Tài liệu Nghiên cứu hiện qua bước đầu điều tri ung thư biể mô tê bà gan bằg đố sóg cao tầ tạ khoa chẩ đoá hìh ảh bệh việ bạh mai

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư biểu mô tế bào gan (Hepatocellular carcinoma - HCC) là một trong những bệnh ác tính phổ biến trên thế giới và Việt Nam; trong đó HCC đứng hàng thứ 5 trong các loại ung thư và đứng thứ 3 về tỷ lệ tử vong do các bệnh ung thư [1]. Theo ước tính mới nhất thì hàng năm, trên thế giới có thêm khoảng một triệu người mới mắc và gây tử vong cho hơn 250.000 người. Trong đó số bệnh nhân HCC ở châu Á chiếm khoảng 70% tổng số bệnh nhân HCC trên thế giới [2]. Ở Việt Nam hiện nay chưa có số liệu trên phạm vi toàn quốc nhưng theo thống kê ở một số tỉnh thành thì HCC là một bệnh khá thường gặp. Hiện nay đã có nhiều tiến bộ trong hiểu biết về cơ chế bệnh sinh, bệnh căn, các biện pháp chẩn đoán, phòng và chữa bệnh. Tuy vậy, HCC vẫn được đánh giá là bệnh có tiên lượng nặng nề. Thời gian sống trung bình của bệnh nhân HCC nếu để tiến triển tự nhiên là 5 tháng (2-8 tháng) [3]. Một số nghiên cứu cho biết bệnh nhân HCC có thời gian sống thêm thấp nhất trong 11 loại ung thư thường gặp [4]. Với tính chất phổ biến và ác tính của bệnh, HCC thực sự là một thách thức lớn đối với y học hiện đại. Điều trị bệnh nhân HCC vẫn là một vấn đề nan giải, trong các phương pháp điều trị HCC, phẫu thuật cắt bỏ khối u gan được đánh giá là phương pháp điều trị tốt nhất. Tuy nhiên chỉ có khoảng 15-20% bệnh nhân còn khả năng phẫu thuật do đa số bệnh nhân phát hiện ở giai đoạn muộn và 80-90% có xơ gan kèm theo nên phẫu thuật thường không hoặc ít có hiệu quả [3, 5, 6]. Do vậy phần lớn bệnh nhân HCC được điều trị bằng các phương pháp không phẫu thuật. Trong các phương pháp điều trị không phẫu thuật bao gồm loại bỏ khối u bằng tác nhân vật lý, hóa học như nút hóa dầu động mạch gan (TACE) [7], phá hủy khối u qua da bằng tiêm cồn tuyệt đối (PEIT- Percutaneous 2 Ethanol Injection Therapy), tiêm axit axetic hay phương pháp đốt lạnh (Cryoablation) thì có phương pháp đốt sóng cao tần (RFA: Radiofrequency ablation) được xếp trong nhóm các phương pháp điều trị triệt để đối với trường hợp u kích thước nhỏ. Năm 1990, tác giả Rossi S và các cộng sự đã lần đầu tiên áp dụng phương pháp RFA điều trị ung thư biểu mô tế bào gan dưới hướng dẫn siêu âm[8]và đã thu được những kết quả bước đầu đầy hứa hẹn. Sau đó, phương pháp này đã nhanh chóng được các nhà thực hành lâm sàng đón nhận và phát triển rộng ở nhiều trung tâm y tế trên thế giới. Ngày càng có nhiều công trình nghiêncứu trên thế giới được tiến hành để đánh giá hiệu quả về mặt kĩ thuật cũng như theo dõi hiệu quả lâu dài của kĩ thuật này. Tại Việt Nam đã có một số công trình nghiên cứu như của Đào Văn Long [9], Phan Thanh Hải, Lê Lộc [10, 11]…về hiệu quả bước đầu của phương pháp này trong điều trị các khối u gan nói chung, hiệu quả khi kết hợp với các phương pháp điều trị khác như TACE và hiệu quả khi điều trị RFA mở rộng với khối u có kích thước lớn... Tuy nhiên hiện tại các công trình nghiên cứu đánh giá cụ thể về hiệu quả của điều trị đốt sóng cao tần với u gan nguyên phát còn chưa nhiều. Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Nghiên cứu hiệu quả bước đầu điều trị ung thư biểu mô tế bào gan bằng đốt sóng cao tần tại khoa chẩn đoán hình ảnh bệnh viện Bạch Mai” với mục tiêu nghiên cứu: 1. Nhận xét về kỹ thuật đốt sóng cao tần trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan. 2. Đánh giá hiệu quả bước đầu điều trị ung thư biểu mô tế bào gan bằng đốt sóng cao tần tại khoa chẩn đoán hình ảnh bệnh viện Bạch Mai. 3 Chương 1 TỔNG QUAN 1.1. Dịch tễ học ung thư biểu mô gan tế bào gan Ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) là một bệnh ác tính phổ biến trên thế giới. Tần suất mắc bệnh khác nhau theo từng khu vực địa lý và chủng tộc. Tỷ lệ mắc bệnh rất cao ở các nước châu Á, châu Phi nhưng tương đối thấp ở châu Âu, châu Mỹ. Có thể chia tần suất mắc bệnh thành ba khu vực [4], [5]. Khu vực có tần suất mắc bệnh thấp như Bắc Âu, Bắc Mỹ, Úc, Canada tỷ lệ mắc bệnh < 5/100.000 dân. Ở Mỹ, tỷ lệ bệnh nhân HCC tăng lên trong mười năm qua, tần suất bệnh tăng từ 3,3/100.000 dân lên đến 5,4/100.000 dân, năm 2005 có 17550 ca mới mắc và 15420 ca tử vong [4]. Khu vực có tần suất mắc bệnh trung bình: Đông Âu, Caribe, các nước Địa Trung Hải 5-10/100.000 dân. Khu vực có tần suất mắc bệnh cao và rất cao gồm nhiều nước châu Á như Trung Quốc, Hàn Quốc, Nhật Bản, Đài Loan, Trung phi với tỷ lệ mắc 30150/100.000 dân. Trung Quốc là quốc gia đông dân nhất trên thế giới, số bệnh nhân HCC chiếm 55% tổng số bệnh nhân trên toàn thế giới, tử vong do HCC đứng hàng thứ 2 trong các nguyên nhân tử vong do ung thư [4]. Tỷ lệ mắc bệnh giữa nam và nữ là 2,5/1. Ở các nước có tần suất mắc bệnh cao, tỷ lệ này có thể là 8/1. Bệnh gặp ở mọi lứa tuổi và độ tuổi hay gặp cũng khác nhau tùy theo từng khu vực. Tại châu Á và châu Phi, tuổi hay gặp là 20 đến 40 tuổi. Các khu vực có tần suất mắc bệnh thấp tuổi hay gặp từ 60 đến 80 tuổi [4],[5]. Theo số liệu của GLOBOCAN năm 2008 [12] đối với Việt Nam, ung thư gan là loại ung thư hàng đầu, trên cả ung thư phổi và ung thư dạ dày về mức độ phổ biến cũng như tỷ lệ tử vong, chiếm 20,8% trong tổng số các loại ung thư, với số mới mắc khoảng 23000 người. 4 Hình 1.1: Phân vùng tỷ lệ mắc ung thư gan nguyên phát trên toàn cầu. (Nguồn: GLOBOCAN 2002 [12]) Nước ta nằm trong khu vực các quốc gia có tỷ lệ mắc bệnh rất cao.Đồng thời theo kết quả nghiên cứu dịch tễ trong nước thời gian gần đây nhất từ 2001-2004, tại 5 tỉnh thành là Hà Nội, Hải Phòng, Thái nguyên, Thừa Thiên Huế và Cần Thơ, tổng số ca mắc mới là 3068, chiếm 9,3% các ca ung thư [7]. Tỷ lệ giữa nam và nữ là 7/2. Ung thư gan xếp vị trí thứ nhất ở Thừa Thiên Huế và Cần Thơ. Tại Cần Thơ, cả nam và nữ đều có tỷ lệ mới mắc cao nhất, ở nam: 27,4/100.000, đứng hàng đầu trong mười loại ung thư phổ biến nhất, ở nữ: 7,9/100.000 xếp thứ 3 [7]. Tại Hà Nội, tỷ lệ mắc mới ở nam là 19,8/100.000 xếp thứ 3, nữ là 4,5/100.000 xếp thứ 8. Tại thành phố Hồ Chí Minh bệnh chiếm tỷ lệ cao nhất trong các loại ung thư ở nam và xếp thứ 5 ở nữ [13]. Những số liệu sơ bộ này cho thấy ung thư gan thực sự là một thách thức rất lớn với nền y tế nước ta, tuy nhiên vẫn cần phải có những nghiên cứu dịch tễ có hệ thống trong phạm vi toàn quốc mới có thể đánh giá đầy đủ mức độ trầm trọng của bệnh này để có biện pháp phòng, phát hiện sớm và điều trị bệnh hiệu quả ở Việt Nam. 5 1.2. Các nguyên nhân và yếu tố nguy cơ của ung thư tế bào gan 1.2.1. Virus viêm gan Nhiễm virus viêm gan B: Virus viêm gan B là một yếu tố quan trọng nhất trong bệnh nguyên và bệnh sinh HCC. Có mối liên quan chặt chẽ giữa tần suất nhiễm HBV và HCC [2]. Những khu vực có tỷ lệ nhiễm virus viêm gan B cao như châu Á (chiếm 3/4 tổng số người nhiễm HBV trên thế giới), châu Phi thì tỷ lệ mắc HCC cũng cao [2]. Nguy cơ mắc HCC tăng gấp 200 lần ở người nhiễm virus B mạn tính so với người không mang virus viêm gan B [5], [14]. Khi nhiễm virus viêm gan B mạn tính, DNA của virus có thể sẽ hòa nhập vào bộ máy di truyền của tế bào gan, tạo thành tác nhân gây ung thư. Rượu làm tăng khả năng kết hợp DNA với bộ gen của tế bào chủ. Tổn thương gen của tế bào gan do DNA virus viêm gan được coi là điểm khởi đầu của quá trình sinh ung thư [5], [14]. Ở khu vực có tỷ lệ nhiễm HBV cao, có đến 90% bệnh nhân HCC mang HBsAg (+). Bosch FX và cộng sự thống kê tại châu Á thấy tỷ lệ nhiễm HBV ở bệnh nhân HCC là 60% (40-90%) [15]. Ở Việt nam, theo tác giả Hoàng Gia Lợi: 81,5% [16] và của Trần Văn Huy: 85% [17]. Nhiễm virus viêm gan C Virus viêm gan C cũng là tác nhân sinh ung thư. Tại Nhật Bản và một số nước châu Âu tỷ lệ nhiễm HCV là 40-80% ở bệnh nhân HCC [5].