Tài liệu Nghiên cứu hiệu quả hóa trị bổ trợ trước phẫu thuật phác đồ ap trong ung thư vú giai đoạn iii.

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư vú là loại ung thư phổ biến nhất và cũng là nguyên nhân chính gây tử vong đối với phụ nữ trên toàn thế giới. Tỉ lệ mắc ung thư vú ngày càng tăng do các yếu tố về môi trường, chế độ ăn, di truyền và nội tiết. Tuy nhiên, tỉ lệ tử vong do căn bệnh này đang từng bước được cải thiện nhờ những thành tựu đạt được trong phòng bệnh, sàng lọc phát hiện sớm và điều trị [1]. Trên thế giới, có khoảng 1,7 triệu trường hợp mới mắc ung thư vú và 522.000 trường hợp tử vong trong năm 2012 vì căn bệnh này [2]. Tại Việt Nam, ung thư vú cũng đứng đầu trong các ung thư ở nữ giới với tỷ lệ mới mắc chuẩn theo tuổi là 29,9/100.000 dân/năm. Theo ghi nhận ung thư quốc gia năm 2010 Việt Nam có 12.533 ca mới mắc ung thư vú ở nữ và 5339 ca tử vong do căn bệnh này [3]. Điều trị ung thư vú là sự phối hợp điển hình giữa các phương pháp tại chỗ, tại vùng bằng phẫu thuật và xạ trị, các phương pháp toàn thân bằng hoá chất, nội tiết và sinh học. Các bằng chứng về sinh học phân tử đã chứng minh ung thư vú không phải là bệnh tại chỗ tại vùng mà là bệnh có tính chất toàn thân. Do vậy, điều trị hệ thống ngày càng được áp dụng rộng rãi trong hầu hết các giai đoạn của bệnh ung thư vú. Hoá chất là một trong những phương pháp quan trọng trong điều trị hệ thống bệnh ung thư vú. Cho đến nay, điều trị hóa chất bổ trợ đã trở thành một trong những vũ khí chính nhằm giảm tỷ lệ tử vong ở những bệnh nhân đã phẫu thuật [1]. Điều trị hóa chất bổ trợ trong ung thư vú được bắt đầu nghiên cứu từ những năm 70 của thế kỷ XX và cho đến nay đã đạt được nhiều thành tựu đáng kể. Nhiều phác đồ hóa chất đã được nghiên cứu và đưa vào sử dụng trong thực hành lâm sàng với nhiều loại hóa chất được chứng minh là có hiệu quả làm tăng thời gian sống thêm trong điều trị bổ trợ ung thư vú như 2 anthracyclin, cyclophosphamide, 5-Fluorouracil,…Trong các hoá chất nói trên anthracyclin là thuốc cơ bản có hoạt tính mạnh trong điều trị bệnh ung thư vú. Tuy nhiên anthracyclin có độc tính tích lũy trên cơ tim, vì vậy thuốc bị hạn chế sử dụng trên đối tượng người cao tuổi và bệnh nhân có tiền sử bệnh tim mạch. Gần đây, sự ra đời của các taxan (docetaxel, paclitaxel) đã cho thấy hiệu quả cao hơn hẳn các loại thuốc trên và không gây độc tính trên tim. Trên thế giới, thử nghiệm mang mã số 9735 do Viện Ung thư Hoa Kỳ tiến hành trên 1015 bệnh nhân ung thư vú giai đoạn I-III đã cho thấy lợi ích sống thêm của hóa trị bổ trợ bằng phác đồ phối hợp docetaxel và cyclophosphamide (TC) với những độc tính chấp nhận được khi so sánh với phác đồ phối hợp anthracyclin và cyclophosphamide (AC) trong liệu trình 4 chu kỳ [4]. Ở Việt Nam, hóa chất phối hợp docetaxel và cyclophosphamide được đưa vào sử dụng trong điều trị bổ trợ ung thư vú từ năm 2010. Tuy nhiên, cho đến nay trong nước chưa có tác giả nào nghiên cứu hiệu quả cũng như độc tính của phác đồ TC. Xuất phát từ thực tế đó chúng tôi tiến hành đề tài này với hai mục tiêu sau: 1. Nhận xét việc áp dụng phác đồ Docetaxel và Cyclophosphamide bổ trợ sau phẫu thuật ung thư vú giai đoạn II-IIIA và độc tính của phác đồ. 2. Đánh giá thời gian sống thêm và một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị. 3 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Giải phẫu và sinh lý tuyến vú 1.1.1 Vị trí, kích thước, cấu trúc mô học Vị trí: Ở phụ nữ trưởng thành vú nằm ở trước thành ngực, giữa xương sườn thứ 2 đến xương sườn thứ 6, hai bên được giới hạn bởi bờ ngoài xương ức và