Tài liệu Nghiên cứu hiệu quả kiểm soát hen bằng oxit nitric khí thở ra ở trẻ trên 5 tuổi tại bệnh viện nhi trung ương

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ========= ĐỖ THỊ HẠNH NGHI£N CøU HIÖU QU¶ KIÓM SO¸T HEN B»NG OXIDE NITRIC KHÝ THë RA ë TRÎ EM TR£N 5 TUæI T¹I BÖNH VIÖN NHI TRUNG ¦¥NG Chuyên ngành : Nhi khoa Mã số : 62720135 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. Nguyễn Thị Diệu Thúy HÀ NỘI - 2019 LỜI CẢM ƠN Tôi xin được bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới: PGS.TS. Nguyễn Thị Diệu Thuý - người thầy đã hết lòng truyền đạt kiến thức, hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và tiến hành nghiên cứu. Tôi cũng xin được bày tỏ lời cảm ơn chân thành tới: - Các thầy cô Bộ môn Nhi, Bộ môn Sinh lý - Trường Đại học Y Hà Nội. Thầy cô đã nhiệt tình dạy bảo, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập. - Đảng ủy, Ban Giám đốc cùng các khoa phòng của Bệnh viện Nhi Trưng ương, đặc biệt là Khoa Dị Ứng Miễn Dịch Khớp, Khoa Điều trị tự nguyện B đã tạo mọi điều kiện thuận lợi giúp đỡ tôi công tác, học tập, tiến hành nghiên cứu và hoàn thành luận án. - Đảng ủy, Ban Giám hiệu, phòng Đào tạo Sau đại học trường Đại học Y Hà Nội, đã giúp đỡ tôi trong thời gian học tập tại trường. - Những bệnh nhân và người nhà bệnh nhân đã nhiệt tình giúp tôi thực hiện nghiên cứu, cung cấp cho tôi những số liệu vô cùng quý giá để tôi hoàn thành luận án. Tôi vô cùng biết ơn cha mẹ, gia đình, những người thân, bạn bè, đồng nghiệp đã khích lệ, động viên, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận án. Hà Nội, ngày 20 tháng 10 năm 2019. Tác giả luận án Đỗ Thị Hạnh LỜI CAM ĐOAN Tôi là Đỗ Thị Hạnh, nghiên cứu sinh khóa 34 trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Nhi khoa, tôi xin cam đoan: 1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS.TS Nguyễn Thị Diệu Thuý 2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam. 3. Tôi xin cam đoan các số liệu được sử dụng trong luận án này là trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật với những cam kết này. Hà Nội, ngày 20 tháng 10 năm 2019 Tác giả Đỗ Thị Hạnh CÁC CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt ACT Asthma Control Test Test kiểm soát hen ACQ Asthma control questionnaire Câu hỏi kiểm soát hen AI Airway inflammation Viêm đường thở AIA Aspirin-intolerant asthma Hen liên quan đến sử dụng aspirin AHR Airway hyperresponsiveness Tăng phản ứng đường thở ATS American Thoracic Society Hiệp hội lồng ngực Mỹ AUC Area under the curve Diện tích dưới đường cong BC Bạch cầu BMI Body mass index Chỉ số khối cơ thể CANO Alveolar nitric oxide Nồng độ oxide nitric tại phế concentration nang Closing capacity/ Total lung Dung tích khí cặn/Dung tích capacity toàn phổi CC/TLC cGMP Cyclic guanosine monophosphate Chức năng hô hấp CNHH The slope of the nitrogen Test kiểm tra nồng độ single breath washout test nitrogen thở ra EA Eosinophilic asthma Hen tăng bạch cầu ái toan EIB Excersice induced asthma Hen do gắng sức ERS European Respiratory Society Hội hô hấp Châu Âu dN2 Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt EVW Episodic viral wheeze Khò khè từng đợt do virus FEF Forced expiratory flow Lưu lượng thở ra gắng sức FeNO Fraction exhaled nitric oxide Nồng độ NO khí thở ra FEV1 Forced expiratory volume in Thể tích thở ra tối đa trong one second giây đầu tiên FRC Function residual capacity Dung tích cặn chức năng FVC Forced vital capacity Dung tích sống tối đa GINA Global initiative for asthma Hội hen toàn cầu HDM House dust mite Mạt nhà HPQ Hen phế quản ICS Inhaled corticosteroids Corticosteroid dạng hít IgE Immunoglobulin E IgE IL Interleukin IL ISAAC The International Study Nghiên cứu Quốc tế về hen of Asthma and Allergies in và dị ứng ở trẻ em Childhood KS Kiểm soát MGA Mixed granulocytic asthma NA Neutrophitic asthma Hen tăng cả bạch cầu ái toan và bạch cầu trung tính Hen tăng bạch cầu đa nhân trung tính NEA Non-Eosinophil asthma Hen không tăng bạch cầu ái toan NO Oxide nitric Khí NO NOS NO synthase Men tổng hợp NO PEF Peak expiratory flow Lưu lượng đỉnh Chữ viết tắt PGA Tiếng Anh Paucigranulocytic asthma Tiếng Việt Hen không tăng bạch cầu ái toan và bạch cầu trung tính RV Residual volume Thể tích khí cặn SABA Short acting beta 2 agonist Thuốc kích thích 2 tác dụng nhanh SARP Servere asthma reseach Chương trình nghiên cứu program hen phế quản nặng TB Tế bào Th T helper lymphocyte Tế bào T hỗ trợ Th2 T helper lymphocyte 2 Tế bào lympho Th2 TLC Total lung capacity Dung tích toàn phổi TNF-α Tumor necrosis fator alpha Yếu tố hoại tử u WHO World Health Oganization Tổ chức y tế thế giới MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1 Chương 1: TỔNG QUAN ............................................................................... 3 1.1. Khái niệm hen phế quản ....................................................................... 3 1.2. Dịch tễ học hen phế quản ...................................................................... 3 1.3. Các yếu tố nguy cơ gây hen phế quản ................................................. 4 1.4. Cơ chế sinh bệnh học của hen phế quản ............................................... 5 1.4.1. Viêm đường thở ............................................................................. 5 1.4.2. Hen tăng bạch cầu ái toan ............................................................. 5 1.4.3. Hen không tăng bạch cầu ái toan ................................................... 6 1.4.4. Tăng phản ứng đường thở ............................................................. 7 1.4.5. Thay đổi cơ trơn phế quản ............................................................. 8 1.4.6. Tắc nghẽn đường thở ..................................................................... 8 1.4.7. Tái tạo lại cấu trúc đường thở ........................................................ 8 1.5. Sinh tổng hợp Oxide nitric .................................................................. 10 1.5.1. Nguồn gốc của NO tại phế quản .................................................. 11 1.5.2. Nguồn gốc của NO tại phế nang .................................................. 12 1.5.3. Mô hình khí động học của NO trong khí thở ............................... 12 1.5.4. Tác dụng sinh lý của Oxide nitric ................................................ 15 1.5.5. Phương pháp đo nồng độ Oxide nitric khí thở ra......................... 17 1.5.6. Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ Oxide nitric ........................ 18 1.6. Chẩn đoán hen ở trẻ em trên 5 tuổi và người lớn ............................... 20 1.6.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán hen theo GINA 2015 ................................ 20 1.6.2. Khuyến cáo chẩn đoán hen theo nồng độ FeNO ......................... 