Tài liệu Nghiên cứu kết quả hóa trị bổ trợ trước phác đồ tc và tỷ lệ bộc lộ một số dấu ấn liên quan đến ung thư lưỡi giai đoạn iii iv (m0)

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư lưỡi (UTL) là u ác tính nguyên phát tại lưỡi và cũng là loại ung thư thường gặp nhất trong các ung thư vùng khoang miệng [1]. Theo GLOBOCAN 2018, hàng năm có khoảng 354.860 ca mắc mới và 177.354 ca tử vong do ung thư khoang miệng với tỷ lệ nam/nữ là 2,27 [1]. Tại Việt Nam, năm 2018 ghi nhận có khoảng 1.877 ca mới mắc ở nam giới và 922 ca mới mắc ở nữ giới. UTL thường gặp ở lứa tuổi trung niên và người lớn tuổi, nam gặp nhiều hơn nữ [1]. Chẩn đoán ung thư lưỡi cần dựa vào thăm khám lâm sàng, xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh (cắt lớp vi tính, cộng hưởng từ hàm mặt) và đặc biệt, chẩn đoán xác định bằng kết quả mô bệnh học [2],[3]. Các phương pháp điều trị ung thư lưỡi bao gồm phẫu thuật, xạ trị và hóa chất, tuy nhiên việc lựa chọn phương pháp nào phù hợp phụ thuộc vào giai đoạn bệnh và thể trạng bệnh nhân [3]. Hiện nay, UTL ở giai đoạn I, II được điều trị bằng phẫu thuật cắt lưỡi bán phần kết hợp với nạo vét hạch cổ; ở giai đoạn III, IV có thể điều trị triệt để bằng phẫu thuật cắt nửa lưỡi, sàn miệng và nửa xương hàm dưới kết hợp với phẫu thuật tạo hình lại sàn miệng bằng vạt da cơ [2],[3]. Đây là một phẫu thuật lớn đòi hỏi phẫu thuật viên phải có nhiều kinh nghiệm, hậu phẫu nặng nề và để lại cho người bệnh nhiều khó khăn trong chức năng nhai, nuốt, nói. Người ta thấy rằng, UTL là bệnh có thể phát hiện và chẩn đoán sớm. Tuy nhiên, tỷ lệ bệnh nhân UTL đến điều trị ở giai đoạn muộn ở nước ta còn cao, hạn chế hiệu quả điều trị, thời gian sống thêm không bệnh và sống thêm toàn bộ chưa cao [4],[5],[6]. Do vậy, bên cạnh việc cần chẩn đoán sớm cần phải có sự kết hợp nhiều phương pháp điều trị nhằm nâng cao hiệu quả. Một trong những phương pháp đó là điều trị hoá chất tân bổ trợ (hay còn gọi là điều trị hoá chất trước phẫu thuật và xạ trị). Mục đích của 2 điều trị hoá chất bổ trợ trước nhằm hạ thấp giai đoạn bệnh, tạo thuận lợi cho phẫu thuật, xạ trị, làm giảm các biến chứng, hạn chế di căn xa [7]. Trên thế giới, nhiều nghiên cứu đánh giá về vai trò của hoá chất bổ trợ trước trong điều trị ung thư vùng đầu mặt cổ nói chung và ung thư lưỡi nói riêng cho thấy có nhiều kết quả khả quan, trong đó phác đồ taxane kết hợp với cisplatin có hiệu quả hơn do rẻ tiền, phổ biến, thực hiện đơn giản, ít tác dụng không mong muốn hơn so với các phác đồ khác, đồng thời đem lại hiệu quả [8],[9],[10],[11],[12]. Trong điều trị ung thư nói chung, UTL nói riêng, việc đánh giá chính xác tiên lượng bệnh là vô cùng quan trọng. Để đánh giá tiên lượng của UTL, người ta dựa vào giai đoạn lâm sàng, typ mô bệnh học (MBH), tuổi bệnh nhân, kết quả phẫu thuật. Tuy nhiên, những nghiên cứu gần đây cho thấy ngoài các yếu tố trên, tiên lượng bệnh còn phụ thuộc vào một số dấu ấn sinh học phân tử của u như sự bộc lộ p53, Her2, EGFR [13],[14],[15],[16]. Ở Việt Nam cho đến nay nghiên cứu về vai trò của hoá chất bổ trợ trước trong ung thư đầu mặt cổ nói chung, ung thư lưỡi nói riêng còn ít, đặc biệt chưa có nghiên cứu nào đánh giá kết quả của điều trị hoá chất bổ trợ trước kết hợp với phẫu thuật hoặc xạ trị trong điều trị ung thư lưỡi bằng phác đồ TC. Mặt khác, một số yếu tố tiên lượng của UTL cũng như hướng tới điều trị đích có rất ít đề tài nghiên cứu. Bởi vậy, đây là lý do để chúng tôi lựa chọn đề tài: “Nghiên cứu kết quả hóa trị bổ trợ trước phác đồ TC và tỷ lệ bộc lộ một số dấu ấn liên quan đến ung thư lưỡi giai đoạn III- IV (M0)” nhằm các mục tiêu sau: 1. Đánh giá tỷ lệ đáp ứng và tác dụng không mong muốn của hoá trị bổ trợ trước phẫu thuật và/hoặc xạ trị bằng phác đồ TC trong điều trị ung thư lưỡi giai đoạn III- IV (M0). 