Ở Nhật Bản, sau chương trình tiêm chủng mở rộng phòng virus HBV thì HCV trở thành nguyên nhân chính gây HCC [4]. Tử vong do ung thư gan tăng gấp đôi và trên 35.000 người mỗi năm, do gia tăng tỉ lệ nhiễm virus viêm gan C [4]. Một nghiên cứu gần đây nhất cho thấy: ở các nước phương tây và Nhật Bản, ước tính có khoảng 20- 30% trong 170 triệu người nhiễm HCV phát triển thành xơ gan và hàng năm có từ 3-5% trong số này phát triển thành HCC. 1/3 số bệnh nhân có HCV sẽ tiến triển thành HCC trong cả cuộc đời. 6 Virus viêm gan C không xâm nhập vào bộ gen của tế bào gan. Cơ chế sinh ung thư chủ yếu của virus viêm gan C là cơ chế gián tiếp thông qua quá trình phát triển xơ gan [18]. 1.2.2. Xơ gan Mối liên quan giữa xơ gan và HCC đã được thấy từ lâu. 70-80% HCC phát triển trên nền xơ gan [2],[18]. Xơ gan do các nguyên nhân khác nhau được coi là yếu tố tiền ung thư. Ở châu Âu nguyên nhân xơ gan chủ yếu do rượu. Ở Italia người ta nêu vai trò của rượu là nguyên nhân hàng đầu gây ung thư gan, còn tại châu Á, châu Phi nguyên nhân chủ yếu do viêm gan virus B, trong khi viêm gan virus C là nguyên nhân hàng đầu gây xơ gan ở Nhật Bản và các nước phương Tây [2],[18]. Quá trình tăng tổng hợp ADN trong xơ gan cũng là nguy cơ chuyển thành ác tính. Gan xơ cũng tăng nhạy cảm với các yếu tố sinh ung thư khác [2]. 1.2.3. Rượu và các nguyên nhân khác Mối liên quan giữa rượu và HCC đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu, có từ 7-50% bệnh nhân HCC có liên quan đến rượu [19]. Uống rượu kéo dài hay nghiện rượu gây thoái hóa mỡ các tế bào gan, kết quả có khoảng 30% trường hợp tiến triển thành xơ gan và tăng nguy cơ tiến triển thành ung thư biểu mô tế bào gan. Những người uống 50-70ml/ngày có nguy cơ mắc UTBMTBG gấp 2 lần người không uống rượu, thậm chí nếu uống >80g/ngày và > 10 năm uống rượu thì nguy cơ còn cao gấp 5-7 lần [19]. Rượu cũng là nguyên nhân chủ yếu gây xơ gan và HCC ở một số nước châu Âu. Một số bệnh chuyển hóa như bệnh nhiễm sắc tố sắt của mô (hemochromatosis), bệnh WilsonOs, bệnh thiếu hụt alpha 1- antitrypsin (AAT) cũng là nguyên nhân gây HCC trên nền gan xơ. 7 1.2.4. Độc chất Aflatoxin Aflatoxin là độc tố của nấm Aspegilus Flavus và Aspegilus paraciticus. Những loại nấm này thường có trong các loại ngũ cốc được bảo quản lâu dài trong điều kiện nóng ẩm. Aflatoxin B1 có độc tính gây ung thư mạnh. Người ta đã tìm thấy phức hợp Aflatoxin B1-DNA trong mô gan của bệnh nhân HCC. Gen p53 là gen ức chế khối u (Tumor supressor gene) bị đột biến ở codon 249 trên các bệnh nhân HCC sống ở những vùng phơi nhiễm aflatoxin. Tuy nhiên tình trạng đột biến này lại được thấy nhiều hơn trên các bệnh nhân có cả nhiễm virut viêm gan B. Tác động sinh ung thư của aflatoxin có thể cộng hưởng với HBV [5]. Nước ta nằm trong khu vực địa lý khí hậu nhiệt đới nóng ẩm, rât thích hợp cho sự phát triển của nấm Aspergillus. Đặc biệt là người dân có thói quen sử dụng các thực phẩm tích trữ trong cộng đồng, nhất là các loại ngũ cốc phơi khô như khoai, sắn, đậu, lạc, nấm.... Các nguồn thực phẩm ngày có nguy cơ cao chứa độc tố Aflatoxin, góp phần vào yếu tố nguy cơ cho sự