Tài liệu Nghiên cứu đặc điểm nhiễm trùng ở bệnh nhi lơxêmi cấp sau điều trị tấn công tại viện huyết học truyền máu trung ương, giai đoạn 2009 2014

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Lơxêmi cấp là một nhóm bệnh đặc trưng bởi sự tăng sinh và tích lũy trong tủy xương và ở máu ngoại vi của những tế bào tạo máu chưa trưởng thành, ác tính. Đây là bệnh ung thư phổ biến nhất ở trẻ em, chiếm khoảng 1/3 các bệnh ác tính trong nhi khoa [1]. Nhiễm trùng làm ảnh hưởng đến tỷ lệ sống chung sau điều trị, giảm chất lượng cuộc sống và tăng chi phí điều trị, vì vậy việc khống chế nhiễm trùng đóng vai trò rất quan trọng trong điều trị hỗ trợ các bệnh nhân lơxêmi cấp. Điều quan trọng là việc lựa chọn phác đồ kháng sinh dự phòng và điều trị nhiễm trùng phụ thuộc vào đặc điểm nhiễm trùng của đối tượng và mô hình tác nhân gây bệnh của từng cơ sở điều trị [2], [3], [4], [5], [6], [7]. Năm 2004, theo các nghiên cứu của Tổ chức nghiên cứu và điều trị ung thư Châu Âu (EORTC) đã chứng minh, mô hình vi sinh vật phân lập được thay đổi gần như 2-3 năm/ lần [8]. Viện Huyết học- Truyền máu Trung ương hiện nay đang điều trị một số lượng lớn bệnh nhi bị lơxêmi cấp. Để có những thông tin về tình trạng nhiễm trùng trong quá trình điều trị lơxêmi cấp, góp phần giúp các bác sĩ lâm sàng có định hướng sớm về loại vi sinh vật thường gây nhiễm trùng, từ đó có thể sử dụng kháng sinh sớm và hiệu quả, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu đặc điểm nhiễm trùng ở bệnh nhi lơxêmi cấp sau điều trị tấn công tại Viện Huyết học- Truyền máu Trung ương, giai đoạn 2009-2014” với hai mục tiêu: 1. Mô tả đặc điểm nhiễm trùng ở bệnh nhi lơxêmi cấp sau điều trị tấn công tại Viện Huyết học- Truyền máu Trung ương. 2. Bước đầu tìm hiểu một số yếu tố liên quan đển nhiễm trùng ở bệnh nhi lơxêmi cấp. 2 Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Bệnh lơxêmi cấp 1.1.1. Khái niệm a. Định nghĩa Lơxêmi cấp không phải là một bệnh đơn thuần mà là một nhóm bệnh đặc trưng bởi sự tăng sinh, tích lũy ở tủy xương và máu ngoại vi của những tế bào chưa trưởng thành, ác tính. Những tế bào này sẽ dần thay thế và ức chế quá trình trưởng thành và phát triển của những dòng tế bào bình thường trong tủy xương. Ở trẻ em, tình trạng ung thư thường là hậu quả của sự biến đổi gen xảy ra rất sớm, có thể trước khi đứa trẻ được sinh ra. Các bệnh lý ung thư trẻ em có ít mối liên hệ với lối sống và các tác nhân môi trường như ung thư ở người lớn, bệnh nhi ung thư máu cũng có xu hướng đáp ứng với điều trị tốt hơn và xu hướng dung nạp hóa chất tốt hơn so với bệnh nhân người lớn. b. Nguyên nhân và bệnh sinh lơxêmi cấp [1]. Hiện nay, nguyên nhân của lơxêmi cấp chưa được xác định một cách chính xác, song có một số yếu tố được coi như yếu tố nguy cơ gây bệnh.  Yếu tố gen di truyền: các hội chứng bẩm sinh như hội chứng Down, hội chứng Diamon- Blackfan, thiếu gamma globulin bẩm sinh...  Có anh, chị, em ruột bị lơxêmi cấp: nguy cơ mắc lơxêmi cấp tăng từ 2-4 lần so với bình thường. Nguy cơ thực sự cao nếu có anh, chị ,em sinh đôi cùng trứng mắc lơ xê mi cấp.  Các tác nhân môi trường: tia xạ, hóa chất.  Virus gây bệnh: HTLV-1 (Human T-cell Lymphotropic virus -1), EBV. 1.1.2. Triệu chứng bệnh lơxêmi cấp ở trẻ em [1]. 1.1.2.1. Triệu chứng lâm sàng Có hai nhóm triệu chứng chính: do thiếu các tế bào bình thường của cơ thể và do sự thâm nhiễm các tế bào ung thư vào các cơ quan, bộ phận khác [3]. 