2. Xác định tỷ lệ bộc lộ các dấu ấn p53, EGFR, Her2 và một số yếu tố liên quan thời gian sống thêm của ung thư lưỡi giai đoạn III- IV. 3 Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. DỊCH TỄ HỌC VÀ YẾU TỐ NGUY CƠ 1.1.1. Dịch tễ học Theo GLOBOCAN 2018, hàng năm có khoảng 354.864 ca mắc mới, chiếm 2,2% trong tổng số ca mắc mới và đứng thứ 17 trong tổng số các loại ung thư. Đồng thời, hàng năm có khoảng 177.354 ca tử vong do ung thư khoang miệng, chiếm khoảng 2,01% trong tổng số ca tử vong do ung thư. Tỷ lệ gặp ung thư lưỡi nhiều nhất ở một số quốc gia như Sri Lanka, Ấn Độ, Pakistan, Bangladesh, Hungary. Chỉ tính riêng ở Ấn Độ, ung thư khoang miệng là loại ung thư phổ biến đứng hàng thứ hai, chỉ sau ung thư vú. Hàng năm có khoảng 119.992 ca mới mắc (chiếm 11,54% tổng số các loại ung thư) và có khoảng 72.616 ca tử vong (chiếm 10,16% tổng số các loại ung thư) [1]. Biều đồ 1.1. Biểu đồ tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi / 100.000 dân của UT khoang miệng 4 Tuy nhiên, ung thư khoang miệng ít gặp hơn ở những nước phát triển như ở Mỹ, hàng năm có khoảng 24.229 ca mới mắc (đứng thứ 19 trong tổng số ca mới mắc) và 4.493 ca tử vong do ung thư (đứng thứ 20) [1]. Tại Việt Nam, năm 2018 ghi nhận có khoảng 1.877 ca mới mắc (đứng thứ 18) và 922 ca tử vong (đứng thứ 17) [1]. Tình hình mắc 10 ung thư phổ biến tại Việt Nam năm 2010 ghi nhận tỷ lệ mắc ung thư khoang miệng ở nam giới Việt Nam là 4,6/100.000 dân/năm (1.716 ca mỗi năm), ở nữ là 1,7/100.000 dân/năm (669 ca mỗi năm). Ung thư khoang miệng là một trong 10 bệnh ung thư phổ biến tại các tỉnh của Việt Nam [4],[5],[6]. Khoang miệng Tiền liệt tuyến Máu Hạch Vòm Thực quản Đại trực tràng Gan Dạ dày Phổi 4.6 4.7 5.5 6.3 7.5 9.9 19 23.6 24.5 35.1 0 10 20 30 40 Tỷ lệ mắc chuẩn tuổi trên 100.000 dân Biều đồ 1.2. Biểu đồ tỷ lệ mắc chuẩn của 10 ung thư phổ biến nhất ở nam giới Việt Nam năm 2010 Tuổi và giới Ung thư lưỡi hay gặp ở lứa tuổi từ 50-65, nam gặp nhiều hơn nữ với tỷ lệ với nam/nữ là 2,27 [1], [3]. Theo tổ chức ghi nhận ung thư quốc gia Hoa Kỳ cho thấy, năm 2019 ước tính có khoảng 53.000 người mắc và 10.860 người chết vì ung thư khoang miệng và họng miệng [17]. Tuổi trung bình là 62 tuổi, hiếm gặp ở trẻ em, tuy nhiên có khoảng 1/4 số bệnh nhân mắc ở lứa tuổi dưới 5 55 tuổi [17]. Tuy nhiên ở Việt Nam, ung thư lưỡi có xu hướng trẻ hơn so với các quốc gia khác [5]. Theo tác giả Lê Văn Quảng, tuổi trung bình là 49,65±8,59; hay gặp trong nhóm từ 41-60 tuổi và tỷ lệ nam/nữ là 4,3/1 [18]. 1.1.2. Yếu tố nguy cơ Ở hầu hết các trường hợp ung thư lưỡi không tìm được nguyên nhân bệnh sinh, tuy nhiên người ta thấy rằng có một số yếu tố nguy cơ liên quan đến bệnh bao gồm: - Hút thuốc lá: Nghiên cứu cho thấy nếu hút 15 điếu/ngày kéo dài 20 năm, nguy cơ mắc bệnh ung thư cao gấp 5 lần so với người không hút [19],[20],[21]. - Rượu: Người ta cho rằng rượu có vai trò hoà tan các chất sinh ung thư, nhất là các chất sinh ung thư trong thuốc lá. Ở những người vừa hút thuốc lá vừa uống rượu, 2 loại này có tính chất hiệp đồng. Một yếu tố đơn độc có thể gây tăng nguy cơ ung thư lên 2-3 lần, nhưng khi kết hợp lại nguy cơ có thể tăng gấp 15 lần [22],[23],[24]. - Nhai trầu: Một hỗn hợp gồm thuốc, vôi, hạt cau, lá trầu là yếu tố nguy cơ trong ung thư khoang miệng. Người nhai trầu có nguy cơ mắc cao gấp 4-35 lần so với người không nhai trầu [24],[25]. - Tình trạng vệ sinh răng miệng: Vệ sinh răng miệng kém, hàm răng giả không tốt, răng mẻ kích thích lâu ngày đưa đến dị sản và ung thư [24]. - Nhiễm HPV: Nhiễm virus HPV được chứng minh là nguyên nhân gây ra 99,7% các ung thư cổ tử cung và người ta cũng đã xác định được HPV typ 16, 18 trong các tế bào u của UTL và chúng được coi là một nguyên nhân gây UTL ngày càng phổ biến [26],[27]. - Chế độ dinh dưỡng: Chế độ dinh dưỡng thiếu vitamin A, E, D, sắt, hoa quả cũng là yếu tố nguy cơ của bệnh UT khoang miệng và sự gia tăng các chất oxy hóa trong cơ thể [24]. 