22 1.7. Kiểm soát hen...................................................................................... 26 1.7.1. Phân mức độ kiểm soát hen theo GINA 2015 ............................. 27 1.7.2. Đánh giá kiểm soát hen theo ACT .............................................. 28 1.7.3. Kiểm soát hen theo nồng độ FeNO .............................................. 30 1.8. Một số nghiên cứu về nồng độ Oxide nitric khí thở ra tại Việt Nam . 37 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 39 2.1. Đối tượng nghiên cứu .......................................................................... 39 2.1.1. Địa điểm nghiên cứu ..................................................................... 39 2.1.2. Thời gian nghiên cứu .................................................................... 39 2.1.3. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân .................................................... 39 2.1.4. Tiêu chuẩn loại trừ ........................................................................ 39 2.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán hen ở trẻ em trên 5 tuổi và người lớn .............. 40 2.3. Các xét nghiệm cận lâm sàng ............................................................... 40 2.4. Phương pháp nghiên cứu...................................................................... 40 2.4.1. Thiết kế nghiên cứu ....................................................................... 40 2.4.2. Cỡ mẫu nghiên cứu ....................................................................... 40 2.4.3. Các biến số nghiên cứu ................................................................. 41 2.5. Xử lý số liệu ......................................................................................... 55 2.6. Đạo đức nghiên cứu ............................................................................. 56 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................ 58 3.1. Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu .................................................... 58 3.1.1. Đặc điểm về chức năng hô hấp ..................................................... 61 3.1.2. Đặc điểm Oxide nitric khí thở ra của nhóm bệnh nhân nghiên cứu ... 62 3.2. Phân bố các nhóm kiểu hình hen ......................................................... 68 3.3. Mối liên quan giữa nồng độ NO đường thở (FeNO và CANO) với một số đặc điểm cận lâm sàng.................................................................... 75 3.3.1. Mối liên quan giữa FeNO và CANO ............................................ 75 3.3.2. Mối tương quan giữa nồng độ Oxide Nitric với với chỉ số FEV1... 75 3.3.3. Mối tương quan giữa nồng độ Oxide nitric và bạch cầu ái toan trong máu ngoại vi ...................................................................... 76 3.4. Đánh giá kiểm soát hen ........................................................................ 78 Chương 4: BÀN LUẬN ................................................................................. 86 4.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu ......................................... 86 4.2. Giá trị Oxide nitric khí thở ra............................................................... 90 4.4. Kiểu hình hen phế quản ....................................................................... 96 4.3. Mối tương quan giữa nồng độ Oxide nitric khí thở ra và một số đặc điểm cận lâm sàng ............................................................................. 