3 - Da xanh, mệt mỏi; - Sốt và nhiễm trùng; - Chảy máu và bầm tím; - Đau xương, khớp: hay gặp đau dọc các xương dài. Có thể có biểu hiện đau khớp, dễ nhầm với thấp khớp cấp; - Gan to, lách to, hạch to; - Đau đầu, buồn nôn và nôn: do tế bào ung thư thâm nhiễm vào thần kinh trung ương; - Phì đại lợi: tế bào ung thư thâm nhiễm vào lợi làm sưng lợi, đau và chảy máu, nếu thâm nhiễm vào da sẽ tạo thành các nốt sẩn, thẫm màu. 1.1.2.2. Triệu chứng cận lâm sàng Các xét nghiệm huyết học giúp chẩn đoán xác định a. Huyết đồ Hồng cầu, hemoglobin: giảm từ vừa đến nặng, hồng cầu kích thước bình thường, bình sắc. Số lượng bạch cầu tăng, giảm hoặc có thể bình thường, xuất hiện bạch cầu non ra máu ngoại vi (90% bệnh nhân). Số lượng tiểu cầu giảm, hoặc có thể bình thường. b. Tủy đồ - Thường giàu tế bào, đôi khi có thể nghèo tế bào; - Tăng sinh tế bào tạo máu non, ác tính; - Lấn át các dòng tế bào máu bình thường. c. Hóa học tế bào Các phương pháp nhuộm thường sử dụng gồm: Peroxydase, Periodic acid – Schiff , Soudan đen, Esterase đặc hiệu và không đặc hiệu. 4 d. Di truyền tế bào Có biến đổi nhiễm sắc thể, thường có hiện tượng chuyển đoạn kiểu t(1,19), t(8,14), t(9,22), t(15, 18)... e. Miễn dịch tế bào Là phương pháp sử dụng kháng thể đơn dòng để phát hiện những dấu ấn trên bề mặt tế bào sử dụng bằng máy đếm tế bào dòng chảy (Flow Cytometry). Phương pháp này rất có giá trị trong phân loại lơxêmi cấp. 1.1.3. Chẩn đoán 1.1.3.1. Chẩn đoán xác định Tiêu chuẩn của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 2001: chẩn đoán xác định lơxêmi cấp khi tỷ lệ tế bào non ác tính chiếm ≥20% tổng số tế bào có nhân trong tủy [9]. 1.1.3.2. Phân loại lơ xê mi cấp Phân loại lơxêmi cấp đóng vai trò quan trọng trong định hướng điều trị và đánh giá tiên lượng bệnh. Lơxêmi cấp được chia thành 2 nhóm chính: - Lơxêmi cấp dòng lympho: chiếm khoảng ¾ trong các lơ xê mi cấp trẻ em, bắt nguồn từ các tế bào lympho trong tủy xương. - Lơxêmi cấp dòng tủy: tế bào ung thư bắt nguồn từ các tế bào dòng tủy, có thể từ dòng bạch cầu, hồng cầu, tiểu cầu.  LXM cấp dòng lympho [10]: - Phân loại theo hình thái: L1, L2, L3 - Phân loại theo miễn dịch: dựa vào các dấu ấn bề mặt: CD19, CD20, CD10, CD2, CD4, CD64, HLA- DR... để xếp thành dòng tế bào lympho B, lympho T, NK. - Xét nghiệm gen: BCR/ABL p190, p210; MLL- AF4; TEL- AML1; E2A- PDX1... để xếp nhóm tiên lượng. 5 - Ngoài ra trong quá trình điều trị, người ta còn xếp LXM cấp dòng lympho thành các nhóm nguy cơ: nguy cơ tiêu chuẩn, nguy cơ cao dựa vào lượng tế bào blast còn trong tủy ở ngày điều trị thứ 7, 21 hoặc dựa vào mức tồn dư tối thiểu của bệnh ở ngày thứ 21.  Lơxêmi cấp dòng tủy: Theo phân loại FAB: được chia thành 7 nhóm từ dựa vào nguồn gốc và sự trưởng thành tế bào. Phân loại này vẫn được sử dụng rộng rãi, tuy nhiên không bao hàm được các yếu tố tiên lượng cần thiết trong quá trình điều trị. WHO đã đưa ra xếp loại mới cho LXM cấp dòng tủy như sau [11]: - LXM cấp dòng tủy có những đột biến di truyền đặc hiệu, như t(8; 21)(q22;q22); RUNX1- t(16;16)(p13.1q22); RUNX1T1, CBFB-MYH11, inv(16)(p13.1q22) t(15;17)(q22;q12); hoặc PML-RARA, t(9;11)(p22;q23), t(6;9)(p23;q34), inv(3)(q21;q26.2) hoặc t(3;3)(q21;q26.2), t(1;22)(p13;q13), đột biến NPM1, đột biến CEBPA; - LXM cấp dòng tủy với những M0 – M7 thay đổi liên quan đến rối loạn sinh tủy; - U tủy liên quan đến điều trị; - LXM cấp dòng tủy không phân loại: LXM cấp dòng tủy biệt hóa tối thiểu, LXM cấp dòng tủy không biệt hóa, LXM cấp hạt- mono, LXM cấp dòng mono, LXM cấp dòng hồng cầu, LXM cấp dòng mẫu tiểu cầu; - LXM cấp ngoài tủy; - Tăng sinh tủy liên quan đến hội chứng Down; - U tủy tế bào đuôi gai- tương bào. 1.1.4. Điều trị 1.1.4.1. Điều trị đặc hiệu: chủ yếu bằng phương pháp đa hóa trị liệu. Phác đồ điều trị khác nhau tùy theo thể bệnh, nhóm tiên lượng. 