6 - Một loạt các thay đổi bệnh lý từ tổn thương tiền ung thư đến ung thư có thể xảy ra. Trong số các tổn thương tiền ung thư bao gồm: Bạch sản (leukoplakia), hồng sản (erythroplakia) và loạn sản. Loạn sản gắn liền với tiến triển đến ung thư xâm lấn từ 15-30% các trường hợp [28],[29],[30],[31]. - Những biến đổi ở mức phân tử: Các tiến bộ y học gần đây cho phép con người có những hiểu biết sâu hơn về cơ chế sinh học phân tử của ung thư. Người ta đã xác định được một số gen liên quan đến ung thư lưỡi. Ví dụ: Tăng biểu hiện quá mức gen sinh ung thư Bcl-2 nằm trên vị trí chuyển đoạn đảo ngược của nhiễm sắc thể 18, tăng biểu hiện quá mức của gen chống lại sự chết theo chương trình của tế bào hoặc đột biến gen ức chế ung thư P53 hay sự gia tăng quá mức các thụ thể phát triển biểu bì (EGFR) [32]. 1.2. ĐẶC ĐIỂM BỆNH HỌC 1.2.1. Triệu chứng lâm sàng 1.2.1.1. Giai đoạn đầu Triệu chứng nghèo nàn hay bị bỏ qua. - Cơ năng: Thường người bệnh có cảm giác như có dị vật hoặc xương cá cắm vào lưỡi, rất khó chịu nhưng qua đi nhanh. - Thực thể: Khám lưỡi: Có thể thấy ở lưỡi một điểm nổi phồng với sự thay đổi màu sắc, niêm mạc trắng, xơ hoá hoặc tổn thương là vết loét nhỏ. Sờ thấy tổn thương chắc, rắn, không mềm mại như bình thường. Khám hạch: Hạch thường xuất hiện sớm. Khả năng di căn hạch vùng từ 15%-75% tuỳ thuộc vào độ xâm lấn của u nguyên phát. Hạch nhóm I có tần xuất bị di căn cao, sau đó đến nhóm II, III, IV [33],[34],[35]. 1.2.1.2. Giai đoạn toàn phát Giai đoạn toàn phát được phát hiện do đau khi ăn uống, đau kéo dài gây khó khăn khi nói, nuốt [36]. - Toàn thân: Sốt do nhiễm trùng, không ăn được nên cơ thể suy sụp rất nhanh. 7 - Cơ năng: + Đau, tăng tiết nước bọt, có thể hảy máu, hơi thở hôi. + Một số trường hợp gây khít hàm, cố định lưỡi khiến bệnh nhân nói và nuốt khó khăn. - Thực thể: + Khám lưỡi: Ổ loét ở lưỡi, trên ổ loét phủ giả mạc dễ chảy máu, loét phát triển nhanh, lan rộng làm lưỡi bị hạn chế vận động, không di động được. + Ở giai đoạn tiến triển, thể loét chiếm ưu thế, loét sâu lan rộng xuống bề mặt hoặc vào mặt dưới, gây đau đớn, gây bội nhiễm, có mùi hôi, rất dễ chảy máu, thậm chí có thể gây chảy máu trầm trọng. Thường phải khám BN ở trạng thái đã gây tê để hạn chế phản ứng của BN do đau đớn. + Khám hạch: Khoảng 40 - 50% các trường hợp có hạch ngay từ lần khám đầu tiên, trong đó 3/4 là hạch di căn. Hạch dưới cằm, dưới hàm hay gặp, hiếm gặp các hạch cảnh giữa và dưới. - Vị trí và hình thái tổn thương hay gặp: + Vị trí: 80% gặp ở bờ tự do của lưỡi, 10% gặp ở mặt dưới lưỡi, 8% gặp ở mặt trên lưỡi, 2% gặp ở đầu lưỡi [1]. + Hình thái tổn thương: Sùi, loét, thâm nhiễm hoặc kết hợp [7],[35]. - Một loạt các thay đổi bệnh lý từ tổn thương tiền ung thư đến ung thư có thể xảy ra. Trong số các tổn thương tiền ung bao gồm bạch sản (leukoplakia), hồng sản (erythroplakia) và loạn sản: + Bạch sản được đặc trưng bởi quá sản sừng và thường liên quan với tăng sản biểu mô. Tỷ lệ biến đổi ác tính ít khoảng 5% [30],[37]. + Hồng sản được đặc trưng bởi các mảng màu đỏ trên bề mặt ranh giới với niêm mạc bình thường. Thường được kết hợp với loạn sản và có liên quan với ung thư biểu mô tại chỗ hoặc ung thư xâm lấn lên đến 40% các trường hợp [29],[37]. 8 + Loạn sản có đặc điểm mô bệnh học là sự hiện diện của phân bào nguyên nhiễm và hạt nhân nổi. Loạn sản gắn liền với tiến triển đến ung thư xâm lấn từ 15-30% các trường hợp [30],[31]. 1.2.2. Cận lâm sàng 1.2.2.1. Tế bào học và mô bệnh học - Chọc hút kim nhỏ: Chọc hút hạch bất thường ở cổ bằng kim nhỏ để tìm tế bào ác tính tại hạch hoặc tìm tế bào ác tính tại tổn thương ở lưỡi bằng áp lam [38],[39]. - Mô bệnh học: Chẩn đoán xác định bằng mô bệnh học qua mảnh sinh thiết tại u trước khi điều trị là bắt buộc vì đây được coi là tiêu chuẩn vàng. Đa số các trường hợp là typ UT biểu mô vảy (chiếm tỷ lệ 95%-99%), còn lại 1-5% là UT biểu mô tuyến hoặc tuyến nang, UT dạng biểu bì nhầy, u lympho không Hodgkin, u hắc tố [40]. Broders đã đưa ra 4 độ mô học để đánh giá khả năng phát triển của ung thư theo 4 độ ác tính, song chủ yếu dùng cho các sarcoma mô mềm. Tuy nhiên việc đánh giá là chủ quan và trong thực hành sẽ hợp lý hơn khi xác định ba độ: Biệt hoá cao, kém biệt hoá và không biệt hoá theo phân độ ung thư biểu mô vảy mới. Nói chung độ mô học càng cao thì tiên lượng càng xấu nhưng độ nhạy cảm với xạ trị và hoá trị lớn hơn [35]. 