107 4.4. Đánh giá tình trạng kiểm soát hen ở trẻ em ....................................... 111 KẾT LUẬN .................................................................................................. 116 KIẾN NGHỊ ................................................................................................. 118 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ Đà CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Phân loại mức độ hen theo GINA 2015 ..................................... 21 Bảng 1.2: Độ nhậy, độ đặc hiệu, giá trị dự đoán dương tính, âm tính của mỗi test chẩn đoán hen................................................................ 25 Bảng 1.3: Phân mức độ kiểm soát hen theo GINA 2015 ............................ 27 Bảng 1.4: Khuyến cáo chẩn đoán và kiểm soát hen theo nồng độ FeNO ở trẻ em tại Tây Ban Nha ............................................................... 32 Bảng 3.1: Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu ................................ 58 Bảng 3.2: Đặc điểm chức năng hô hấp của đối tượng nghiên cứu.............. 61 Bảng 3.3: Đặc điểm chức năng hô hấp theo mức độ nặng bệnh hen .......... 62 Bảng 3.4: Liên quan giữa oxit nitric với BMI ............................................. 64 Bảng 3.5: Liên quan giữa nồng độ Oxide nitric với FEV1 ......................... 65 Bảng 3.6: Liên quan giữa nồng độ Oxide nitric với chỉ số Gaensler .......... 65 Bảng 3.7: Liên quan giữa nồng độ Oxide nitric với số lượng bạch cầu ái toan trong máu ............................................................................ 66 Bảng 3.8: Liên quan giữa nồng độ Oxide nitric với nồng độ IgE máu ....... 67 Bảng 3.9: Kiểu hình hen theo tuổi khởi phát hen........................................ 68 Bảng 3.10: Kiểu hình hen theo mức độ nặng bệnh hen ................................ 69 Bảng 3.11: Kiểu hình hen theo số lượng bạch cầu ái toan trong máu ngoại vi.. 70 Bảng 3.12: Kiểu hình hen phế quản theo nồng độ FeNO ............................. 71 Bảng 3.13: Kiểu hình hen phế quản theo nồng độ CANO ............................ 72 Bảng 3.14: Kiểu hình hen theo FEV1 ........................................................... 73 Bảng 3.15: Kiểu hình hen phế quản theo nồng độ IgE máu ......................... 74 Bảng 3.16: Đánh giá tỷ lệ kiểm soát hen hoàn toàn trong thời gian điều trị theo phân nhóm FeNO ................................................................ 83 Bảng 3.17: Đánh giá tỷ lệ kiểm soát hen hoàn toàn trong thời gian điều trị theo phân nhóm CANO .............................................................. 83 Bảng 3.18: Đánh giá tỷ lệ kiểm soát hen hoàn toàn trong thời gian điều trị theo phân nhóm bạch cầu ái toan máu. ....................................... 84 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1: Tuổi khởi phát hen của trẻ ...................................................... 59 Biểu đồ 3.2: Phân bố BMI của trẻ hen phế quản......................................... 59 Biểu đồ 3.3: Tiền sử mắc các bệnh dị ứng của bệnh nhân HPQ ................. 60 Biểu đồ 3.4: Đặc điểm test lẩy da với các dị nguyên hô hấp ở trẻ HPQ ..... 60 Biểu đồ 3.5: Phân mức độ nặng của hen ..................................................... 61 Biểu đồ 3.6: Nồng độ oxide nitric khí thở ra của trẻ HPQ và trẻ khỏe mạnh .. 62 Biểu đồ 3.7: Diện tích dưới đường cong ROC của FeNO, CANO ở trẻ HPQ.. 63 Biểu đồ 3.8: Nồng độ FeNO theo mức độ nặng của hen ........................... 