6 a. Lơxêmi cấp dòng lympho: phác đồ CCG 1991, FRALL 2000, CCG 1961, Study VII……. Các thuốc trong đợt điều trị tấn công (FRALL 2000) - Methylprednisolon/ dexamethasone; - Vincristin: 1,5mg/m2; - L- Asparaginase: 6000UI/m2; - Daunorubicin: 40mg/m2; - Cyclophosphamide: 1000mg/m2 (nhóm B2 hoặc T). b. Lơxêmi cấp dòng tủy: phác đồ BFM 83, Malaysia- Singapore Các thuốc trong giai đoạn điều trị tấn công bao gồm: - Cytarabin: liều 100mg/m2 hoặc 1000mg/m2 hoặc 3000mg/m2 ; - Daunorubicin: 45 mg/m2 ; - Etoposide: 100mg/m2. 1.1.4.2. Điều trị hỗ trợ - Truyền các chế phẩm máu: khối hồng cầu, khối tiểu cầu, huyết tương… - Điều trị sốt giảm BCTT ngay bằng kháng sinh phổ rộng theo kinh nghiệm; - Nhiễm trùng có bằng chứng: dùng theo kết quả kháng sinh đồ; - Kháng sinh chống nấm: sốt giảm BCTT kéo dài đã dùng kháng sinh phổ rộng trên 3 ngày hoặc cấy máu cho kết quả nấm dương tính; - Dự phòng nhiễm trùng: đảm bảo chống lây chéo bệnh viện, chăm sóc vệ sinh cá nhân, sử dụng kháng sinh dự phòng theo khuyến cáo. Tiêm chủng khi bệnh ổn định, không tiêm vacxin sống giảm độc lực trong giai đoạn điều trị hóa chất; - Dinh dưỡng: bệnh nhân cần chế độ ăn giàu năng lượng, dễ hấp thu, đủ vitamin và chất xơ. 1.2. Nhiễm trùng ở bệnh nhi lơxêmi cấp 1.2.1. Sốt Đặc điểm cơ bản nhất của điều hòa thân nhiệt ở trẻ em là trung tâm điều nhiệt chưa trưởng thành, rất dễ bị tác động, dễ sốt cao ngay cả khi nhiễm khuẩn nhẹ. 7 Ở những trẻ suy giảm miễn dịch, sốt có thể là biểu hiện duy nhất của nhiễm trùng. Sốt có thể do các nguyên nhân khác (tế bào ung thư tiết ra các chất trung gian hóa học gây sốt, hóa chất điều trị,…), nhưng bệnh nhân nhiễm trùng thường bao giờ cũng có phản ứng sốt hơn là các biểu hiện khác. Phản ứng viêm làm giải phóng các cytokine như interleukine và các phản ứng phân giải u từ đại thực bào, tế bào lympho gây ra tình trạng sốt của cơ thể vật chủ. 1.2.2. Tác nhân nhiễm trùng Mỗi trung tâm điều trị có mô hình dịch tễ về nhiễm trùng khác nhau. Chỉ 10- 30% các trường hợp nhiễm trùng ở bệnh nhi lơxêmi cấp tìm được vi sinh vật gây bệnh [4], [5], [6], [7], [12], [13], [14], [15], trong đó 85- 90% là vi khuẩn. Các tác nhân gây nhiễm trùng thường gặp nhất được liệt kê trong bảng sau: Bảng 1.1: Các tác nhân nhiễm trùng thường gặp ở bệnh nhi lơxêmi cấp Vi khuẩn Gram (+) Gram (-) Staphylococcus Escherichia spp coli Streptococcus Virus Candida spp Herpes simplex Pseudomonas Aspergillus spp aeruginosa Enterococcus Klebsiella spp spp Corynebacterium Enterobacter spp spp Bacillus spp Anaerobes Clostridium spp Nấm spp Varicella-zoster Zygomycetes Cytomegalovirus Fusarium spp Cryptococcus neoformans Scedosporium spp Influenza A and B Parainfluenza Epstein-Barr Loài khác Pneumocystis jiroveci Protozoa Chemotherapyrelated fever 8 1.2.2.1. Vi khuẩn Gram (-) Là nguyên nhân hàng đầu gây nhiễm trùng và tử vong do nhiễm trùng. Enterobacteriaceae (họ vi khuẩn đường ruột) là họ vi khuẩn lớn gồm nhiều vi khuẩn gây bệnh quan trọng như Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens…, kể cả Salmonella, Shigella. Họ vi khuẩn đường ruột là những trực khuẩn, bắt màu gram âm, cư trú tự nhiên ở nhiều cơ quan trong cơ thể, đặc biệt là đường tiêu hóa. Chúng có khả năng gây bệnh cơ hội ở nhiều cơ quan như tiêu hóa, tiết niệu, hô hấp và nhiễm trùng máu. Những bệnh nhân bị giảm BCTT nặng, kéo dài hoặc điều trị kháng sinh phổ rộng có thể bị thay đổi vi khuẩn chí ở các khoang tự nhiên của cơ thể. Đây là nguyên nhân dẫn đến sự gia tăng tương ứng của các loại vi khuẩn Gram (-). Tuy nhiên hầu hết các bệnh nhân bị nhiễm trùng do vi khuẩn Gram (-) đường ruột thường không có triệu chứng lâm sàng điển hình. Pseudomonas aeruginosa (trực khuẩn mủ xanh) là những trực khuẩn bắt màu gram âm, mảnh, thẳng hoặc hơi cong, hai đầu tròn. P. aeruginosa có ở khắp nơi trong bệnh viện như ở đầu