1.2.2.2. Chụp X quang - Chụp xương hàm dưới: Đánh giá tổn thương xâm lấn xương. - Chụp tim phổi: Đánh giá di căn [38],[39]. 1.2.2.3. Chụp CT - Scanner và MRI - Đánh giá xâm lấn mô xương, phần mềm xung quanh và hạch cổ. - Chụp CT scan và MRI có thể phát hiện ra hạch di căn mà lâm sàng không thấy được. 9 - Việc đánh giá di căn hạch vùng rất có giá trị để từ đó đề ra biện pháp vét hạch trong điều trị bệnh. * CT scanner • Vị trí u nguyên phát: Đối với ung thư khoang miệng, CT scan có tiêm thuốc cản quang có thể giúp xác định mức độ xâm lấn của khối u vào hệ thống cơ lưỡi sâu và có hoặc không có liên quan tới xương hàm dưới. CT scan đặc biệt hữu ích trong đánh giá giai đoạn ung thư đã xâm lấn tại chỗ hoặc lan tràn vào các cấu trúc bên cạnh. CT scan có thể cung cấp thông tin về xâm lấn và có thể đánh giá các hạch trước cổ và hạch trước khí quản [41],[42]. • Hạch vùng: So sánh với khám lâm sàng đơn thuần, việc bổ sung CT scan cải thiện khả năng phát hiện di căn hạch cổ. Các bệnh lý về hạch bạch huyết thường được xác định bằng tia x quang khi một hạch lớn hơn 10-11 mm đường kính hoặc hạch có hoại tử trung tâm. Hạn chế của CT scan là khó phát hiện các hạch có kích thước giáp ranh, các hạch không hoại tử, hoặc lan tràn vỏ hạch. Và cũng có thể không phân biệt bằng CT scan các hạch phản ứng hay hạch ung thư. Đây là một vấn đề hết sức quan trọng, đặc biệt với các trường hợp di căn hạch cổ kích thước dưới 10 mm hoặc các hạch di căn ẩn [41],[42]. * Chụp cộng hưởng từ • Khối u nguyên phát: Trong nhiều trường hợp, CT scan và MRI cung cấp thông tin bổ sung lẫn nhau. So với CT scan, MRI cho thấy các tổn thương mô mềm tốt hơn rõ rệt. MRI cũng tốt hơn so với CT scan để phân biệt khối u dưới niêm và trong việc phát hiện xâm lấn xương. Mặt khác, CT scan tốt hơn so với MRI để phát hiện xâm lấn vỏ xương vì MRI không cho biết các tổn thương xương chi tiết [43]. • Hạch vùng: Trong phần lớn các nghiên cứu, CT scan tốt hơn so với MRI để phát hiện di căn hạch vùng. Độ nhạy được báo cáo của MRI thấp, khoảng 57-67% [44],[45]. 10 1.2.2.4. Siêu âm - Siêu âm ổ bụng: Phát hiện tổn thương di căn gan, các vị trí khác trong ổ bụng. - Siêu âm hạch cổ: Phát hiện di căn hạch mà lâm sàng không sờ thấy. 1.2.2.5. Xạ hình toàn thân: Xạ hình xương phát hiện di căn xa. 1.2.2.6. Các xét nghiệm khác: Công thức máu, sinh hoá máu, nhóm máu,... để đánh giá bilan và tác dụng không mong muốn của hoá chất [10]. 1.2.2.7. PET scan * PET scan có thể phát hiện khối u ác tính trong giai đoạn sớm bằng sự phát triển các ánh xạ và tập trung các hạt nhân phóng xạ sau khi được sử dụng các đồng vị phóng xạ đánh dấu. Các UT đầu cổ là một nhóm bệnh được Medicare chấp thuận cho sử dụng PET scan để chẩn đoán, cả phân loại giai đoạn ban đầu và sau khi kết thúc điều trị. PET scan ít nhất cũng đạt được độ nhạy và độ đặc hiệu như CT và MRI trong việc phát hiện các khối u nguyên phát vùng đầu cổ [46]. Điều có lẽ quan trọng hơn là PET scan có giá trị ưu việt hơn hẳn so với CT scan và MRI để phát hiện di căn hạch vùng, cũng như các khối u di căn xa và u nguyên phát thứ hai [47],[48]. * Tích hợp PET/CT Nhược điểm chính của PET scan trong đánh giá vị trí chính xác u nguyên phát và hạch vùng là độ phân giải không gian kém của nó, có thể gây khó khăn cho vị trí giải phẫu mà FDG hấp thu. Hạn chế này đã giảm đáng kể bằng việc sử dụng hình ảnh tích hợp cả PET và CT, một kỹ thuật mà trong đó cả PET và CT được thực hiện tuần tự trong một lần thực hiện kỹ thuật trên một máy quét PET/CT. Các hình ảnh PET và CT sau đó được tích hợp qua phần mềm hợp nhất, cho phép các dữ liệu thu được về sinh lý qua PET được khoanh vùng những hình ảnh giải phẫu qua CT. PET/CT mang lại một cái nhìn toàn thể, đánh giá đầy đủ các tổn thương bệnh lý. PET/CT có vai trò quan trọng trong chẩn đoán giai đoạn bệnh ban đầu, định hướng cụ thể cho phẫu thuật. Các nghiên cứu thấy rằng, PET-CT có khả năng phát hiện hạch di căn với độ nhạy 11 > 95% đối với các hạch có đường kính trục bé > 8mm. Ngoài ra, PET/CT còn giúp lập kế hoạch điều trị tốt hơn, đánh giá kết quả điều trị, theo dõi phát hiện tái phát di căn [42]. 