đường nách giữa [6]. Kích thước: Đường kính vú trung bình khoảng 10 - 12 cm, dày 5 - 7 cm ở vùng trung tâm. Mô vú nằm trực tiếp ngay trên cơ ngực lớn, ngăn cách với cân cơ bởi một lớp mô mỡ. Mô tuyến vú cũng có phần kéo dài ra hố nách gọi là thuỳ Spence [6]. Cấu trúc mô học: Tuyến vú là tuyến chế tiết đơn bào, gồm 15 - 20 phân thuỳ độc lập với nhau, tất cả đều tập trung về núm vú. Sữa từ các thuỳ sẽ được đổ vào các ống góp có ở mỗi thuỳ, rồi tới các khoang chứa sữa dưới quầng vú. Có tất cả khoảng 5 - 10 ống dẫn sữa mở ra ở núm vú. Các ống dẫn lớn được lót bởi các tế bào biểu mô lát tầng, lớp tế bào này nối tiếp với các tế bào hình trụ của các ống nhỏ hơn. Phần ngoại biên của các ống dẫn được lót bởi các tế bào hình trụ thấp thường được xếp thành 2 lớp xen lẫn với các tế bào hình lập phương của tiểu thuỳ. Ngay trong màng đáy của các tế bào ống dẫn có các tế bào sợi nhỏ chuyển dạng từ tế bào cơ biểu mô. Mô đệm nâng đỡ các tiểu thuỳ có cấu trúc giống như mô liên kết trong tiểu thuỳ và nối liền với mô xung quanh các ống dẫn [7]. 1.1.2 Mạch máu Động mạch: Vú được cấp máu chủ yếu từ các động mạch vú trong và động mạch ngực bên. Ngoài ra tham gia cấp máu cho vú còn có các nhánh ngực của động mạch ngực-vai, nhánh bên của động mạch liên sườn 3,4,5 [6]. Tĩnh mạch: Đi kèm theo động mạch đổ vào tĩnh mạch vú trong và tĩnh mạch dưới đòn [6]. 4 1.1.3 Thần kinh Nhánh thần kinh bì cánh tay trong của đám rối thần kinh cánh tay chi phối phần nửa ngoài vú. Các nhánh nhỏ của dây thần kinh liên sườn thứ 2 đến thứ 6 chi phối nửa trong của vú [6]. 1.1.4 Hệ thống bạch huyết của vú Mạng lưới bạch huyết của vú chia làm hai lớp: Đám rối bạch huyết nông: Nhận bạch huyết từ phần trung tâm tuyến vú, da, quầng và núm vú, từ đó đi qua nhóm hạch ngực ngoài rồi đổ vào hạch nách trung tâm sau đó đổ vào hạch dưới đòn [6], [8]. Đám rối bạch huyết sàn: Là một nhóm hạch lớn nằm dưới cơ ngực lớn, chia thành 2 phần, một phần trải dài từ cơ ngực lớn đến hạch Rotter, từ đó đổ vào hạch dưới đòn, phần còn lại trải dài dọc theo động mạch vú trong đến các hạch trung thất [6], [8]. Các nhóm hạch vùng của vú bao gồm: Hạch vùng nách: Ước tính có khoảng 97% lượng bạch huyết của vú chạy đến vùng này, gồm có 5 nhóm: nhóm vú ngoài, nhóm vai, nhóm trung tâm, nhóm hạch tĩnh mạch nách, nhóm hạ đòn [8]. Hạch vú trong: Nhận bạch huyết từ nửa trong và quầng vú theo đường bạch huyết vú trong, nhóm này gồm 6 - 8 hạch nằm dọc theo động mạch vú trong, tương ứng với khoang liên sườn 1,2,3 [8]. Hạch Rotter: Nằm giữa cơ ngực lớn và cơ ngực bé, nhận bạch huyết từ quầng vú, từ đó bạch huyết được dẫn đến các hạch trung tâm hoặc hạ đòn. 1.1.5 Sinh lý tuyến vú Tuyến vú bắt đầu phát triển từ tuổi dậy thì dưới tác dụng của Estrogen và Progesteron, hai hormon này kích thích phát triển tuyến vú và chịu sự điều hoà của FSH và LH [7]. 5 Estrogen làm tăng sinh ống tuyến sữa, phát triển và tăng cường phân bào tại nang sữa, tăng sự phân mạch, tăng thẩm thấu qua thành mạch ở mô liên kết. Progesteron làm thay đổi biểu mô vú trong pha hoàng thể của chu kỳ rụng trứng. Các ống tuyến vú giãn ra, các tế bào biểu mô nang sẽ biệt hoá thành các tế bào chế tiết. Ngoài ra tuyến vú còn chịu ảnh hưởng của các nội tiết tố khác như prolactin, androgen, glucocorticoid [7]. Hình 1.1 Các mạch và hạch bạch huyết của tuyến vú (Atlas Frank H. Netter) 6 1.2. Dịch tễ học và bệnh sử tự nhiên của ung thư vú 1.2.1 Dịch tễ học bệnh ung thư vú Theo số liệu ghi nhận về ung thư toàn cầu năm 2012, UTV là căn bệnh ác tính hay gặp nhất ở phụ nữ trên thế giới với 1.670.000 ca mới được chẩn đoán. Tỷ lệ mắc thay đổi nhiều theo các vùng địa dư và chủng tộc, từ 19,3/100.000 phụ nữ ở khu vực Đông Phi đến 89,7/100.000 phụ nữ ở khu vực Tây Âu. Nhìn chung UTV có tỷ lệ mắc cao ở các nước phát triển và thấp hơn ở các nước đang phát triển, tuy nhiên tỷ lệ này có xu hướng tăng lên ở các nước đang phát triển trong những năm gần đây [2]. Tỷ lệ tử vong của UTV lại có sự chênh lệch ít giữa các khu vực. Tỷ lệ tử vong chuẩn theo tuổi trên toàn thế giới là 12,5/100.000 phụ nữ. Với số tử vong 522.000, UTV là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trong các ung thư ở nữ giới, cả ở các nước phát triển và các nước đang phát triển [9]. Tại Việt Nam, theo ghi nhận ung thư ở Hà Nội, thành phố Hồ Chí Minh và một số tỉnh trong cả nước ước tính tỷ lệ mắc UTV chuẩn theo tuổi năm 2010 là 29,9/100.000 dân, đứng đầu trong các loại ung thư ở nữ và tăng gấp đôi so với năm 2000 với số ca mới mắc là 12.533, trong đó có 5339 ca tử vong vì căn bệnh này [3]. 1.2.2 Bệnh sử tự nhiên của ung thư vú UTV là loại UT tiến triển chậm, chỉ có dưới 3% UTV diễn biến nhanh đưa đến tử vong trong vòng vài tháng. Thời gian nhân đôi của UTV khoảng 60 ngày, người ta ước tính thời gian từ khi tế bào đầu tiên chuyển biến thành ác tính cho tới khi phát hiện được khối u kích thước 1cm phải mất khoảng thời gian 7 - 8 năm, vào lúc này số lượng tế bào ung thư khoảng 1 tỷ tế bào. Thời gian trung bình để khối u tăng kích thước từ 1 - 2cm khoảng 4 tháng với 30 lần nhân đôi [8]. 7 Giai đoạn xâm nhiễm tại chỗ: Khối u nguyên phát nằm ở biểu mô của tuyến hay của tiểu thuỳ tuyến vú, sau đó lan vào mô lân cận, xô đẩy tuyến vú bình thường, rồi vượt khỏi mô tuyến vú xâm lấn vào các cấu trúc lân cận như da, cơ thành ngực. Giai đoạn lan tràn: Tế bào ung thư theo đường bạch huyết tới các tầng hạch nách, kế đến là hạch trên đòn, rồi hoà vào tĩnh mạch dưới đòn. Tuy nhiên trên thực tế lâm sàng có khoảng 3 - 3,8% hạch di căn theo kiểu nhảy cóc. Ngoài ra tế bào ung thư còn theo mạng bạch huyết sâu đến chuỗi hạch vú trong nằm ở khoang liên sườn 2,3,4 dọc theo động mạch vú trong và từ đó đi vào bạch huyết của trung thất [8]. 1.3 Chẩn đoán 1.3.1 Chẩn đoán xác định Chẩn đoán xác định UTV nhất thiết phải có sự khẳng định của tế bào học và/ hoặc giải phẫu bệnh học. Trên thực tế lâm sàng UTV thường được chẩn đoán dựa vào 3 phương pháp: lâm sàng, tế bào học và chụp tuyến vú, nếu một trong ba yếu tố này có nghi ngờ thì bệnh nhân sẽ được tiến hành làm sinh thiết tức thì để chẩn đoán xác định. Ngoài ba phương pháp thông dụng trên, một số các phương pháp khác như sinh thiết kim, sinh thiết mở, sinh thiết thường quy được áp dụng tuỳ theo từng trường hợp [10]. 1.3.2 Chẩn đoán TNM và giai đoạn Phân loại TNM theo hiệp hội chống ung thư quốc tế UICC 2010 [11]. T: U nguyên phát Tx: Không xác định được u nguyên phát. To: Không có dấu hiệu u nguyên phát. Tis: Carcinoma tại chỗ, carcinoma nội ống, carcinoma thùy tại chỗ, hoặc bệnh paget của núm vú nhưng không có u. T1: Đường kính u  2cm 8 T1 mic: U có đường kính ≤ 0,1 cm T1a: 0,1 cm < U có đường kính ≤ 0,5 cm T1b: 0,5 cm < U có đường kính ≤ 1 cm T1c: 1 cm < U có đường kính ≤ 2 cm T2: 2 < đường kính u  5cm T3: Đường kính u > 5cm T4: U với mọi kích thước nhưng xâm lấn trực tiếp tới thành ngực hoặc da (thành ngực bao gồm xương sườn, cơ liên sườn, cơ răng cưa trước, không tính cơ ngực) T4a: U xâm lấn tới thành ngực. T4b: Thâm nhiễm sần da cam, loét da vú hoặc có nhiều u nhỏ dạng sao ở vú cùng bên. N: T4c: Bao gồm cả T4a và T4b. T4d: Ung thư vú dạng viêm. Hạch vùng (theo kết quả giải phẫu bệnh sau mổ) pNX: Không thể đánh giá