phát triển ung thư tế bào gan. 1.2.5. Các yếu tố nguy cơ khác Ngoài các yếu tố nguy cơ đã được biết rõ ở trên, một số yếu tố nguy cơ khác cho sự phát triển của ung thư biểu mô tế bào gan cũng được đề cập, mặc dù mối liên quan chưa được xác định. Một số nghiên cứu cho thấy tỷ lệ ung thư gan ở những người hút thuốc lá cao hơn 2-8 lần so với những người không hút thuốc lá [20]. Tình trạng thiểu dưỡng kéo dài, điều trị hóa chất, tia xạ và những người sử dụng thuốc nội tiết kéo dài hoặc tiếp xúc lâu dài với các hóa chất trừ sau cũng được cho là có khả năng làm tăng nguy cơ bị ung thư gan [20]. Đặc biệt ở nước ta, phơi nhiễm với chất độc hóa học có Dioxin cũng được chứng minh có liên quan đến nguy cơ bị ung thư [20]. 8 Liên quan chế độ ăn với nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan chưa được biết rõ. Tuy nhiên một số nghiên cứu gần đây cho thấy chế độ ăn giàu beta – caroten, ăn nhiều trứng, sữa, thịt trắng, rau quả, thói quen uống cà phê lại có lợi và giảm nguy cơ ung thư gan [21]. 1.3. Giải phẫu phân thùy gan 1.3.1. Hình thể ngoài của gan Gan có 3 mặt: Trên, dưới và sau Mặt trên: Cong lồi ra phía trước và được chia thành thuỳ phải và trái bởi dây chằng liềm treo gan với cơ hoành, dây chằng này kéo dài tới rốn bởi dây chằng tròn. Mặt dưới: Quay xuống dưới và sang trái, nó được phân chia bởi 3 rãnh tạo nên hình chữ H: - Rãnh trước- sau trái chia làm hai phần: Phần trước là dây chằng tròn (di tích của tĩnh mạch rốn), phần sau là ống Arantius. - Rãnh trước-sau phải là giường túi mật kéo dài tới bờ trái tĩnh mạch chủ. - Rãnh ngang là các thành phần của rốn gan bao gồm tĩnh mạch cửa, ống gan chung và động mạch gan. Mặt sau: Thẳng đứng và lõm ra trước tương ứng với chỗ lồi lên của cột sống, có hai rãnh: rãnh phải là tĩnh mạch chủ dưới, rãnh trái là phần tiếp theo của rãnh Arantius. Bên phải tĩnh mạch chủ dưới là thuỳ gan phải, bên trái của rãnh Arantius là thuỳ gan trái, giữa hai rãnh trên là thuỳ I hay thuỳ đuôi (thuỳ Spigel). 1.3.2. Sự phân chia gan Sự phân chia gan có nhiều quan điểm khác nhau, sau đây là cách phân chia gan theo Tôn Thất Tùng. - Hai gan: gan phải và gan trái cách nhau bởi khe dọc giữa. - Hai thuỳ: thuỳ phải và thuỳ trái cách nhau bởi khe rốn. 9 - Năm phân thuỳ: phân thùy sau (VI, VII), phân thùy trước (V, VIII), phân giữa (IV), phân thùy bên (II, III) và phân thùy đuôi (I). - Tám hạ phân thuỳ: I, II, III, IV,V, VI, VII, VIII. Số I chỉ phân thuỳ đuôi và số IV để chỉ phân thuỳ giữa. A B Hình 1.2: Giải phẫu phân thùy gan: A: nhìn dưới, B: nhìn trước [22] 1.4. Các phương pháp chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan Có nhiều phương pháp chẩn đoán được áp dụng để phát hiện và đánh giá ung thư biểu mô tế bào gan trên các khía cạnh khác nhau. Các phương pháp này được chia thành 3 nhóm chính: xét nghiệm dấu ấn ung thư, các phương pháp chẩn đoán hình ảnh, chẩn đoán tế bào và mô học. 1.4.1. Xét nghiệm dấu ấn ung thư (Tumor markers) Một trong các biểu hiện đặc trưng của ung thư gan nguyên phát cũng như nhiều loại u ác tính khác là chúng có khả năng tổng hợp và bài tiết một số chất không bình thường. Các chất này được tìm thấy trong mô u, trong huyết thanh, trong dịch cơ thể với nồng độ cao hơn so với người bình thường. Do vậy một số chất có giá trị như là chất để nhận biết ung thư biểu mô tế bào gan. AFP-Alpha FetoProtein: là xét nghiệm tương đối giá trị trong việc phân định HCC ở nhóm có nguy cơ cao với các tổn thương khác ở gan. 10 Giá trị lâm sàng của AFP là trong chẩn đoán độ nhạy và độ đặc hiệu của AFP thay đổi theo các đối tượng nguyên cứu và giá trị ngưỡng của chỉ số bình thường : 52-80% và 90-98%. Theo Dr. Terence CW Poon [23], độ nhạy và độ đặc hiệu của AFP trong chẩn đoán HCC ở bệnh nhân viêm gan mạn với các giá trị ngưỡng khác nhau thay đổi như sau: Giá trị AFP Độ nhạy (%) Độ đặc hiệu (%) AFP > 615 ng/ml 56,4 96,4 AFP > 530 ng/ml 56,4 94,5 AFP > 445 ng/ml 56,4 94,5 AFP > 100 ng/ml 72,6 70,9 AFP > 20 ng/ml 87,1 30,9 Việc chọn mốc giá trị chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan của AFP chưa hoàn toàn thống nhất. Tại Nhật Bản Okuda lấy mức AFP>200ng/ml với độ nhạy là 77,6%. Mốc này cũng là mốc giá trị chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan trong hướng dẫn thực hành điều trị của Hiệp Hội Gan mật Mỹ và Châu Âu hiện nay. Tuy nhiên theo một số tác giả việc chọn mốc chẩn đoán có ý nghĩa của AFP còn phụ thuộc vào tần suất mắc bệnh ở các khu vực khác nhau. Những nơi có tỷ lệ HCC như Châu Á, Châu Phi cũng là nơi có những bệnh lý gan mạn tính cao. Nồng độ AFP ở những bệnh nhân này tăng rất cao. Do vậy, ở các khu vực thường có tỷ lệ bệnh gan mãn tính cao, các tác giả khuyến cáo cần chọn mốc AFP >400ng/ml là mốc chẩn đoán. Nghiên cứu của Vũ Văn Khiên và công sự ở các bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan và bệnh nhân bị bệnh gan mãn tính, sử dụng mốc AFP >400ng/ml là mốc chẩn đoán thì độ nhạy, độ đặc hiệu, tỷ lệ dương tính lần lượt là 50%, 100%, 100%. 11 Trong ung thư tế bào gan: Không có tương quan giữa lượng AFP và kích thước, sự tăng sinh, giai đoạn hoặc mức độ ác tính của u. AFP chỉ tăng trong 60-70 % trường hợp HCC. 1.4.2. Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh đóng một vai trò hết sức quan trọng trong chẩn đoán, theo dõi và đánh giá kết quả điều trị ung thư biểu mô tế bào gan cũng như tái phát sau điều trị. Các phương pháp bao gồm: siêu âm, chụp cắt lớp vi tính, chụp cộng hưởng từ, chụp mạch kỹ thuật số hóa xóa nền, xạ hình và PET/CT. 1.4.2.1. Siêu âm [24], [25], [26] Siêu âm là một trong những phương tiện chẩn đoán hình ảnh được áp dụng đầu tiên cho chẩn đoán cũng như sàng lọc HCC. Siêu âm đặc biệt có ý nghĩa với các khu vực có tỷ lệ mắc bệnh cao, khi mà các đối tượng có nguy cơ cao cần được khám sàng lọc rộng rãi và theo dõi chặt chẽ. Đồng thời siêu âm là phương pháp vô hại, không xâm lấn, rẻ tiền, có độ tin cậy cao, có thể làm đi làm lại nhiều lần không những để chẩn đoán mà còn để theo dõi khối u hoặc hướng dẫn cho các phương pháp can thiệp điều trị u gan. Siêu âm cho phép đánh giá được vị trí, hình dạng, kích thước và cấu trúc khối u. Nó cũng phát hiện các huyết khối tĩnh mạch, các di căn vào hạch hay các phủ tạng khác.Tuy nhiên siêu âm bị hạn chế khi bệnh nhân béo, hơi trong các quai ruột, sẹo thành bụng, và là một phương pháp phụ thuộc nhiều vào người thăm khám.  Đặc điểm hình ảnh HCC trên siêu âm B – Mode [27] Hình ảnh siêu âm của khối HCC có thể là khối giảm âm, tăng âm, khối hỗn hợp âm. Mật độ siêu âm của khối u phụ thuộc vào cấu trúc mô học của nó (mạch máu, mỡ , hoại tử, xơ và vôi hóa). 12 Những khối u nhỏ 2-3 cm thường giảm âm hơn so với nhu mô gan xung quanh, có ranh giới rõ ràng. Theo thời gian những khối u to dần và trở nên tăng âm hơn do có hiện tượng loạn dưỡng mỡ, xơ hóa khoảng kẽ, hoại tử chưa hóa lỏng, giãn các xoang hang trong u và có viền giảm âm xung quanh được gọi là đấu hiệu viền bánh xe (rim sign) hoặc hình quầng (Halo sign). Siêu âm phát hiện dễ dàng trong những trường hợp khối u có ranh giới rõ ràng, giảm âm và có viền giảm âm xung quanh. Ngược lại siêu âm phát hiện khó khăn trong các trường hợp tổn thương đồng âm, ranh giới không rõ ràng hoặc trong các trường hợp khôi u có vách bên trong hoặc khối u có bóng cản. A B Hình 1.3: A: Khối u gan phân thùy sau có hoại tử trung tâm B: Khối u gan hạ phân thùy II, có viền Halo [27] Siêu âm không chỉ có giá trị trong phát hiện tổn thương khu trú ở gan mà còn có thể xác định các tổn thương kèm theo của gan như xơ gan, đánh giá các cấu trúc mạch máu, đường mật trong và ngoài gan, tình trạng lách to, cổ chướng, tuần hoàn bàng hệ tĩnh mạch ngoài gan, huyết khối tĩnh mạch cửa..  