1.2.3. Chẩn đoán 1.2.3.1. Chẩn đoán xác định Để chẩn đoán UTL cần phải kết hợp nhiều phương pháp như hỏi kỹ bệnh sử, thăm khám lâm sàng một cách tỉ mỉ, phối hợp với cận lâm sàng, đặc biệt là sinh thiết vùng rìa tổn thương để có chẩn đoán mô bệnh học chính xác. 1.2.3.2. Chẩn đoán phân biệt Viêm loét lưỡi do chấn thương, chứng viêm miệng - lưỡi nhiều ổ, loét lưỡi do lao, giang mai, tổn thương thâm nhiễm trong bệnh nấm actinomyces. 1.2.3.3. Chẩn đoán giai đoạn * Phân loại TNM: Theo Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ (AJCC) phiên bản lần thứ 7 năm 2010, ung thư lưỡi được phân loại như sau [49]: T: U nguyên phát  Tx: Không đánh giá được u nguyên phát  T0: Không có u nguyên phát.  Tis: Ung thư biểu mô tại chỗ.  T1: Đường kính u  2 cm  T2: 2cm < đường kính u  4 cm  T3: Đường kính u > 4 cm  T4a: Khối u xâm lấn vỏ xương hàm dưới, các cơ sâu của lưỡi (cơ móng lưỡi, cơ dưới lưỡi, cơ khẩu cái lưỡi và cơ trâm lưỡi), xoang hàm hoặc da mặt  T4b: Khối u xâm lấn khoang cơ nhai, chân bướm, nền sọ, động mạch cảnh trong. 12 N: Hạch vùng  Nx: Không đánh giá được hạch vùng.  N0: Không di căn hạch vùng.  N1: Di căn một hạch duy nhất cùng bên đường kính  3 cm  N2 N2a: 3 cm < di căn một hạch duy nhất cùng bên đường kính  6 cm N2b: Di căn nhiều hạch cùng bên đường kính  6 cm N2c: Di căn hạch hai bên hoặc hạch đối bên đường kính  6 cm  N3: Hạch di căn đường kính > 6 cm M: Di căn xa  Mx: Không đánh giá được tình trạng di căn xa.  M0: Không có di căn xa.  M1: Có di căn xa. * Giai đoạn bệnh: Giai đoạn 0 Tis N0 M0 Giai đoạn I T1 N0 M0 Giai đoạn II T2 N0 M0 Giai đoạn III T3 N0 M0 T1,2,3 N1 M0 Giai đoạn IV IVa: T1,2,3 N2 M0 T4a N0,1,2 M0 IVb: Bất kỳ T, N3 M0 T4b N bất kỳ, M0 IVc: Bất kỳ T, bất kỳ N, M1 13 1.3. ĐIỀU TRỊ 1.3.1. Phẫu thuật Nếu từ thời Hypocrate (460-370 trước công nguyên) đã mô tả rõ những trường hợp đầu tiên về UT, thì chỉ đến thế kỷ XVI-XVII mới xuất hiện những quan sát đầu tiên về UTL và cách điều trị. Theo y văn của Baudet, ở thời kỳ này các phẫu thuật viên rất e ngại vấn đề giọng nói và sợ chảy máu trong phẫu thuật và đó là lý do phẫu thuật UTL không được sử dụng trong một thời gian dài. Ca phẫu thuật cắt lưỡi đầu tiên do UT được thực hiện năm 1664 bởi Pétrus de Marchetti. Năm 1774, Louis mới đưa ra cơ sở của việc điều trị phẫu thuật UTL. Năm 1880 Kocher đã hoàn thiện kỹ thuật mổ UTL [2],[3]. 1.3.1.1. Đối với u nguyên phát - T1: Cắt rộng u, đảm bảo diện cắt cách rìa u > 1 cm, nên làm sinh thiết tức thì diện cắt.. - T2, T3: Phẫu thuật cắt lưỡi bán phần đảm bảo diện cắt âm tính, kết hợp tạo hình nếu cần thiết. - T4: Tuỳ theo tình trạng bệnh nhân có thể PT rộng rãi: Cắt nửa lưỡi, cắt nửa sàn miệng, cắt xương hàm dưới có hoặc không kết hợp với tạo hình bằng vạt da cơ có cuống mạch hoặc vạt tự do nối mạch vi phẫu. - Hiện nay, đối với giai đoạn T3,T4 thì điều trị hóa chất trước phẫu thuật nhằm mục đích thu nhỏ kích thước u sau đó đánh giá lại để quyết định phẫu thuật [2],[3],[50]. 1.3.1.2. Đối với hạch vùng Hạch vùng là một trong những yếu tố tiên lượng quan trọng trong ung thư lưỡi, nên việc chỉ định vét hạch cổ và lựa chọn phương pháp vét hạch phù hợp là rất cần thiết [51]. * Các phương pháp vét hạch - Vét hạch triệt căn: Bao gồm vét tất cả các nhóm hạch, cắt cơ ức đòn chũm, cơ nhị thân, tĩnh mạch cảnh trong, thần kinh gai, tuyến dưới hàm. 14 Ngược lại, bảo vệ các thành phần khác như động mạch cảnh, dây thần kinh phế vị, thần kinh giao cảm cổ, thần kinh hoành, thần kinh dưới lưỡi và nhánh thần kinh cằm mặt. - Vét hạch chức năng: Giữ lại một hoặc nhiều cấu trúc mà trong vét hạch triệt căn phá huỷ, đồng