được hạch bạch huyết vùng. pN0: Không có di căn hạch vùng, không cần xét nghiệm bổ sung đối với tế bào u được phân lập. pN0(i-): Không có di căn hạch trên mô bệnh học, HMMD âm tính. pN0(i+): Không có di căn hạch trên mô bệnh học nhưng HMMD dương tính, không thấy có các cụm tế bào có đường kính > 0,2mm. pN0(mol-): Không có di căn hạch trên mô bệnh học và xét nghiệm phân tử âm tính. pN0(mol+): Không có di căn hạch trên mô bệnh học, nhưng xét nghiệm phân tử dương tính. 9 pN1: Di căn 1-3 hạch nách cùng bên và/hoặc hạch vú trong ở mức vi thể được phát hiện bằng phẫu tích hạch cửa song không rõ rệt trên lâm sàng. pN1mi: Di căn vi thể (< 0,2mm). pN1a: Di căn 1-3 hạch nách. pN1b: Di căn vi thể tới hạch vú trong với tổn thương vi thể được phát hiện bằng phẫu tích hạch nách kèm theo hay không kèm theo phẫu tích hạch cửa song không biểu hiện rõ về phương diện lâm sàng. pN1c: Di căn 1-3 hạch nách cùng bên và với hạch vú trong với tổn thương vi thể được phát hiện nhờ phẫu tích hạch nách kèm theo hay không kèm theo phẫu tích hạch cửa song không biểu hiện rõ về phương diện lâm sàng. Nếu kết hợp với > 3 hạch nách dương tính, các hạch vú trong được phân loại như giai đoạn N3b để phản ánh tình trạng tăng nặng của khối u. pN2: Di căn 4-9 hạch nách hoặc hạch vú trong được biểu hiện rõ trên lâm sàng song không có hạch nách. pN2a: Di căn 4-9 hạch nách pN2b: Lâm sàng có di căn hạch vú trong cùng bên nhưng không có di căn hạch nách. pN3: Di căn >10 hạch nách, hoặc tới hạch dưới đòn, hoặc hạch vù trong cùng bên rõ rệt trên lâm sàng đi kèm với một hay nhiều hạch nách dương tính; hoặc > 3 hạch nách song biểu hiện di căn trên lâm sàng đối với các hạch vú trong; hoặc tới một hay nhiều hạch thượng đòn cùng bên. pN3a: Di căn ≥ 10 hạch nách hay di căn tới hạch vú trong. 10 pN3b: Di căn tới hạch vú trong cùng bên được thấy rõ trên lâm sàng đi kèm với một hoặc nhiều hạch nách dương tính được phát hiện bằng phẫu tích hạch nách kèm theo hay không kèm theo phẫu tích hạch cửa song không biểu hiện rõ về phương diện lâm sàng. pN3c: Di căn tới một hay nhiều hạch thượng đòn cùng bên. M: Di căn xa Mx: Không xác định được di căn xa ở thời điểm chẩn đoán. Mo: Không có di căn xa. M1: Di căn xa. Đánh giá giai đoạn Giai đoạn U Hạch vùng Di căn xa 0 Tis No Mo I T1 No Mo IIA To N1 Mo T1 N1 Mo T2 No Mo T2 N1 Mo T3 No Mo To N2 Mo T1 N2 Mo T2 N2 Mo T3 N1 Mo T3 N2 Mo IIIB T4 Bất kỳ N Mo IIIC Bất kỳ T N3 Mo IV Bất kỳ T Bất kỳ N M1 IIB IIIA 11 1.3.3 Chẩn đoán mô học và hóa mô miễn dịch 1.3.3.1 Thể mô bệnh học Phân loại của Tổ chức y tế thế giới 2003 [12] - Ung thư biểu mô ống xâm nhập loại không đặc biệt 8500/3 - Ung thư biểu mô tiểu thuỳ xâm nhập 8520/3 - Ung thư biểu mô ống nhỏ 8511/3 - Ung thư biểu mô tủy 8510/3 - Ung thư biểu mô nhầy 8480/3 - Ung thư biểu mô tế bào nhẫn 8490/3 - U carcinoid không điển hình 8249/3 - Ung thư biểu mô tế bào nhỏ 8041/3 - Ung thư biểu mô thần kinh nội tiết tế bào lớn 8013/3 - Ung thư biểu mô nhú/vi nhú xâm nhập 8507/3 - Ung thư biểu mô tuyến tiết rụng đầu 8401/3 - Ung thư biểu mô dị sản 8575/3 Ung thư biểu mô dị sản biểu mô đơn thuần 8575/3 + Dị sản vẩy 8070/3 + Dị sản tế bào hình thoi 8572/3 + Dị sản nhầy biểu bì 8430/3 +Dị sản tuyến vảy 8560/3 Ung thư biểu mô dị sản hỗn hợp biểu mô/trung mô 8573/3 - Ung thư biểu mô giàu lipid 8314/3 - Ung thư biểu mô chế tiết 8502/3 - Ung thư biểu mô tế bào hạt 8290/3 - Ung thư biểu mô dạng tuyến nang 8200/3 12 - Ung thư biểu mô tế bào chùm nang 8550/3 - Ung thư biểu mô tế bào sáng giàu glycogen 8315/3 - Ung thư biểu mô tuyến bã 8410/3 - Ung thư biểu mô viêm 8530/3 - Ung thư biểu mô tiểu thùy tại chỗ 8520/3 - Ung thư biểu mô ống tại chỗ 8500/3 - Ung thư biểu mô nhú nội ống 8503/3 - Ung thư biểu mô nhú nội nang 8504/3 1.3.3.2 Độ mô học: Phân độ mô học được sử dụng hiện nay là hệ thống Scarff-BloomRichardson hoặc Elston-Ellis, dựa trên mức độ biệt hóa, kiểu hình và tình trạng phân bào. Độ mô học được chia làm 3 mức độ dựa vào các đặc điểm hình thái và đặc tính của tế bào ung thư, đó là độ ác tính thấp (độ 1), độ ác tính trung bình (độ 2) và độ ác tính cao (độ 3) [13]. 