các ống thông, máy khí dung, máy hút ẩm, bình chứa nước, vòi nước máy, thậm chí trong cả một số loại dung dịch được pha chế hoặc bảo quản không tốt. Chúng là loại vi khuẩn gây bệnh có điều kiện, khi cơ thể bị suy giảm miễn dịch tự nhiên hoặc mắc phải, vi khuẩn xâm nhập vào cơ thể qua các vết thương hở. Tại chỗ xâm nhập chúng gây viêm có mủ, mủ có thể màu xanh. Theo báo cáo tình hình nhiễm khuẩn tại Viện Huyết học- Truyền máu Trung ương năm 2012, vi khuẩn Gram (-) là loại gây nhiễm trùng thường gặp nhất [16], cả nhiễm trùng huyết cũng như nhiễm trùng khu trú ở đường tiêu hóa, hô hấp, tiết niệu. Trong đó, đứng đầu là E.coli và Klebsiella pneumoniae, 9 Pseudomonas aeruginosa là tác nhân gây nhiễm trùng đứng hàng thứ 3 trong các loài tác nhân gây bệnh, ngoại trừ nấm. Các kháng sinh họ beta- lactam là những kháng sinh hàng đầu được chỉ định để điều trị nhiễm khuẩn do trực khuẩn đường ruột. Tuy nhiên sau một thời gian điều trị, ngày càng xuất hiện nhiều chủng kháng thuốc. Trực khuẩn Gram (-) kháng beta-lactam do một hoặc phối hợp nhiều cơ chế đề kháng như: sinh beta-lactamase, giảm khả năng gắn PBP (penicillin binding protein), giảm tính thấm của màng nguyên tương, trong đó sản sinh betalactamase là cơ chế chính. Hiện nay ở Việt Nam và nhiều nước trên thế giới đã xuất hiện các chủng trực khuẩn Gram (-) sinh beta- lactamase phổ mở rộng (ESBL: Extended spectrum beta-lactamase) với tỷ lệ ngày càng tăng cao, đây là nguyên nhân của nhiều trường hợp điều trị thất bại, là thách thức với các nhà lâm sàng trong việc kiểm soát và khống chế nhiễm trùng. 1.2.2.2. Vi khuẩn Gram (+) Staphylococci là những cầu khuẩn, bắt màu gram dương, thường xếp thành đám hình chùm nho. Staphylococci thường cư trú ở da, đường hô hấp trên của người, vì vậy nhiễm trùng do Staphylococci coagulase (-) hoặc coagulase (+) thường gặp ở những bệnh nhân được tiêm chọc tĩnh mạch hoặc hàng rào da bị phá vỡ do các nguyên nhân khác [17]: do điều trị hóa chất liều cao, loét da niêm mạc do vệ sinh kém… Staphylococci aureus (tụ cầu vàng) là vi khuẩn gây bệnh thường gặp nhất trong nhóm vi khuẩn Gram (+), tụ cầu vàng có xu hướng gây nhiễm trùng nặng và có thể nhanh chóng chuyển biến thành shock nhiễm khuẩn hoặc tạo thành ổ nhiễm khuẩn sâu. Hiện nay đã xuất hiện nhiều chủng tụ cầu kháng lại nhiều loại thuốc kháng sinh, nhiều nghiên cứu cho thấy hơn 90% số chủng tụ cầu vàng đề kháng penicillin, hiện tượng tụ cầu vàng đề kháng methicillin cũng đang là vấn đề ngày càng nghiêm trọng. 10 Nhiễm trùng do Staphylococci coagulase (-) thường nhẹ hơn so với S.aureus, hiếm khi gây shock nhiễm khuẩn. Streptococci nhóm D bình thường nằm trên đường tiêu hóa, phần lớn nằm trong khoang miệng và là tác nhân thường gặp của những nhiễm trùng ổ bụng và nhiễm trùng đường tiết niệu (hay gặp thứ hai sau trực khuẩn Gram (-) đường ruột). Nhiễm trùng do Streptococci nhóm D gặp với tỷ lệ ngày càng tăng lên sau khi dùng các hóa chất gây tổn thương niêm mạc miệng [18]. Các vi khuẩn Gram (+) khác gặp ở bệnh nhân giảm BCTT gồm loài Bacillus, C. jeikeium, S. faecium và Lactobacillus… 1.2.2.3. Vi khuẩn yếm khí Nhiễm trùng do vi khuẩn yếm khí cũng có thể gặp ở bệnh nhân bệnh máu ác tính nhưng với tỷ lệ thấp, chiếm 5- 10% các nhiễm trùng do vi khuẩn. Phần lớn những vi khuẩn này cư trú bình thường trong đường tiêu hóa, chiếm tỷ lệ 90% vi khuẩn trong phân. Chúng thường là tác nhân của nhiễm trùng trong ổ bụng gồm viêm phúc mạc, apxe trong ổ bụng, viêm mô tế bào hoặc apxe quanh trực tràng. Các vi khuẩn yếm khí hay gây nhiễm trùng ở những bệnh nhân có tổn thương niêm mạc đường tiêu hóa do hậu quả của hóa trị liệu hay sự xâm nhập của tế bào ác tính. Thường gặp nhất là Clostridium