thời vẫn lấy được các vùng hạch. Hạn chế một cách tối đa việc cắt bỏ tĩnh mạch cảnh trong, cơ ức đòn chũm, dây thần kinh IX - Vét hạch chọn lọc: Chỉ quan tâm đến việc vét một hoặc vài nhóm hạch có tỉ lệ di căn cao [52],[53]. * Chỉ định: - Đối với hạch không sờ thấy trên lâm sàng: Chỉ cần vét hạch chọn lọc nhóm I, II, III cùng bên là đủ. - Đối với hạch sờ thấy trên lâm sàng: + Kích thước hạch ≤ 3 cm thì vét hạch cổ chức năng. + Kích thước hạch > 3 cm thì vét hạch cổ triệt căn vì người ta thấy rằng trong trường hợp này khoảng 80% hạch đã bị phá vỡ vỏ nên việc bóc tách vỏ hạch ở tĩnh mạch cảnh trong hoặc thần kinh nhóm gai là nguy hiểm. + Hạch cố định, dính nhiều vào mô xung quanh không có khả năng PT thì hoá trị hoặc xạ trị trước sau đó xét khả năng PT [54],[55],[56]. 1.3.1.3. Phẫu thuật tái tạo Phẫu thuật tái tạo đóng vai trò quan trọng trong sự hồi phục sau phẫu thuật. Sự phát triển của nhiều phương pháp tái tạo mới ngay cả sau khi cắt bỏ rộng ung thư đầu-cổ (dùng vạt cơ ngực lớn và vạt da vùng cổ) đã cho phép cắt rộng hơn bờ xung quanh ung thư và gia tăng tỷ lệ điều trị khỏi. Phẫu thuật đóng vai trò quan trọng trong điều trị bệnh UTL với mục đích điều trị triệt căn cần phải phẫu thuật rộng để lấy hết mô ung thư đôi khi sẽ ảnh hưởng đến chất lượng sống của người bệnh như ảnh hưởng đến thẩm mỹ, chức năng nhai, nuốt, nói… của bệnh nhân[2],[7]. 15 1.3.1.4. Biến chứng của phẫu thuật * Với u nguyên phát: Các biến chứng có thể gặp là chảy máu, phù nề đường thở. * Biến chứng và di chứng do vét hạch có thể gặp: Chảy máu, phù nề thanh quản dẫn đến khó thở hay tràn khí dưới da, phù bạch mạch, tràn khí màng phổi hoặc yếu mỏm vai, không thể giơ tay lên được do việc cắt bỏ dây thần kinh vai và nhánh nối của nó với đám rối cổ; đôi khi là đau vùng cổ tồn tại dai dẳng [2],[3],[7],[34]. 1.3.2. Xạ trị Mục đích: - Điều trị triệt căn: Thường chỉ định cho những tổn thương ung thư còn khu trú, bệnh ở giai đoạn tương đối sớm còn có thể chữa khỏi được. Xạ trị triệt căn các ung thư đầu cổ có thể là xạ trị đơn thuần hoặc kết hợp thêm với hoá chất, miễn dịch, phẫu thuật [4],[5],[7]. - Điều trị tạm thời: Với những ung thư đầu cổ ở giai đoạn quá muộn, không còn khả năng chữa khỏi, việc xạ trị tạm thời có ý nghĩa xã hội và nhân văn lớn. Kỹ thuật và chỉ định xạ trị - Xạ trị áp sát: Xạ trị áp sát là kỹ thuật xạ trị đặc biệt với việc dùng các nguồn phát xạ tới một khoảng cách ngắn và có độ suy giảm nhanh. Thường chỉ định điều trị kết hợp xạ ngoài với xạ áp sát trong các trường hợp nhằm điều trị triệt để hoặc các trường hợp mô bệnh học thuộc loại kém nhạy cảm với xạ trị hoặc những trường hợp bệnh còn sót lại hoặc tái phát sau điều trị. Nguồn phóng xạ thường đặt hoặc cắm vào các mô UT, các dạng hay dùng như kim Radium 226, sợi Iridium 192. - Xạ từ ngoài vào (máy Cobalt 60, máy quang tuyến X, máy gia tốc): Đây là phương pháp đặt nguồn phóng xạ cách cơ thể một khoảng cách nhất định. Các kỹ thuật xạ trị kinh điển như 2D, 3D-CRT tuy mang lại hiệu quả 16 điều trị cho bệnh nhân ung thư khoang miệng nhưng cũng gây ra nhiều biến chứng nặng nề cho bệnh nhân như: Khô miệng, khàn tiếng, hoại tử xương hàm. Ngày nay, cùng với sự phát triển của khoa học kỹ thuật, các kỹ thuật xạ trị cũng đã có nhiều bước tiến vượt bậc. Từ xạ trị 2D với liều xạ 60 - 66Gy cho kết quả kiểm soát u tại chỗ tại vùng thấp < 50% cho đến nay nhiều kỹ thuật xạ trị hiện đại đã ra đời như xạ trị điều biến liều (IMRT), xạ trị định vị thân (SBRT), xạ trị điều biến liều theo thể tích hình cung (VMAT), xạ trị dưới sự hướng dẫn của hình ảnh (IGRT) và xạ trị 4D đã đem lại các kết quả cao cho kiểm soát tại chỗ và ít độc tính với các cơ quan lân cận. Chỉ định xạ trị: - Xạ trị đơn thuần: Được áp dụng trong các trường hợp UTL giai đoạn III, IV không còn chỉ định phẫu thuật, thể trạng bệnh nhân không cho phép điều trị hoá xạ đồng thời. Mục đích của xạ trị là phân bố một liều xạ để điều trị triệt căn khối u và hạch, không gây ra các chứng biến