63 Biểu đồ 3.9: Nồng độ CANO theo mức độ nặng bệnh hen ......................... 64 Biểu đồ 3.10: Mối tương quan giữa nồng độ FeNO và CANO .................... 75 Biểu đồ 3.11: Mối tương quan giữa nồng độ FeNO với FEV1 ..................... 75 Biểu đồ 3.12: Mối tương quan giữa nồng độ CANO với FEV1 ................... 76 Biểu đồ 3.13: Mối tương quan giữa FeNO với số lượng bạch cầu ái toan trong máu ngoại vi .................................................................. 76 Biểu đồ 3.14: Mối tương quan giữa CANO với số lượng bạch cầu ái toan trong máu ngoại vi .................................................................. 77 Biểu đồ 3.15: Mối tương quan giữa FeNO với nồng độ IgE máu................. 77 Biểu đồ 3.16: Mối tương quan giữa CANO với nồng độ IgE máu ............... 78 Biểu đồ 3.17: Số trẻ tham gia nghiên cứu trong quá trình theo dõi điều trị hen .. 78 Biểu đồ 3.18: Số lần sử dụng SABA trung bình trong một tháng ................ 79 Biểu đồ 3.19: Đánh giá kiểm soát hen theo GINA 2015............................... 79 Biểu đồ 3.20: Mức độ kiểm soát hen theo ACT trong quá trình theo dõi điều trị dự phòng ............................................................................. 80 Biểu đồ 3.21: Điểm kiểm soát hen trung bình theo ACT trong thời gian điều trị dự phòng ............................................................................. 80 Biểu đồ 3.22: Mức độ kiểm soát hen theo nồng độ FeNO ............................ 81 Biểu đồ 3.23: Sự thay đổi một số giá trị chức năng hô hấp trong quá trình theo dõi điều trị hen ................................................................ 81 Biểu đồ 3.24: Sự thay đổi nồng độ Oxide nitric khí thở ra trong quá trình theo dõi điều trị hen ................................................................ 82 Biểu đồ 3.25: So sánh mức độ kiểm soát hen theo GINA, ACT, FeNO....... 82 Biểu đồ 3.26: Liều ICS trung bình trong quá trình điều trị. .......................... 84 Biểu đồ 3.27: Mối tương quan giữa nồng độ FeNO, CANO với ACT ......... 85 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1: Cơ chế sinh bệnh học của hen phế quản ...................................... 9 Hình 1.2: Ba dạng đồng phân của NO ....................................................... 10 Hình 1.3: Nguồn gốc của NO tại phế quản ................................................ 11 Hình 1.4: Nguồn gốc của NO tại phế nang ................................................ 12 Hình 1.5: Sự tạo thành NO theo mô hình hai ngăn .................................... 14 Hình 1.6: Đo nồng độ NO khí thở ra với lưu lượng 50ml/s ...................... 15 Hình 1.7: Sơ đồ biểu diễn kỹ thuật đo hóa huỳnh quang ........................... 17 Hình 1.8: So sánh độ nhậy và độ đặc hiệu của FeNO với hô hấp ký và số lượng bạch cầu ái toan trong đờm. ............................................. 24 Hình 1.9: Nồng độ FeNO ở hai nhóm trẻ hen kiểm soát và không kiểm soát... 34 Hình 2.1: Đường cong lưu lượng thể tích bình thường và ở bệnh nhân HPQ .. 