dificile, vi khuẩn này ít gây ra nhiễm trùng huyết hoặc tổn thương khu trú mà thường gây ỉa chảy do tác dụng của độc tố, từ đó có thể gây tử vong ở những bệnh nhân giảm BCTT. 1.2.2.4. Nấm Nấm là tác nhân gây bệnh thứ hai, đứng sau vi khuẩn. Những bệnh nhân giảm BCTT kéo dài trên một tuần có nguy cơ cao bị nhiễm nấm, thường gặp loài Candida và Aspergillus. Bình thường Candida cư trú trong đường tiêu hóa hay hầu họng, nhưng một số tác nhân nhất định tác động tới bệnh nhân làm thay đổi môi trường sống bình thường của loại nấm này, từ đó 11 chúng có thể gây nhiễm trùng huyết và nhiễm trùng đường tiêu hóa ở những bệnh nhân giảm BCTT kéo dài. Loài Aspergillus bình thường không nằm trên đường tiêu hóa mà dễ mắc phải từ tác nhân bên ngoài có trong môi trường bệnh viện, Aspergillus thường gây nhiễm trùng phổi nhiều hơn [19]. Nhiễm nấm ở bệnh nhân điều trị hóa chất rất khó chẩn đoán, diễn biến lâm sàng nặng, kháng sinh điều trị có nhiều tác dụng phụ, vì vậy tỉ lệ tử vong do nhiễm nấm, đặc biệt nhiễm nấm máu rất cao. Để chẩn đoán tình trạng nhiễm nấm xâm nhập, có các mức độ sau [20]: Mức độ 1 : Xác định- khi cấy bệnh phẩm có nấm. Mức độ 2: Nhiều khả năng nhiễm nấm xâm nhập: 1 tiêu chuẩn vật chủ + 1 tiêu chuẩn lâm sàng + 1 tiêu chuẩn nhiễm nấm. Mức độ 3: Có khả năng nhiễm nấm xâm nhập: 1 tiêu chuẩn vật chủ + 1 tiêu chuẩn lâm sàng. - Tiêu chuẩn lâm sàng: + Bệnh nấm đường hô hấp dưới: 1 trong 3 tiêu chuẩn CT: tổn thường đặc, ranh giới rõ có hoặc không kèm theo quầng bao quanh, tổn thương hình liềm hơi, tổn thương ở các xoang. + Nấm khí phế quản: khí phế quản bị loét, nốt giả mạc, tổn thương dạng mảng, vảy thấy qua soi. + Nhiễm trùng xoang mũi: chẩn đoán hình ảnh thể hiện viêm xoang kèm theo 1 trong 3 tiêu chuẩn: đau khu trú cấp, bao gồm đau lan tới mắt, loét mũi kèm có vảy đen, lan rộng từ các xoang quanh mũi qua các vùng hàng rào xương, bao gồm ổ mắt. + Nhiễm trùng thần kinh trung ương: 1 trong 2 dấu hiệu: tổn thương khu trú trên Xquang, tăng tín hiệu màng não trên MRI hoặc CT. + Nhiễm nấm Candida lan tỏa : 1 trong 2 tiêu chuẩn sau, sau 1 thời gian chẩn đoán nấm Candida máu trong vòng 2 tuần: apxe nhỏ hình bia bắn (tổn thương mắt bò) ở gan hoặc lách, xuất tiết võng mạc tiến triển khi khám mắt. 12 - Tiêu chuẩn nhiễm nấm: + Test trực tiếp (tế bào học, soi trực tiếp, cấy): nấm mốc trong đờm, dịch rửa phế quản, dịch hút từ xoang, thể hiện 1 trong các tiêu chuẩn sau: có thành phần của nấm mốc, cấy được nấm mốc (Aspergillus, Fusarium, Zygomycetes, Scedosporium). + Test gián tiếp (tìm kháng nguyên hoặc thành phẩn vỏ tế bào nấm): kháng nguyên galactomannan tìm thấy trong huyết tương, huyết thanh, dịch rửa phế quản, dịch não tủy. + Các bệnh nhiễm nấm xâm nhập khác ngoài Cryptococcosis và Zygomycoses: β –(1-3) – D glucan tìm thấy trong huyết thanh. Nhiễm nấm thường gây ra tình trạng nhiễm trùng nặng, bệnh nhân có nguy cơ tử vong cao nếu không được điều trị kịp thời. Do đó FDA đã khuyến cáo nên điều trị kháng sinh chống nấm theo kinh nghiệm ngay khi nghi ngờ tình trạng nhiễm nấm hoặc khi đã điều trị kháng sinh phổ rộng mà bệnh nhân vẫn sốt dai dẳng trên 96h [21]. 1.2.3. Một số yếu tố liên quan đến tình trạng nhiễm trùng ở bệnh nhi lơxêmi cấp 1.2.3.1. Tình trạng suy giảm miễn dịch trong quá trình điều trị Đáp ứng miễn dịch của cơ thể là một hệ thống phức tạp, bao gồm miễn dịch tế bào và miễn dịch dịch thể. Trẻ em lơ xê mi cấp bị suy giảm hệ thống miễn dịch do ung thư, do thuốc điều trị ung thư, hoặc do cả hai. Vai trò của tình trạng giảm BCTT gây tăng nguy cơ nhiễm trùng nặng đã được nhận biết từ những năm 60. Nhiễm trùng cũng được phân thành hai nhóm- nhiễm trùng giảm BCTT và nhiễm trùng không giảm BCTT.  