nặng cho người bệnh. Liều xạ tại u là 70 Gy, liều xạ dự phòng hạch cổ nếu hạch không sờ thấy trên lâm sàng là 50 Gy. Khi hạch sờ thấy trên lâm sàng thì xạ trị dự phòng toàn cổ 50 Gy, nâng liều tại vùng hạch sờ thấy trên lâm sàng đến 60 -70 Gy [2],[5],[57]. - Xạ trị bổ trợ sau mổ: + Chỉ định: Đối với UTL giai đoạn sớm, phẫu thuật triệt căn đóng vai trò quan trọng nhất, chỉ định xạ trị bổ trợ phụ thuộc vào đánh giá các yếu tố nguy cơ tái phát tại chỗ, tại vùng sau phẫu thuật. Các yếu tố đó bao gồm diện cắt dương tính, di căn hạch, độ sâu xâm nhập >5mm, độ mô học cao, xâm lấn mạch bạch huyết, thần kinh. Thời gian xạ trị bổ trợ thường sau phẫu thuật trong vòng 6 tuần. 17 + Kỹ thuật: Tại u: Khi phẫu thuật triệt căn liều xạ hậu phẫu trung bình 50 Gy; khi phẫu thuật tiếp cận liều xạ trung bình 70 Gy. Phân liều 9 - 10 Gy tuần, 1,8 - 2 Gy ngày, 5 ngày/ tuần. Tại hạch: Xạ trị toàn hạch cổ 45-55Gy, nếu hạch đã phá vỡ vỏ thì nâng liều từ 10-15Gy trên vùng hạch đã phá vỡ vỏ [5],[57],[58]. - Hoá xạ trị bổ trợ sau mổ: + Chỉ định: Tổn thương hạch phá vỡ vỏ, diện cắt dương tính kèm theo các yếu tố di căn hạch, xâm lấn mạch máu và thần kinh là những trường hợp cần xem xét điều trị hóa xạ trị bổ trợ sau phẫu thuật. + Phác đồ điều trị: Đối với các bệnh nhân UTL có chỉ định, hóa xạ trị đồng thời với phác đồ hóa chất cisplatin, liều lượng 100mg/m2 da và bệnh nhân được truyền hóa chất tĩnh mạch vào các ngày 1, 22, 43 của xạ trị. + Bằng chứng: Có ít nhất hai thử nghiệm lâm sàng với cỡ mẫu lớn đã chứng minh lợi ích cải thiện thời gian sống thêm toàn bộ hoặc không bệnh của sự kết hợp hóa chất phác đồ có platinium và xạ trị so với xạ trị đơn thuần. Nghiên cứu EORTC gồm 334 bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào vảy sau phẫu thuật có nguy cơ cao vùng khoang miệng, họng miệng, thanh quản và hạ họng. Nhóm can thiệp được xạ trị kết hợp hóa chất (cisplatin 100 mg/m2, tĩnh mạch ngày 1, 22, 43 của tia xạ) so với nhóm chứng được xạ trị cùng một liều (66 Gy, 2 Gy/ngày). Tại thời điểm theo dõi 60 tháng, hóa xạ đồng thời có tỉ lệ sống trên 5 năm không bệnh cao hơn (47% so với 36%), sống thêm toàn bộ cao hơn (53% so với 23%). Tuy nhiên, tác dụng không mong muốn độ 3 và độ 4 trên niêm mạc cao hơn ở nhóm điều trị kết hợp (41% so với 21%) [59]. Nghiên cứu RTOG gồm 459 bệnh nhân ung thư biểu mô vảy sau phẫu thuật có nguy cơ cao vùng khoang miệng, họng miệng, thanh quản và hạ họng: Nhóm can thiệp được xạ trị liều 60 - 66 Gy trong 30 - 33 lần tia, kết hợp cisplatin ngày 1, 22, 43 của xạ trị so với nhóm chứng chỉ xạ trị đơn thuần cùng liều. Tại thời điểm theo dõi 46 tháng, nhóm can thiệp có tỉ lệ sống trên 4 năm 18 không bệnh cao hơn (40% so với 30%) và tỉ lệ tái phát tại chỗ thấp hơn (19% so với 30%). Tuy nhiên, thời gian sống thêm toàn bộ khác nhau không có ý nghĩa thống kê và tác dụng phụ độ 3 và độ 4 cao hơn ở nhóm điều trị kết hợp [60]. Tác dụng không mong muốn Xạ trị đóng vai trò điều trị triệt căn hoặc bổ trợ trong điều trị bệnh UTL, tuy nhiên nó cũng gây ra một số tác dụng phụ như khô miệng, viêm miệng, xạm da, cháy da, loét da, khít hàm…[5],[7]. 1.3.3. Hoá chất - Có thể dùng đường toàn thân hoặc đường động mạch lưỡi (hiện nay ít dùng), sử dụng đa hoá chất cho kết quả đáp ứng tốt hơn đơn hoá chất. - Chỉ định: + Hoá chất bổ trợ trước: Năm 1996 các nhà ung thư học ở Mỹ là những người đầu tiên tiến hành và ủng hộ trường phái hoá chất trước phẫu thuật cho ung thư đầu mặt cổ giai đoạn III, IV nhằm mục đích tăng tỷ lệ sống thêm, hạ thấp giai đoạn bệnh, tạo thuận lợi cho phẫu thuật triệt căn hoặc bảo tồn cơ quan và giảm nguy cơ di căn xa. Điều trị hoá chất tân bổ trợ là điều trị hoá chất trước phẫu thuật hoặc xạ trị nhằm mục đích thu nhỏ tổn thương để phẫu thuật và xạ trị thuận lợi hơn. Hoá chất bổ trợ trước đem lại tỷ lệ đáp ứng tại chỗ cao (7585%), nâng cao khả năng dung nạp thuốc cho người bệnh, giảm tỷ lệ kháng thuốc và ngăn ngừa di căn xa xuất hiện sớm. Hoá trị liệu trước