48 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Hen phế quản (HPQ) là bệnh viêm mạn tính của đường hô hấp với các biểu hiện ho, khò khè, thở nhanh, khó thở thì thở ra tái đi tái lại. HPQ được xem là một vấn đề sức khỏe nghiêm trọng vì bệnh có xu hướng gia tăng ở nhiều quốc gia và ở mọi lứa tuổi, đặc biệt ở trẻ em [1]. Ước tính sẽ có khoảng 400 triệu người mắc hen trên toàn thế giới vào năm 2025 [2]. Theo tổ chức Y tế thế giới (WHO), ước tính mỗi năm có khoảng 15 triệu người không có khả năng lao động và 250 000 người tử vong vì bệnh hen. Có khoảng 500 000 bệnh nhân hen phải nhập viện điều trị mỗi năm, trong đó 34,6% là bệnh nhân dưới 18 tuổi [3]. Cho đến nay vấn đề chẩn đoán, điều trị và dự phòng hen ở trẻ em còn gặp nhiều khó khăn do HPQ có kiểu hình lâm sàng đa dạng và mức độ đáp ứng điều trị thay đổi tùy từng cá thể. Quá trình chẩn đoán, theo dõi điều trị hen chủ yếu dựa vào đánh giá triệu chứng lâm sàng và đo chức năng hô hấp (CNHH). Đánh giá kiểm soát hen dựa trên bộ câu hỏi thường không hoàn toàn khách quan, phụ thuộc vào sự quan tâm và trình độ học vấn của cha mẹ trẻ cũng như sự nhận thức khác nhau ở từng độ tuổi của trẻ. Giá trị CNHH thường thay đổi chậm sau nhiều tháng. Ngày nay, với sự phát triển của ngành sinh học phân tử, các nhà khoa học đã hiểu rõ hơn về cơ chế sinh bệnh học của hen. Có nhiều chất chỉ điểm sinh học được phát hiện giúp đánh giá tình trạng viêm tại đường dẫn khí như nồng độ periostin trong máu, số lượng bạch cầu ái toan trong đờm, phân lập tế bào viêm trong dịch rửa phế quản, sinh thiết phế quản... [4]. Bệnh phẩm máu, đờm, dịch rửa phế quản, sinh thiết phế quản là các kỹ thuật xâm nhập, gây đau cho trẻ, khó thực hiện, cần có phòng xét nghiệm hiện đại tại các cơ sở y tế lớn. Một trong những chất chỉ điểm sinh học của hiện tượng viêm có liên quan đến tăng bạch cầu ái toan là nồng độ NO trong khí thở ra (FeNO) [5]. 2 Đo nồng độ FeNO là kỹ thuật không xâm nhập, có thể lặp lại nhiều lần. Các nghiên cứu chỉ ra FeNO tăng cao ở bệnh nhân hen phế quản so với người khỏe mạnh [6]. Nồng độ NO khí thở ra cho phép chẩn đoán hen với độ nhạy 80-90%, độ đặc hiệu trên 90% cao hơn so với đo FEV1, PEF [7]. Nồng độ FeNO giảm rõ rệt sau khi bệnh nhân hen được điều trị bằng corticosteroid đường toàn thân cũng như tại chỗ. Sự dao động quá mức nồng độ FeNO ở bệnh nhân hen có thể dự đoán cơn hen cấp [8]. Hen ở trẻ em chủ yếu là hen dị ứng. Nồng độ FeNO tăng phản ánh kiểu hình hen tăng bạch cầu ái toan, cũng như tiên lượng bệnh nhân đáp ứng với điều trị bằng corticosteroid. Như vậy đo nồng độ FeNO đường thở giúp theo dõi điều trị và đánh giá tình trạng kiểm soát hen. Nhiều nghiên cứu gần đây đã chứng minh rằng HPQ là bệnh không chỉ tổn thương ở đường dẫn khí gần (khí phế quản lớn) mà ở cả đường dẫn khí xa. Đây thường là những trường hợp hen mức độ nặng, hiện tượng viêm xảy ra tại các đường dẫn khí nhỏ kèm theo tình trạng hen chưa được kiểm soát [9],[10]. Với các tiến bộ trong y học, việc xác định nồng độ NO tại các đường dẫn khí xa (CANO), phản ánh quá trình viêm xảy ra tại tiểu phế quản và phế nang đã được tiến hành. Tuy nhiên, hiện nay vai trò của CANO trong chẩn đoán và kiểm soát hen ở trẻ em cũng như mối liên quan giữa CANO và kiểu hình HPQ ở trẻ em chưa được nghiên cứu nhiều. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này với ba mục tiêu như sau: 1. Xác định kiểu hình hen ở trẻ em trên 5 tuổi tại bệnh viện Nhi trung ương. 2. Nhận xét mối tương quan giữa nồng độ NO khí thở ra (FeNO, CANO) với một số đặc điểm cận lâm sàng (FEV1, số lượng bạch cầu ái toan trong máu, nồng độ IgE máu). 