Tình trạng giảm BCTT trong lơ xê mi cấp Trong thực hành lâm sàng điều trị sốt giảm bạch cầu trung tính ở bệnh nhi ung thư, được gọi là giảm bạch cầu trung tính khi [22]: 13 - Số lượng bạch cầu trung tính dưới 0,5 G/L - Hoặc số lượng bạch cầu trung tính được tiên đoán là sẽ giảm đến mức dưới 0,5 G/L trong vòng 48h tới.  Ý nghĩa của giảm BCTT Trong một loạt những bất thường gặp ở bệnh nhân lơ xê mi cấp, giảm BCTT có lẽ là một trong những biến đổi quan trọng nhất vì hai lý do: - Giảm BCTT làm bệnh nhân dễ bị nhiễm trùng bởi nhiều loại vi khuẩn. - Quá trình nhiễm trùng ở bệnh nhân giảm BCTT xảy ra nhanh chóng và thường không có hội chứng và triệu chứng điển hình. Những bệnh nhân mắc bệnh máu ác tính có dùng hóa trị liệu thì mối liên quan giữa giảm BCTT và nhiễm trùng đã được hiểu biết rõ ràng. Trên 60% nhiễm trùng nặng ở bệnh nhân lơ xê mi cấp có liên quan đến giảm bạch cầu trung tính. Theo nghiên cứu của Boydey, những bệnh nhân lơ xê mi cấp dành một nửa thời gian nằm viện để điều trị nhiễm trùng khi số lượng bạch cầu trung tính dưới 1 G/L hoặc thấp hơn, số ngày bị nhiễm trùng giảm đi đáng kể khi số lượng bạch cầu trung tính tăng lên [23]. Nguy cơ nhiễm trùng tăng lên khi số lượng BCTT giảm dưới 1 G/L và biểu hiện nổi bật khi số lượng giảm dưới 0,1 G/L. Giảm BCTT không phải là yếu tố duy nhất tiên lượng nhiễm trùng, nhưng nhiễm trùng ở bệnh nhân giảm BCTT thường rất nặng vì bệnh nhân giảm BCTT không có khả năng khu trú ổ nhiễm khuẩn do đó thường bị nhiễm trùng ở những cơ quan quan trọng (nhiễm trùng huyết hoặc nhiễm trùng phổi) và nhiễm trùng nhiều nơi [23]. Sự phục hồi của bệnh nhân giảm BCTT sau nhiễm trùng liên quan đến khả năng đáp ứng của bệnh nhân bằng cách tăng sản xuất BCTT. Tỷ lệ tử vong là 80% trong số bệnh nhân có giảm BC nặng (0,1G/L) kéo dài trong tuần đầu tiên của nhiễm trùng, tuy nhiên nếu bệnh nhân có thể tăng số lượng BCTT lên trên 1 G/L thì tỷ lệ tử vong sẽ giảm xuống tới 32% [22]. 14 Bên cạnh số lượng BCTT thì thời gian giảm BCTT cũng là yếu tố ảnh hưởng tới nhiễm trùng. Vì vậy số lượng BCTT giảm dưới 1 G/L trong khoảng thời gian ngắn dưới 1 tuần thì ít có nguy cơ nhiễm trùng hơn những trường hợp số lượng BCTT cũng ở mức đó nhưng kéo dài trên 4 tuần. Ngược lại, số lượng BCTT giảm dưới 0,1G/L dù chỉ trong vài ngày cũng đi kèm nguy cơ nhiễm khuẩn cao. Tỷ lệ số ngày bị nhiễm trùng giảm một cách đáng kể khi số lượng BCTT tăng [22]. 1.2.3.2. Yếu tố môi trường Môi trường xung quanh bệnh nhân là những nguồn vi khuẩn bên ngoài cơ thể có thể tới cư trú hoặc gây ra nhiễm trùng trên bệnh nhân bị lơ xê mi cấp. Tác nhân nhiễm trùng có thể mắc phải từ người (bệnh nhân khác, nhân viên y tế) hoặc từ môi trường: những đồ vật bị nhiễm bẩn, thức ăn, nước hoặc không khí. Bất cứ vị trí ẩm ướt nào trong môi trường bệnh viện cũng cung cấp một môi trường màu mỡ cho sự tồn tại và nhân lên của các trực khuẩn Gram (-), đặc biệt là Pseudomonas aeruginosa và các vi khuẩn thuộc nhóm Klebsiella, Enterobacter, Serratia. Trên 50% bệnh nhân lơxêmi cấp trở thành người mang Pseudomonas aeruginosa trong khi đang điều trị trong môi trường bệnh viện. 1.2.3.3. Yếu tố tuổi Trẻ nhỏ dưới 2 tuổi, đặc biệt là dưới 3 tháng tuổi, do có sự chưa hoàn thiện về hệ thống miễn dịch nên khả năng mắc nhiễm trùng cao hơn các trẻ khác. Bản chất của mối liên quan giữa tuổi và nhiễm trùng ở bệnh nhi điều trị hóa chất cũng là sự suy giảm miễn dịch đáp ứng với nhiễm trùng. Hệ thống đáp ứng miễn dịch do lympho B và lympho T chịu trách nhiệm. Sự suy giảm lượng kháng thể do lympho B sản xuất làm bệnh nhân tăng nguy cơ nhiễm vi khuẩn, nấm và virus. Suy giảm lympho T làm giảm khả năng đáp ứng miễn dịch tế bào, làm tăng nguy cơ nhiễm nấm và virus. 