương. Một protein được gọi là protein pha cấp chỉ khi nồng độ của nó trong huyết tương tăng hoặc giảm đi ít nhất là 25% trong vòng 7 ngày kể từ khi có tổn thương mô hay viêm nhiễm. CRP được xem là một trong hơn 50 protein pha cấp chính vì đạt được tiêu chuẩn trên, đồng thời có tính nhạy cảm cao và nồng độ huyết tương của nó thay đổi rất sát với quá trình viêm; vì vậy, nó phản ánh và đánh giá chinh xác quá trình viêm. Sau khi khởi phát viêm hay tổn thương mô cấp, sự tổng hợp CRP tăng lên trong vòng 6 - 12 giờ và tăng gấp đôi mỗi 8 giờ, đạt đến đỉnh cao sau 36 - 50 giờ và trở về bình thường sau 5 - 7 ngày nếu không còn tác nhân kích thích. Ở các nhiễm trùng do vi khuẩn, nồng độ CRP thường >100 mg/L. Với những trường hợp sốt không rõ nguyên nhân, CRP tăng cao là một chỉ điểm tốt cho nhiễm vi khuẩn. Mức tăng CRP trong nhiễm virus thường không vượt quá 40 mg/L. Trong các bệnh lý viêm không do