phẫu thuật thường áp dụng cho UT đầu mặt cổ giai đoạn muộn. Việc áp dụng phương pháp này trong bảo tồn cơ quan vẫn đang được nghiên cứu [11],[12]. + Hoá chất kết hợp với xạ trị trong hoá xạ bổ trợ sau mổ [59]. + Hoá chất triệu chứng: Thường chỉ định điều trị cho giai đoạn tái phát, di căn [61],[62],[63],[64]. - Tác dụng không mong muốn: Hoá chất có tác dụng làm giảm thể tích khối u, ngăn chặn sự phát triển của khối u nhưng cũng gây độc với các tế bào 19 bình thường của cơ thể, đặc biệt là những tế bào có tốc độ phân chia nhanh như tế bào niêm mạc đường tiêu hoá, tóc, hồng cầu, bạch cầu, gây ra các triệu chứng buồn nôn, nôn, tiêu chảy [9],[11]. - Một số phác đồ hoá chất dùng trong điều trị UT đầu mặt cổ: Phác đồ PFL: Cisplatin 100mg/m2, TM, ngày 1. 5-FU 800mg/m2/ngày, TM, ngày 1. Leucovorin 50mg/m2/ngày, uống 6 giờ/lần, ngày 1-5, chu kỳ 21 ngày. Phác đồ Docetaxel: Docetaxel 100mg/m2, TM, 1 giờ, ngày 1, chu kỳ 21 ngày. Phác đồ Paclitaxel: Paclitaxel 250mg/m2, TM, ngày 1, chu kỳ 21 ngày. Phác đồ CF: Cisplatin 100 mg/ m2, TM, ngày 1. 5-fluorouacil 1000 mg/m2, TM, ngày 2-5, chu kỳ 28 ngày. Phác đồ TCF: Docetaxel 75mg/m2 hoặc Paclitaxel 175mg/m2, TM, ngày 1. Cisplatin 75 mg/ m2, TM, ngày 2. 5-fluorouacil 750 mg/m2, TM, ngày 3-6, chu kỳ 28 ngày. Phác đồ Paclitaxel + Cisplatin: Paclitaxel 175mg/m2, TM, ngày 1. Cisplatin 100mg/m2, TM, ngày 2, chu kỳ 21 ngày. 1.3.4. Điều trị đích Các phương thức thông thường hiện nay (phẫu thuật, xạ trị, hóa trị liệu) không chọn lọc và có thể gây tổn thương mô bình thường. Đặc biệt, hóa trị liệu có liên quan đến độc tính hệ thống thường làm giảm sự tuân thủ và giảm tính kịp thời của liệu pháp. Trong nỗ lực để cải thiện kết quả điều trị ung thư biểu mô vảy đầu cổ, hầu hết các nghiên cứu trong lĩnh vực này hiện đang tập trung vào sinh học phân tử của ung thư biểu mô vảy đầu cổ nhằm mục đích chọn lọc các con đường tham gia vào quá trình sinh ung thư. Với sự hiểu biết ngày càng nhiều về cơ chế phân tử và các con đường cơ bản trong quá trình sinh bệnh của ung thư biểu mô tế bào vảy ở đầu và cổ, những con đường này 20 có thể được thay đổi và các cách tiếp cận hợp lý trong điều trị ung thư ở mức độ phân tử đã được tạo ra. Một số phương pháp mới phụ thuộc vào sinh học khối u và nhằm mục đích cụ thể để ức chế sự phát triển của khối u và di căn bằng cách nhắm mục tiêu môi trường vi thể khối u hoặc mạch máu (để các tế bào bình thường không bị ảnh hưởng) hoặc tập trung vào các đường dẫn truyền protein hoặc tín hiệu cụ thể [65]. Một số thuốc đã được FDA chấp thuận sử dụng trong điều trị ung thư biểu mô vảy vùng đầu mặt cổ giai đoạn muộn nói chung và ung thư lưỡi nói riêng như cetuximab, panitumumab, nivolumab… [66],[67],[68]. Cetuximab: Là kháng thể chống lại lĩnh vực liên kết ligand ngoại bào của EGFR. Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) là một phần trong đường dẫn truyền tín hiệu liên quan đến việc kiểm soát sự sinh tồn tế bào, sự tiến triển chu trình tế bào, sự sinh mạch, sự di cư & sự xâm lấn hoặc di căn tế bào. Cetuximab là một kháng thể đơn dòng khảm IgG1, có tác dụng đặc hiệu kháng EGFR. FDA đã cho phép Cetuximab điều trị ung thư biểu mổ vảy vùng đầu cổ trong đó có ung thư lưỡi ở giai đoạn xâm lấn rộng tại chỗ hoặc bệnh tái phát di căn. Erbitux được dùng 1 lần mỗi tuần, với liều đầu tiên là 400 mg Erbitux/m2 bề mặt cơ thể. Tất cả những liều truyền hàng tuần tiếp theo là 250 mg/m2 bề mặt cơ thể với thời gian truyền được khuyến cáo là 60 phút [66]. 1.4. VAI TRÒ CỦA MỘT SỐ DẤU ẤN TRONG UNG THƯ BIỂU MÔ VẢY VÙNG ĐẦU CỔ Quá trình sinh ung thư bao gồm một loạt những thay đổi về gen là cho tế bào u tiếp nhận khả năng tăng sinh chọn lọc. Những thay đổi này dẫn đến rối loạn mạng lưới trao đổi tín hiệu giữa các tế bào với nhau, khiến hoạt động của các tế bào này thay đổi sâu sắc về nhiều mặt như khả năng tăng sinh, khả năng biệt hóa hay chết theo chương trình. Những tác nhân gây ra các rối loạn này được gọi chung là các oncogen.