1.3.3.3 Hoá mô miễn dịch trong UTV: Trong những năm đầu thập kỷ 90, kỹ thuật phục hồi kháng nguyên đã khắc phục sự thay đổi trong cấu trúc của protein gây nên do cố định được coi là một cuộc cách mạng trong nghiên cứu bệnh học phân tử. Gần đây, kỹ thuật này trở thành phổ biến và đóng vai trò quan trọng trong việc đánh giá các dấu ấn sinh học như thụ thể estrogen và progesteron, protein u Her-2/neu (c-erbB-2), Ki67, p53 [7]. 1.3.4 Quan điểm hiện đại về các phân nhóm của UTV Hội nghị đồng thuận quốc tế St. Gallen 2013 đã đưa ra phân loại mới trong ung thư vú dựa vào đặc điểm sinh học phân tử của ung thư biểu mô vú xâm nhập. Phân loại Luminal có giá trị trong việc phân nhóm bệnh nhân và đưa ra chỉ dẫn điều trị cụ thể với từng trường hợp [14]. 13 Bảng 1.1. Phân loại UTV theo St Gallen năm 2013 Phân loại Tiêu chuẩn  ER (+) và PR (+) ≥ 20 %  Her2/neu (-) Luminal A  Ki-67 ≤ 14 %  Yếu tố nguy cơ thấp dựa trên xét nghiệm bộc lộ gene  ER (+)  Her2/neu (-) Her2 (-) Luminal B Her2 (+) Điều trị Nội tiết đơn thuần ± Hóa trị nếu nguy cơ cao (di căn hạch, u lớn, BN trẻ, độ ác tính cao) Điều trị nội tiết + Hóa trị  Và ít nhất có: Ki67 cao hoặc PR (-) hoặc PR (+) < 20% hoặc yếu tố nguy cơ cao dựa trên xét nghiệm sự bộc lộ gene  ER và/hoặc PR(+)  Her2/neu bộc lộ quá mức  Ki67 bất kỳ Nhóm Her2/neu  Her2/neu bộc lộ quá mức Nhóm Basal-like  ER và PR (-)  ER và PR (-)  Her2/neu (-) Hóa trị + Kháng thê dơn dòng + Điều trị nội tiết Hóa trị + Kháng thể đơn dòng Hóa trị Tiên lượng xấu Theo phân loại trên, Luminal A và Luminal B là nhóm có thụ thể nội tiết dương tính, tiên lượng tương đối tốt. Với Luminal A có thể chỉ cần điều trị nội tiết đơn thuần, không đòi hỏi hóa trị bổ trợ ở những trường hợp nguy cơ thấp như không di căn hạch vùng, kích thước u < 1cm. Trường hợp bệnh nhân có nguy cơ cao thì chỉ định hóa trị bổ trợ phác đồ AC 4, TC 4 hay CMF 6 là đủ. Luminal B Her2/neu (-), điều trị hệ thống bằng hóa chất bổ trợ kết hợp liệu pháp nội tiết. Trong trường hợp này, việc lựa chọn phác đồ hóa trị 14 phụ thuộc vào tình trạng thụ thể nội tiết dương tính mạnh hay yếu, các yếu tố nguy cơ và sự ưa thích của bệnh nhân, tuy nhiên các phác đồ có chứa cả taxan và anthracyclin thường được ưu tiên sử dụng hơn CMF và thời gian hóa trị nên kéo dài trong ít nhất 6 chu kỳ. Luminal B Her2/neu (+) điều trị hệ thống bằng hóa chất bổ trợ kết hợp điều trị đích bằng kháng thể đơn dòng trastuzumab và liệu pháp nội tiết, tuy nhiên không có khuyến cáo nào về việc lựa chọn phác đồ hóa trị trong nhóm này. Nhóm bộc lộ quá mức Her2/neu (không thuộc luminal) điều trị với hóa chất bổ trợ kết hợp liệu pháp kháng Her2/neu và với những bệnh nhân có rất ít nguy cơ có thể theo dõi không cần điều trị bổ trợ. Nhóm basal-like có tiên lượng xấu, nên điều trị bổ trợ bằng hóa chất phác đồ có anthracyclin kết hợp taxan. Hệ thống phân loại UTV theo St Gallen 2013 cũng đề cập tới một số thể mô bệnh học ít gặp khác là UTBM thể tủy và UTBM tuyến tiết rụng đầu có thể không cần điều trị hóa chất bổ trợ nếu không có di căn hạch. 1.4 Điều trị Điều trị UTV là sự phối hợp điển hình giữa các phương pháp điều trị tại chỗ (bằng phẫu thuật, tia xạ) và các phương pháp điều trị hệ thống (bằng hoá chất, nội tiết và sinh học). Ngày nay, với quan điểm ung thư vú là bệnh toàn thân thì các phương pháp điều trị hệ thống ngày càng được áp dụng rộng rãi trong mọi giai đoạn bệnh [8], [13]. 