1.2.3.4. Yếu tố dinh dưỡng Tình trạng dinh dưỡng là một yếu tố quan trọng cần cân nhắc trong điều trị ung thư ở trẻ em vì dinh dưỡng kém sẽ làm đứa trẻ mệt mỏi, giảm 15 khả năng sản xuất các chất đáp ứng miễn dịch, lâu lành vết thương, tăng tác dụng độc của hóa chất. Hiện nay trên thế giới có nhiều thang điểm để đánh giá tình trạng dinh dưỡng ở trẻ em, mỗi quốc gia, mỗi tổ chức có thể sử dụng các thang điểm khác nhau. Thang điểm thông dụng nhất được Tổ chức Y tế Thế giới khuyến cáo sử dụng là chỉ số cân nặng theo chiều cao theo lứa tuổi và theo giới (BMI). 1.2.3.5. Thay đổi về giải phẫu Da và niêm mạc là hàng rào bảo vệ đầu tiên rất quan trọng giúp cơ thể chống lại tác nhân gây nhiễm trùng cả ở bên trong và bên ngoài cơ thể. Những bệnh nhân mắc bệnh lý máu ác tính thường có những tổn thương ở hàng rào da, niêm mạc do sự xâm nhập của tế bào ác tính hoặc là hậu quả sau dùng hóa trị liệu, tiêm chọc tĩnh mạch nhiều lần, hoặc những nhiễm trùng khu trú gây tổn thương niêm mạc. Loại vi khuẩn hay gặp tại vị trí tổn thương trên da và niêm mạc phụ thuộc vào vị trí tổn thương và sự có mặt của các yếu tố đi kèm, ví dụ: da bị chọc dò do tiêm tĩnh mạch hoặc đặt catheter sẽ tăng nguy cơ nhiễm trùng do cầu khuẩn Gram (+), tuy nhiên ở những bệnh nhân nằm viện lâu ngày hoặc những bệnh nhân có số lượng BCTT giảm nặng hoặc đã được dùng kháng sinh phổ rộng trước đó thì nhiễm trùng tại vị trí tiêm chọc thường gây ra do nhiều loại vi khuẩn, gồm các vi khuẩn Gram (+) như loài Bacillus, vi khuẩn Gram (-) như Pseudomonas aeruginosa hoặc các trực khuẩn Gram (-) đường ruột [24]. 1.2.4. Tình hình nghiên cứu nhiễm trùng ở bệnh nhi lơxêmi cấp Mặc dù tình trạng nhiễm trùng trong lơxêmi cấp không phải là vấn đề mới, nhưng mô hình tác nhân gây bệnh đã thay đổi trong hai thập kỷ qua và khác nhau giữa các trung tâm điều trị. Trên thế giới: Tại Mỹ, theo Rubnizt (2004), 80% bệnh nhân tử vong trong điều trị ung thứ là do nhiễm trùng, tỷ lệ tử vong ở trẻ LXM cấp dòng lympho là 2,9%, trẻ LXM cấp dòng tủy là 7,6% trong giai đoạn điều trị tấn công [25]. 16 Tại các nước Bắc Âu, theo Christensen MS và cộng sự (2005), nghiên cứu 1652 trẻ bị lơxêmi cấp dưới 15 tuổi, có 56 trẻ tử vong (3%) trong đó 19 trẻ tử vong trong giai đoạn tấn công (1%), 37 trẻ tử vong trong giai đoạn lui bệnh (2%) và nhiễm trùng là nguyên nhân chính gây tử vong [26]. Theo Conter V và cộng sự (2004), tỷ lệ tử vong do nhiễm trùng là 3%. Có 48% bệnh nhân bị nhiễm trùng nhiều hơn một cơ quan [27]. Theo Chong CY (1998), tại Singapore, tỷ lệ nhiễm trùng gặp 61%, sốt không rõ nguyên nhân gặp 39%, và 48% nhiễm trùng có bằng chứng vi khuẩn và phần lớn là do vi khuẩn Gram (-) [28]. Tại Việt Nam: Lê Thanh Chang, Huỳnh Nghĩa, Bùi Trang Tước, năm 2006, nghiên cứu trên 47 bệnh nhân trẻ em lơxêmi cấp dòng lympho sau điều trị tấn công, tỷ lệ nhiễm trùng là 95,7% [29]. Bùi Ngọc Lan, nghiên cứu 98 trẻ LXM cấp dòng lympho nguy cơ tiêu chuẩn trong giai đoạn tăng cường muộn, sốt nhiễm trùng gặp ở 55% trẻ, trong giai đoạn tấn công nhiễm trùng gặp 77,6%, tử vong trong giai đoạn tấn công là 12%, chủ yểu là do nhiễm trùng [30]. Phan Thị Hoài Thu, năm 2011, nghiên cứu 134 bệnh nhi lơxêmi cấp dòng lympho, giai đoạn tấn công thấy 40% có biểu hiện nhiễm trùng có bằng chứng vi sinh vật, trong đó vi khuẩn Gram (-) chiếm 61,2 % [31]. Vũ Thị Như Luyến năm 2011, nghiên cứu nhiễm trùng do vi khuẩn trên 176 bệnh nhi ung thư máu điều trị hóa chất, tỷ lệ nhiễm trùng là 65% [32]. 17 Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tượng nghiên cứu: 270 bệnh nhi lơxêmi cấp điều trị hóa chất giai đoạn tấn công tại Viện HH- TM TƯ trong khoảng thời gian từ 9/2009 đến 9/2014, thỏa mãn điều kiện:  Tuổi: <16 tuổi  Người nhà bệnh nhi chấp nhận tham gia nghiên cứu 2.2. Phương pháp nghiên cứu 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu: mô tả cắt ngang. 