Đặc điểm hình ảnh HCC trên siêu âm Doppler [26], [25]:  Siêu âm Doppler và Doppler năng lượng: Siêu âm Doppler màu giúp tăng khả năng chẩn đoán chính xác u gan so với siêu âm thường. Trên siêu âm Doppler, u gan thường biểu hiện với đặc 13 điểm vùng giàu mạch máu so với nhu mô gan lành xung quanh. Siêu âm Doppler cho thấy tình trạng tăng sinh mạch ngay cả khi khối u gan nhỏ. Siêu âm Doppler có thể giúp phân biệt HCC với nốt tân tạo của xơ gan, tổn tương tăng sản tuyến lành tính, các khối u gan thứ phát và huyết khối tĩnh mạch. Với phương pháp này, hình ảnh dòng máu động mạch trong u gan được thấy ở 95% số HCC, trong khi chỉ có ở 28% số u gan lành tính. A B Hình 1.4: Khối u gan tăng sinh mạch trên siêu âm Doppler [27] Ngoài ra siêu âm Doppler màu còn giúp nghiên cứu sự phân bố mạch trong u. Trong hơn 75% HCC thường thấy hình tăng mạch máu trong u, kèm theo hình mạch ở chu vi khối u giống hình giỏ (basket pattern).  Siêu âm với chất cản âm (Contrast-enhanced Ultrasound) [28], [29], [30]: Những năm gần đây, sự ra đời của siêu âm sử dụng cản âm đã làm tăng khả năng phát hiện cũng như mô tả đặc điểm ung thư biểu mô tế bào gan lên rất nhiều đặc biệt là cho các trường hợp khối u gan nhỏ. Siêu âm sử dụng các chất cản âm là các bóng khí hoặc các chất khí khác nhau được cấu tạo bởi khí hexafluoried sulfur được ổn định bởi màng phospholipid tiêm vào tĩnh mạch. Đặc điểm của HCC trên siêu âm với chất cản âm là ổ tăng âm mạnh ngay sau tiêm chất cản âm 15-20 giây và giảm âm rõ ở thì muộn hơn (2-3 phút) khi so sánh với nhu mô gan xung quanh. 14 Hình 1.5: Khối u gan tăng âm khi hấp thu mạnh chất cản âm ở thì ĐM (c) và giảm âm khi thải mạnh chất cản âm ở thì TMC so với nhu mô gan lành (d) (Nguồn MANDAI M and et al (2010)[28]) Sử dụng siêu âm cản âm trong UTBMTBG tăng khả năng phát hiện và mô tả đặc điểm của siêu âm lên rất nhiều. Độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị dự báo dương tính của siêu âm cản âm là 89-96%, 60-67% và 96%. 1.4.2.2. Chụp cắt lớp vi tính [31], [32], [33] Chụp CLVT đóng một vai trò hết sức quan trọng trong chẩn đoán phân biệt, chẩn đoán giai đoạn cũng như đánh giá kết quả điều trị HCC. Đặc biệt với những tiến bộ gần đây về chụp CLVT xoắn ốc đa dãy có tiêm thuốc cản quang đã nâng cao tính chính xác, tăng khả năng phát hiện khối u gan nhỏ và trở thành phương pháp chẩn đoán hình ảnh có giá trị. Kỹ thuật chụp CLVT xoắn ốc ba pha (spiral CT) cho phép thu được hình ảnh: pha động mạch, pha tĩnh mạch cửa và pha muộn. Thuốc cản quang với liều là 2ml/kg cân nặng được tiêm vào tĩnh mạch ngoại vi với tốc độ 3-5ml/s. Pha động mạch thu được sau khi tiêm thuốc cản quang 2530s, pha tĩnh mạch cửa được thực hiện sau 60-70s và pha muộn sau 3phút. Bề dày lát cắt 5,7 hoặc 8mm. Trên hình ảnh CLVT, HCC thường biểu hiện dưới dạng khối đơn độc hoặc đa khối với ranh giới rõ ràng so với nhu mô gan lành xung quanh. 