3. Đánh giá vai trò của NO khí thở ra trong theo dõi kiểm soát hen ở trẻ trên 5 tuổi. 3 Chương 1 TỔNG QUAN 1.1. Khái niệm hen phế quản Hen phế quản là một bệnh lý đa dạng. Hàng năm, chương trình phòng chống hen toàn cầu (GINA) đều cập nhật về định nghĩa, các thăm dò trong HPQ cũng như phác đồ điều trị. GINA 2018 định nghĩa HPQ là bệnh lý không đồng nhất, đặc trưng bởi tình trạng viêm mạn tính đường thở. Bệnh nhân có tiền sử có các triệu chứng hô hấp như khò khè, thở nhanh, nặng ngực, ho thay đổi theo thời gian và cường độ cùng với sự hạn chế thông khí thở ra dao động [11]. Biểu hiện các triệu chứng lâm sàng và mức độ nặng của bệnh thay đổi ở từng bệnh nhân HPQ, thể hiện tính không đồng nhất của bệnh và gây khó khăn trong việc thống nhất chẩn đoán, tiên lượng và điều trị HPQ, đặc biệt ở trẻ em. 1.2. Dịch tễ học hen phế quản Tần suất mắc hen khác nhau ở mỗi nước trên thế giới, có thể thay đổi từ 2% ở Tartu (Estonia) đến 11,9% ở Melboume (Australia) [12]. Theo báo cáo của GINA, trên toàn thế giới có khoảng 300 triệu người mắc bệnh hen vào năm 2004, ước tính sẽ có khoảng 400 triệu bệnh nhân hen vào năm 2025, với tỷ lệ khoảng 1 bệnh nhân tử vong do hen trong tổng số 250 người chết mỗi năm [13]. Hen được xem là bệnh hô hấp mạn tính phổ biến nhất ở trẻ em. Trong những năm gần đây bệnh có xu hướng gia tăng ở lứa tuổi trẻ em và thanh thiếu niên, đặc biệt ở những nước có thu nhập trung bình-thấp. Hen là một trong những nguyên nhân chính gây tình trạng nhập viện ở trẻ dưới 5 tuổi [14]. Có mối liên quan mật thiết giữa cơ địa dị ứng và bệnh hen, khoảng 60% trẻ học đường mắc bệnh hen có dị ứng với mạt nhà, lông các vật nuôi trong nhà. Các dị nguyên trong nhà là nguyên nhân chính gây khởi phát cơn hen 4 nặng [15]. Trẻ có cơ địa dị ứng biểu hiện trước 5 tuổi tăng nguy cơ hen dai dẳng ở lứa tuổi thanh thiếu niên [16]. Tại Việt Nam, khảo sát tỷ lệ mắc hen trên cả nước thấy độ lưu hành HPQ là 3,9%; trẻ em là 3,2%; người lớn là 4,3%. Tỷ lệ nam/nữ ở trẻ em là 1,63/1 và ở người lớn là 1,24/1. Độ lưu hành hen cao nhất ở Nghệ An (6,9%) và thấp nhất ở Bình Dương (1,5%). Tỉ lệ mắc HPQ đã tăng gấp đôi trong hơn 20 năm qua, từ 2,5% năm 1981 đến 5% vào năm 2011 [17]. 1.3. Các yếu tố nguy cơ gây hen phế quản Có rất nhiều yếu tố nguy cơ ảnh hưởng đến tiến triển bệnh hen ở trẻ em. Sự tương tác giữa kiểu gen và môi trường tác động lên quá trình đáp ứng miễn dịch trong những năm đầu đời đóng vai trò then chốt trong sự phát triển của hen ở trẻ em. + Giới: Cagney và cộng sự nghiên cứu trên 2020 trẻ trong độ tuổi 5-14 tuổi ở miền Tây Sydney- Australia thấy rằng HPQ gặp nhiều ở nam hơn nữ, với tỷ lệ nam/nữ là 1,5/1 [18]. Soto-Quiros và cộng sự nghiên cứu trẻ độ tuổi 6-7 tuổi, trẻ có tiền sử khò khè, trẻ đang khò khè và trẻ được chẩn đoán hen phế quản đều gặp tỷ lệ nam nhiều hơn nữ nhưng trẻ nữ thường có các triệu chứng của đường hô hấp nặng hơn so với trẻ nam [19]. + Chủng tộc: Một số chủng tộc có khả năng mắc hen nhiều hơn các chủng tộc khác. Simon nghiên cứu tần suất mắc hen ở trẻ nhỏ tại Los Angeles từ năm 1999-2000 cho thấy tỷ lệ mắc hen cao nhất ở trẻ da đen (15,8%), trẻ em da trắng (7,3%), trẻ có nguồn gốc Châu Á (6%), trẻ có nguồn gốc Châu Mỹ La Tinh (3,9%) với p<0,001 [20]. + Cơ địa dị ứng: Cơ địa dị ứng là yếu tố tiên đoán cho sự tiến triển của bệnh hen. Trẻ có nguy cơ mắc hen thường có tiền sử bản thân hoặc gia đình mắc các bệnh dị ứng như chàm, viêm mũi dị ứng, tăng nồng độ IgE đặc hiệu với các tác nhân gây dị ứng [21]. 