1.4.1 Điều trị hệ thống Ba phương pháp được áp dụng trong điều trị hệ thống bệnh UTV là hoá trị, liệu pháp nội tiết và điều trị sinh học. Điều trị hoá chất trong bệnh ung thư vú: 15 Từ thời xa xưa người cổ đại đã biết dùng một số tính chất của cây cỏ, vật liệu xung quanh để “chữa bệnh”. Năm 1943 các thử nghiệm lâm sàng đầu tiên sử dụng Nitrous mustard trên bệnh nhân ung thư hệ tạo máu tại New Haven Medical - Yale đã mở đầu kỷ nguyên hoá trị ung thư hiện đại [5]. Hoá trị là một phương pháp điều trị ung thư mang tính toàn thân. Trải qua lịch sử hơn 60 năm phát triển, cho đến nay những tiến bộ trong nhiều thập niên gần đây đã góp phần khẳng định và nâng cao vai trò của hoá trị ung thư. Điều trị bổ trợ toàn thân: bao gồm điều trị hóa chất, nội tiết và điều trị sinh học. Ở giai đoạn sớm của bệnh điều trị hóa chất bổ trợ sau phẫu thuật nhằm mục đích loại bỏ vi di căn và phòng tái phát, làm tăng thời gian sống thêm cho người bệnh. Hầu hết các thử nghiệm lâm sàng đầu tiên trong UTV được tiến hành ở các bệnh nhân đã có di căn hạch nách. Tuy nhiên ngày nay người ta áp dụng hoá trị bổ trợ cho cả những trường hợp chưa có di căn hạch nách và những trường hợp phẫu thuật bảo tồn vì quan niệm ung thư vú là một bệnh toàn thân. Nhìn chung, điều trị hóa chất bổ trợ được chỉ định trong các trường hợp u > 1cm hoặc có di căn hạch nách. Các trường hợp u 0,6 - 1cm có thể cân nhắc điều trị hóa chất nếu có các yếu tố tiên lượng xấu đi kèm (thụ thể nội tiết âm tính, độ mô học cao, Her-2/neu dương tính). Trường hợp u < 0,5 cm, không di căn hạch thường ít có lợi ích khi điều trị hóa chất bổ trợ [1], [8]. Các thử nghiệm trong thời gian gần đây tập trung vào nghiên cứu hiệu quả của phác đồ có doxorubicine và không có doxorubicine, so sánh hiệu quả của điều trị bổ trợ bằng hoá chất kết hợp với nội tiết và điều trị đích. Với sự phát triển vượt bậc của y học hiện đại rất nhiều loại thuốc mới ra đời, trong số các thuốc này phải kể tới nhóm taxane bao gồm palitaxel và docetaxel. Các thuốc này khi dùng đơn thuần hoặc phối hợp với các thuốc khác cho thấy sự ưu việt trong điều trị UTV tái phát di căn cũng như trong điều trị bổ trợ UTV. Gần đây cùng với sự thành công của các taxan một loạt 16 phác đồ mới trong điều trị bổ trợ UTV được nghiên cứu và áp dụng tập trung vào ba hướng chính là taxan theo sau anthracyclin, taxan đồng thời với anthracyclin và taxan thay thế anthracyclin. Kết quả của các thử nghiệm này sẽ được công bố trong thời gian sắp tới [1], [4]. Hiện nay, có rất nhiều phác đồ hóa chất dùng trong điều trị bổ trợ bệnh UTV, phổ biến là các phác đồ AC, TC, AC-T, FAC, FEC, TA, TAC, CMF [16], [17]. AC (doxorubicin/cyclophosphamide)  Doxorubicin: 60 mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1  Cyclophosphamide: 600 mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1 Chu kỳ 21 ngày x 4 chu kỳ TC (docetaxel/cyclophosphamide)  Docetaxel: 75 mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1  Cyclophosphamide: 600 mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1 Chu kỳ 21 ngày x 4 chu kỳ FAC (cyclophosphamide/doxorubicin/fluorouracil) FEC (fluorouracil/epirubicin/cyclophosphamide) EC (epirubicin/cyclophosphamide) TA (docetaxel/doxorubicin) TAC (docetaxel/doxorubicin/cyclophosphamide) CMF (cyclophosphamide/methotrexate/fluorouracil) Việc lựa chọn phác đồ hóa trị bổ trợ nào là tùy thuộc vào đặc điểm của từng bệnh nhân. Với các phác đồ hóa trị bổ trợ có thời gian ngắn như AC 4 chu kỳ, TC 4 chu kỳ hay CMF thường được sử dụng trên bệnh nhân có nguy cơ thấp, tuổi cao, có bệnh mạn tính kèm theo; trong khi các phác đồ phối hợp ba thuốc với thời gian hóa trị dài hơn như FAC, FEC, AC-T, TAC được ưu tiên sử dụng ở những bệnh nhân có nguy cơ cao như tuổi trẻ, kích thước u nguyên phát lớn, có di căn hạch vùng, giai đoạn bệnh muộn, độ mô học ác tính cao, thụ thể nội tiết âm tính, bộc lộ quá mức Her2/neu. 17 Anthracyclin là một thuốc cơ bản, có hoạt tính mạnh trong điều trị bổ trợ bệnh UTV, điều này đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu. Tuy nhiên, anthracyclin có độc tính tích lũy trên cơ tim, vì vậy thuốc bị hạn chế sử dụng ở những bệnh nhân cao tuổi và người có tiền sử bệnh tim mạch. Với sự ra đời của các taxan (paclitaxel và docetaxel) vào thập niên 90 của thế kỳ XX, sau khi chứng minh được vai trò của taxan trong điều trị UTV di căn, nhiều nghiên cứu mới đã được thiết kế để chứng minh hiệu quả của taxan trong điều trị bổ trợ bệnh UTV. Kết quả của các nghiên cứu này bước đầu cho thấy các phác đồ có taxan mang lại lợi ích sống thêm so với các phác đồ kinh điển trước đây như AC, CMF mà không gây độc tính trên tim mạch. Sự thành công của taxan trong điều trị UTV di căn cũng như điều trị bổ trợ bệnh UTV đã mở ra một kỷ nguyên mới trong lịch sử điều trị hóa chất bệnh UTV. Hiện nay, trong thực hành lâm sàng có rất nhiều phác đồ có thể lựa chọn trong điều trị bổ trợ bệnh UTV. Vấn đề là nhóm bệnh nhân cụ thể nào thì phù hợp với các phác đồ này? Câu hỏi trên đã và đang được tiếp tục nghiên cứu. Hy vọng trong tương lai các nhà khoa học sẽ có những câu trả lời rõ ràng. Điều trị nội tiết: Điều trị nội tiết cho các bệnh nhân có thụ thể estrogen và/hoặc thụ thể progesteron dương tính [1]. Điều trị sinh học: Với những BN có thụ thể yếu tố phát triển biểu mô Her-2/neu dương tính 3+ bằng nhuộm HMMD hoặc bằng phương pháp FISH có thể kết hợp điều trị kháng thể đơn dòng với hóa chất làm tăng thời gian sống thêm cho người bệnh [16]. 1.4.2 Điều trị tại chỗ, tại vùng Phẫu thuật: Khi bệnh còn chưa di căn thì phẫu thuật là phương pháp điều trị chính trong UTV. Có nhiều cách thức phẫu thuật được áp dụng tuỳ theo giai đoạn của bệnh, phổ biến nhất trong UTV là phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn cải biên. Với các trường hợp u có kích thước không vượt quá 4cm, một số nghiên cứu cho thấy phẫu thuật lấy rộng u và vét hạch nách (phẫu thuật bảo tồn) phối hợp với tia xạ có kết quả sống thêm tương đương với phẫu 18 thuật cắt tuyến vú triệt căn cải biên [13]. Xạ trị: Đối với UTV xạ trị được áp dụng như một phương pháp điều trị bổ trợ sau phẫu thuật cắt tuyến vú hay phẫu thuật bảo tồn. Xạ trị đơn thuần được chỉ định đối với những khối u tái phát tại chỗ tại vùng. Tia xạ hậu phẫu góp phần làm giảm tỷ lệ tái phát tại chỗ đồng thời cải thiện được thời gian sống thêm cho bệnh nhân [3], [15]. 