15  Thể khối Trước khi tiêm thuốc cản quang, khối u thường biểu hiện bằng một vùng giảm tỷ trọng, nhưng cũng có khoảng 12% đồng tỷ trọng và 2-25% các trường hợp có vôi hóa trung tâm. Sau khi tiêm thuốc cản quang, khối u bắt thuốc cản quang mạnh, sớm ở thì động mạch cho thấy tổn thương u tăng tỷ trọng hơn so với nhu mô gan lành xung quanh và thải thuốc nhanh ở thì tĩnh mạch biểu hiện là khối giảm tỷ trọng hơn so với nhu mô gan lành xung quanh, trong thì muộn các khối HCC càng giảm tỷ trọng hơn. Vùng trung tâm khối đôi khi không đều do chảy máu hoặc hoại tử. Hình 1.6: Khối u gan HCC ngấm thuốc mạnh thì động mạch và thải thuốc thì tĩnh mạch, xâm lấn gây huyết khối tĩnh mạch cửa [33]  Thể thâm nhiễm Ranh giới phần u với nhu mô gan lành thường không rõ và khó phân biệt. Các ổ tổn thương có kích thước khác nhau lại hòa lẫn thành khối lớn chia thành nhiều khoang và phối hợp với các huyết khối ung thư ở các nhánh tĩnh mạch cửa. Hình ảnh cắt lớp vi tính của thể ung thư này có thể còn thấy dưới dạng những khoang giảm đậm không đều, không có bờ rõ do u lan rộng và/hoặc nhồi máu do tắc nhánh tĩnh mạch cửa. 16 Chụp CLVT rất có giá trị trong chẩn đoán giai đoạn HCC. Phương pháp này giúp xác định sự mở rộng và xâm lấn của khối u cùng các yếu tố liên quan như TMC, tĩnh mạch chủ dưới, đường mật, rốn gan. Những yếu tố này rất quan trọng trong việc quyết định lựa chọn phương pháp điều trị. Chụp CLVT cũng là phương pháp được sử dụng phổ biến nhất để đánh giá kết quả điều trị cũng như tái phát. Sau các phương pháp điều trị can thiệp qua da hoặc tắc mạch, các vùng u bị hoại tử không bắt thuốc cản quang ở thì động mạch, các vùng ngấm thuốc cản quang sẽ chỉ điểm tổn thương còn sót lại. Ngoài ra CLVT còn cho phép đánh giá sự thay đổi của kích thước tổn thương khi so sánh với các lần chụp trước đó. Đồng thời các tổn thương tái phát tại chỗ hoặc xuất hiện khối mới cũng dễ dàng nhận biết bằng chụp CLVT 1.4.2.3. Chụp cộng hưởng từ [34], [32] Chụp cộng hưởng từ là phương pháp sử dụng kỹ thuật tạo ảnh dưới tác dụng của từ trường và sóng radio. Phương pháp này cho phép phát hiện được những khối u với kích thước nhỏ hơn 2cm với độ nhạy là 82%. CHT có ưu điểm hơn CT trong bộc lộ đường mật. Nhờ những tiến bộ gần đây về kỹ thuật, sự phát triển các chất đối quang từ… thì vai trò của CHT càng được nâng cao. Hình ảnh khối HCC trên CHT: khối u có hình ảnh giảm tín hiệu ở T1W và tăng nhẹ tín hiệu ở T2W, phân biệt rõ với nhu mô xung quanh. Có thể thấy đồng tín hiệu trên T1W hoặc tăng tín hiệu trên T1W nếu có chảy máu hoặc tổ chức mỡ trong khối. Sau khi tiêm đối quang từ và chụp chuỗi xung T1W Fat – Sat khối ngấm thuốc mạnh thì ĐM, thải thuốc nhanh thì TM và thì muộn. Ngoài ra khi sử dụng chuỗi xung Diffusion (DWI) khối u HCC thường biểu hiện hạn chế khuếch tán. CHT còn có giá trị trong theo dõi và đánh giá kết quả điều trị HCC khi áp dụng các biện pháp điều trị qua da hoặc tắc mạch. Đặc biệt CHT thể hiện tính ưu việt hơn so với chụp CLVT khi đánh giá kết quả điều trị hóa tắc mạch. Bởi vì cường độ tín hiệu trên hình ảnh CHT không phụ thuộc vào mức độ 17 lắng đọng lipiodol, cho phép đánh giá chính xác hơn bản chất vùng tổn thương đã được điều trị, nhất là trong các trường hợp tổn thương lắng đọng Lipiodol không hoàn toàn trên hình ảnh chụp CLVT. Hình 1.7: Khối u gan hạ phân thùy VI. A: Ngấm thuốc mạnh thì động mạch [34] B: Thải thuốc thì tĩnh mạch. C: Tăng tín hiệu trên chuỗi xung Diffusion Chụp CHT có thể đánh giá chi tiết những đặc điểm của khối u như vỏ bọc khối, nhân vệ tinh, xâm lấn mạch máu. Cho phép chẩn đoán phân biệt HCC với u máu, u gan thứ phát với độ nhạy 87%, độ đặc hiệu 98%. 