5 1.4. Cơ chế sinh bệnh học của hen phế quản Với sự phát triển của ngành sinh học phân tử, ngày nay các nhà khoa học đã giải thích được cơ chế sinh bệnh học phức tạp của HPQ. Hen là bệnh được đặc trưng bởi tình trạng viêm và thay đổi cấu trúc đường thở, tăng phản ứng đường thở gây hậu quả hạn chế và tắc nghẽn sự lưu thông khí. 1.4.1. Viêm đường thở Viêm đường thở biểu hiện ở cả hen dị ứng và không dị ứng, cũng như ở tất cả các mức độ của hen [22]. Câu hỏi được đặt ra là những cá thể hen ở các mức độ nặng khác nhau có tình trạng viêm giống nhau không? Ở người hen phế quản, viêm đường thở được mô tả bởi sự tập trung bất thường của bạch cầu ái toan, bạch cầu đa nhân, lympho bào, tế bào mast, bạch cầu ưa kiềm, đại thực bào, các tế bào đuôi gai, nguyên bào sợi cơ ở thành phế quản. Các kiểu hình viêm khác nhau được đặc trưng bởi sự có mặt của một số loại tế bào viêm khác nhau, đặc biệt là bạch cầu ái toan và bạch cầu đa nhân trung tính. Các nghiên cứu về mô bệnh học đã chia ra có ít nhất hai loại viêm đường thở trong hen phế quản là viêm có tăng bạch cầu ái toan tại đường thở (hen tăng bạch cầu ái toan) và viêm không tăng bạch cầu ái toan tại đường thở (hen không tăng bạch cầu ái toan) [23]. 1.4.2. Hen tăng bạch cầu ái toan (EA- Eosinophil asthma) Bạch cầu ái toan là tế bào viêm đặc trưng trong viêm đường thở của HPQ. Bạch cầu ái toan có khả năng tiết ra các cytokin tiền viêm khác nhau và các chất trung gian có vai trò quan trọng trong tiến triển của quá trình viêm. Đó là các protein hạt cơ bản hoạt động với tính chất giống enzyme, các chemokine, fibrogen, leucotrienes, yếu tố tăng trưởng, các chất trung gian lipid [cystein, LTC(4)/D(4)/E(4)] đóng vai trò chính trong cơ chế sinh bệnh học của hen và các tình trạng viêm dị ứng [24]. 6 Các nghiên cứu thực nghiệm đã chứng minh bạch cầu ái toan kích thích sự giải phóng các chất trung gian gây viêm làm co thắt cơ trơn đường thở, tăng phản ứng phế quản, phá hủy biểu mô phế quản, tắc nghẽn sự lưu thông khí. Các nghiên cứu đã tìm thấy bằng chứng sự có mặt của bạch cầu ái toan trong máu ngoại vi, đờm, dịch rửa phế quản, mô đường thở ở bệnh nhân HPQ. Bạch cầu ái toan tăng trong đờm ở bệnh nhân hen dai dẳng và trong đợt cấp của trẻ HPQ so với trẻ khỏe mạnh, quá trình tăng này duy trì trong suốt thời gian của đợt hen cấp và giảm đi sau hai tuần khi trẻ đã ổn định. Số lượng bạch cầu ái toan trong dịch rửa phế quản có ý nghĩa trong việc đánh giá tình trạng hen dị ứng ở trẻ em [23]. Bạch cầu ái toan đường thở đóng vai trò quan trọng trong bệnh học của hen. Xác định số lượng bạch cầu ái toan trong đờm có ý nghĩa trong chẩn đoán hen, đánh giá mức độ nặng của hen và tình trạng kiểm soát hen. 1.4.3. Hen không tăng bạch cầu ái toan (NEA – Non-eosinophil asthma) Hen không tăng bạch cầu ái toan đặc trưng bởi triệu chứng lâm sàng và tăng phản ứng đường thở xảy ra khi không xuất hiện bạch cầu ái toan tại đường thở. Theo Douwes và cộng sự, có khoảng 50% các trường hợp hen có tình trạng viêm đường thở không tăng bạch cầu ái toan. NEA có thể gặp trong tất cả các mức độ của hen [25]. Gibson và cộng sự nghiên cứu viêm đường thở trên 56 người lớn hen dai dẳng nhận thấy có 59% các trường hợp viêm đường thở không tăng bạch cầu ái toan. Hơn nữa quan sát cũng nhận thấy tăng số lượng bạch cầu trung tính và IL-8 trong đờm ở bệnh nhân hen không tăng bạch cầu ái toan [26]. Turner và cộng sự thấy rằng trong suốt đợt hen nặng, khoảng hơn một nửa bệnh nhân không tăng số lượng bạch cầu ái toan trong đờm. Ở người lớn, NEA thường phối hợp với tăng bạch cầu trung tính và phản ứng viêm cấp liên quan với số lượng các cytokine như IL-8, TNF-α đóng vai trò quan trọng