1.5 Các yếu tố tiên lượng bệnh ung thư vú Các yếu tố tiên lượng như kích thước u, tình trạng di căn hạch đóng vai trò quan trọng. Gần đây, những thành tựu về sinh học phân tử đã cho thấy các yếu tố nội tiết và gen cũng ảnh hưởng tới quá trình phát triển của UTV. Tình trạng di căn hạch: là một trong các yếu tố tiên lượng quan trọng nhất trong UTV. Tình trạng di căn, số lượng hạch nách bị di căn có liên quan chặt chẽ với tỷ lệ tái phát di căn và thời gian sống thêm của BN [8]. Kích thước u nguyên phát: liên quan với thời gian sống thêm của bệnh nhân và tình trạng di căn hạch vùng. Ở bệnh nhân UTV chưa có di căn hạch nách, tỷ lệ sống thêm 5 năm giảm từ 98% đối với các trường hợp kích thước u dưới 1cm xuống còn 82% đối với u có kích thước trên 5cm [8]. Độ mô học: Vai trò tiên lượng của độ mô học với bệnh nhân UTV đã được chứng minh rất rõ ràng trong nhiều nghiên cứu lâm sàng, độ mô học cao có tỷ lệ di căn xa nhiều hơn và thời gian sống thêm ngắn hơn so với nhóm có độ mô học thấp. Tình trạng thụ thể nội tiết: bệnh nhân UTV có thụ thể nội tiết Estrogen và/ hoặc Progesteron dương tính đáp ứng tốt hơn với điều trị nội tiết, đồng thời tỷ lệ tái phát, di căn thấp hơn và có thời gian sống thêm lâu hơn so với nhóm có thụ thể nội tiết âm tính [18], [19]. Yếu tố phát triển biểu mô Her2/neu: bộc lộ quá mức gen Her2 được xem là một yếu tố tiên lượng xấu trong UTV với thời gian tái phát nhanh và thời gian sống thêm ngắn hơn [20], [21], [22]. 19 Mức độ tăng sinh của tế bào: được đánh giá bằng nhiều phương pháp khác nhau, bao gồm: chỉ số phân bào, chỉ số gắn thymidine, độ bội thể DNA và pha S. Mức độ tăng sinh tế bào được định lượng bởi Ki67. Biểu hiện dương tính mạnh của Ki67 là một yếu tố nguy cơ cho thấy khả năng tái phát di căn cao, tiên lượng xấu [23], [24]. Các yếu tố tiên lượng khác: Bệnh nhân UTV có ít tế bào trong pha tổng hợp DNA (pha S) có tiên lượng tốt hơn so với BN có tỷ lệ cao tế bào tham gia pha này. Ngoài ra, người ta còn thấy một số yếu tố khác có giá trị tiên lượng trong UTV gồm: Catheprin D, C-myc và gen P53 [25]. 1.6 Đặc điểm các thuốc sử dụng trong nghiên cứu 1.6.1 Docetaxel Nguồn gốc: Thuốc được chiết xuất từ lá cây thuỷ tùng (thông đỏ) ở vùng Thái Bình Dương. Công thức hóa học: Cơ chế tác dụng: Thuốc làm tăng quá trình trùng hợp các dimetubulin tạo thành các vi quản và làm ổn định các vi quản do ức chế quá trình giải trùng hợp. Docetaxel cũng gây tạo thành các cấu trúc bất thường trong các vi quản trong quá trình phân bào. Dược động học: - Hấp thu và phân phối: Docetaxel được hấp thu nhanh và phân bố rộng qua đường truyền tĩnh mạch. Thời gian bán huỷ gồm 3 pha lần lượt là 4 phút, 36 phút và 11,1 giờ. 20 - Chuyển hoá và thải trừ: Thuốc được chuyển hoá tại gan, một nghiên cứu cho thấy có khoảng 75% docetaxel truyền tĩnh mạch được thải trong phân và 6% được thải qua nước tiểu trong vòng 7 ngày. Sự thải trừ docetaxel giảm ở bệnh nhân suy gan. Chỉ định: ung thư vú, ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, ung thư buồng trứng, ung thư vòm mũi họng. Độc tính: + Ức chế tuỷ: Hay gặp giảm bạch cầu hạt. + Buồn nôn và nôn. + Da và niêm mạc: viêm niêm mạc nhẹ phổ biến, viêm niêm mạc nặng ít gặp, rụng tóc hay gặp, dát sần có thể kết hợp với bong vẩy, hoặc vỡ phỏng nước ít gặp nếu đã dùng thuốc đề phòng. + Phản ứng quá mẫn: đỏ bừng mặt, hạ huyết áp, có hoặc không có khó thở, sốt do thuốc ít gặp nếu sử dụng thuốc đề phòng, nhưng cũng có thể nặng. + Các độc tính khác: - Hội chứng giữ dịch hay gặp và tích luỹ (thường gặp sau 4 đợt điều trị), tỉ lệ xuất hiện độc tính này có thể giảm khi dùng thuốc đề phòng. - Thần kinh: loạn cảm và dị cảm có thể gặp. Bệnh thần kinh cảm giác nặng ít gặp. - Gan: tăng enzym transaminase, enzym phosphatase kiềm và bilirubin huyết. - Phản ứng tại chỗ: viêm tĩnh mạch ngoại biên, có thể hồi phục. - Ỉa chảy nhẹ hay gặp, hiếm gặp nặng. - Mệt mỏi và suy nhược, đau cơ hay gặp. Chế phẩm: Thuốc được đóng trong hộp bao gồm 1 lọ thuốc và 1 ống dung môi loại 20mg và 80mg. Liều lượng và cách dùng: Liều 60-100 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 1