1.4.2.4. Chụp mạch máu kỹ thuật số hóa xóa nền (DSA) [32], [35], [36]: Phương pháp này thường được tiến hành cùng với các thủ thuật điều trị qua động mạch như nút mạch hóa chất khối u gan. Hình 1.8: Khối u lớn HPT V trên phim chụp CLVT và trên chụp mạch DSA [35] Hình ảnh của khối HCC là động mạch nuôi khối u giãn to, tăng tốc độ dòng chảy so với nhu mô gan lành, tốc độ dòng máu chảy chậm trong tổ chức u, có thể có hình ảnh thông động tĩnh mạch ở thì động mạch. 18 Chụp mạch có khả năng phát hiện khối HCC nhỏ có tăng sinh mạch với độ nhạy cao, nhưng có thể bỏ sót các khối u không tăng sinh mạch hoặc vô mạch. 1.4.2.5. Chụp nhấp nháy bằng đồng vị phóng xạ (Scintigraphy) [37] Phương pháp xạ hình thông thường chỉ phát hiện được các tổn thương có kích thước lớn hơn 2cm, những tổn thương nằm sâu trong gan thường khó phát hiện. Việc áp dụng phương pháp ghi hình cắt lớp bằng bức xạ photon đơn, kỹ thuật sử dụng kháng thể đơn dòng có độ nhạy và độ đặc hiệu cao hơn nhưng thực hiện phức tạp và đắt tiền nên chỉ mới sử dụng ở các trung tâm lớn. 1.4.3. Chẩn đoán mô bệnh học và tế bào học [38], [39] Trong những năm gần đây nhờ sự phát triển của siêu âm, chụp CLVT, chụp CHT đã giúp chẩn đoán được nhiều khối u trong cơ thể, trong đó các bệnh lý u gan và đặc biệt là HCC. Nhờ những phương tiện chẩn đoán này, ta đã xác định được; vị trí, kích thước, đặc điểm của khối u. Nhưng muốn biết được bản chất của khối u đó, tốt nhất vẫn là sinh thiết hoặc chọc hút tế bào để làm xét nghiệm mô bệnh học và/hoặc tế bào học. A B Hình 1.9: Sinh thiết u gan trái (A) và phải (B) dưới hướng dẫn của siêu âm [39] Hiện nay, sinh thiết hoặc chọc hút tế bào khối u gan, thường được tiến hành dưới hướng dẫn siêu âm, chụp CLVT… Nhờ vậy đạt độ chính xác cao, an toàn và giúp ích nhiều cho chẩn đoán. 19 1.4.4. Chẩn đoán giai đoạn u gan [40], [41], [42] Đánh giá giai đoạn lâm sàng trong ung thư nói chung và ung thư gan nói riêng có ý nghĩa rất quan trọng nhằm giúp tiên lượng cũng như lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp. Khác với đa số các loại ung thư khác sử dụng hệ thống phân loại TNM, trong ung thư biểu mô tế bào gan hệ thống phân loại này ít có ý nghĩa và không được sử dụng rộng rãi do bỏ qua yếu tố xơ gan – một yếu tố cốt lõi ảnh hưởng tới tiên lượng cũng nhưng điều trị. Hiện nay có nhiều bảng phân loại hoặc hệ thống cho điểm đánh giá giai đoạn cho HCC được đề xuất. Tuy nhiên chưa có một hệ thống phân loại nào được coi là toàn diện và được thống nhất quốc tế về sử dụng hệ thống phân loại đánh giá giai đoạn bệnh trong thực hành lâm sàng chung cũng như trong các nghiên cứu về HCC trên toàn thế giới. Tuy nhiên trong số đó thì phân chia giai đoạn Barcelona (BCLC) là hệ thống đang được sử dụng rộng rãi nhất. Phân loại BCLC dựa vào 3 tiêu chí: 1. Đặc điểm khối u (kích thước, số lượng, xâm lấn xung quanh) 2. Chức năng gan (Child-Pugh) 3. Thể trạng chung PTS (performance status) Bảng 1.1: Phân loại giai đoạn Barcelona BCLC Đặc điểm khối u 0 Một khối, kích thước < 2cm Không có tăng áp lực tĩnh mạch cửa A Child-Pugh PTS A 0 Một khối Không quá 3 khối, mỗi khối ≤3cm A, B 0 B Nhiều khối lớn A, B 0 C Xâm lấn mạch máu hoặc ra ngoài gan A, B 1-2 D Bất kỳ trạng thái nào C 3-4 20 Bảng 1.2: Bảng điểm Child - Pugh Child-Pugh Dịch ổ bụng Billirubin TP - mg/dl (μmol/l) Albumin (g/dl) PT INR Hội chứng não - gan Child A: 5-6 điểm 1 điểm Không <2(34) >3.5 <1.7 Không 2 điểm Ít 2-3(34-50) 2.8-3.5 1.7-2.3 Độ 1-2 Child B: 7-9 điểm 3 điểm Trung bình >3(50) <2.8 2.3 Độ 3-4 Child C: 10-15 điểm. Hệ thống phân chia giai đoạn BCLC được đề xuất bởi Llovet và cộng sự năm 1999, sau đó được cải tiến bởi Hiệp Hội Gan Mật Mỹ (American Association for Study of Liver Disease - AASLD) và Hiệp Hội Gan Mật Châu Âu (European Association for the study of the Liver) Hình 1.10: Phân loại giai đoạn ung thư biểu mô tế bào gan theo Barcenola [41]