2.2.2. Chọn mẫu: theo phương pháp chọn mẫu thuận tiện 2.2.3. Các bước tiến hành a. Chẩn đoán LXM cấp: - Huyết tủy đồ - Phân loại miễn dịch, công thức nhiễm sắc thể, gen bệnh máu ác tính. b. Phát hiện tình trạng nhiễm trùng: Biểu hiện nhiễm trùng: - Thân nhiệt ≥ 38.3°C hoặc thấp hơn 35.6°C; - Lâm sàng có biểu hiện nhiễm trùng: ổ mủ khu trú, viêm phổi, tiểu buốt... hoặc có bằng chứng của nhiễm trùng toàn thể (shock nhiễm trùng). Tiến hành các xét nghiệm xác định vị trí nhiễm trùng và tác nhân nhiễm trùng: - Cấy máu; - Cấy đờm; - Cấy vết loét họng, miệng; - Cấy mủ ở vị trí nhiễm trùng khu trú thành ổ mủ; - Soi, cấy, tổng phân tích, tế bào nước tiểu; - Soi, cấy phân; - Chụp X-quang tim phổi, Xquang, siêu âm bụng… 18 Tiếp tục theo dõi nhiệt độ và biểu hiện nhiễm trùng, nếu các ngày sau bệnh nhân có biểu hiện nhiễm trùng ở vị trí khu trú nào đó thì tùy thuộc vị trí nhiễm trùng mà làm các xét nghiệm như trên. Tất cả các xét nghiệm đã được làm lần 1, nếu cho kết quả âm tính, trên lâm sàng bệnh nhân vẫn còn sốt và nghi ngờ nhiễm trùng thì làm lại lần 2, 3. Song song với thăm khám và làm xét nghiệm xác định nhiễm trùng, bệnh nhân được làm các xét nghiệm tổng phân tích tế bào máu, sinh hóa và đông máu huyết tương để theo dõi diễn biến của BCTT và chức năng gan, thận… Theo dõi tiến triển của nhiễm trùng và xác định thời điểm hết nhiễm trùng: - Bệnh nhân hết sốt; - Không còn biểu hiện nhiễm trùng trên lâm sàng và xét nghiệm. Bệnh nhân trong tình trạng rất nặng, xin về, tử vong tại nhà được tính là bệnh nhân tử vong. 2.2.4. Các chỉ số nghiên cứu - Số lượng tuyệt đối bạch cầu đoạn trung tính: trước điều trị, ngày bắt đầu điều trị (d0), ngày thứ 2 (d2), ngày thứ 4 (d4)…Trường hợp đặc biệt, khi BCTT đang có xu hướng giảm nhanh: xét nghiệm tổng phân tích tế bào máu hàng ngày. - Tình trạng sốt: nhiệt độ, thời điểm sốt (vào ngày thứ bao nhiêu của điều trị, có liên quan đến truyền hóa chất hay không…), số lần sốt/ngày, tính chất sốt: sốt cao, sốt liên tục, sốt dai dẳng…, các biểu hiện đi kèm sốt: gai rét, rét run, nổi vân tím… - Các biểu hiện nhiễm trùng: hội chứng nhiễm trùng, ho đờm, tiểu buốt, rắt, viêm mô mềm, ổ nhiễm khuẩn trên da… - Chức năng gan, thận (creatinin, men gan, protein toàn phần, albumin…): thường qui 2 tuần/lần. - Xét nghiệm vi sinh tìm tác nhân nhiễm trùng: loại vi sinh vật, kháng sinh đồ. - Các yếu tố liên quan: tuổi, tình trạng dinh dưỡng… 19 - Thời gian đáp ứng kháng sinh, thời điểm hết nhiễm trùng, diễn biến của nhiễm trùng. 2.2.5. Sơ đồ nghiên cứu Bệnh nhân được chẩn đoán LXM cấp mới Khám phát hiện tình trạng nhiễm trùng Điều trị hóa chất Sốt và/hoặc nghi ngờ nhiễm trùng Không có biểu hiện nhiễm trùng Các xét nghiệm phát hiện vị trí và tác nhân nhiễm trùng: cấy máu, cấy đờm, cấy nước tiểu, cấy vết loét miệng, X-quang phổi, siêu âm bụng v.v… - Xét nghiệm TPTTBM theo dõi diễn biến của bạch cầu trung tính. - SHM, ĐMHT…. - Tình trạng dinh dưỡng v.v… Mục tiêu 1: Mục tiêu 2: Mô tả đặc điểm nhiễm trùng, vị trí Các yếu tố liên quan đến nhiễm trùng: nhiễm trùng, tác nhân gây nhiễm trùng, BCTT, tuổi, giới, dinh dưỡng tình trạng nhạy cảm kháng sinh, v.v.. 20 2.3. Tiêu chuẩn áp dụng 2.3.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán lơxêmi cấp Theo WHO 2001: chẩn đoán xác định lơxêmi cấp khi có ≥ 20% tế bào non ác tính trong tổng số các tế bào có nhân trong tủy [9] 2.3.2. Tiêu chuẩn nhiễm trùng a. Xếp loại nhiễm trùng [33] - Nhiễm trùng dựa vào lâm sàng: được định nghĩa là sốt kèm theo có biểu hiện lâm sàng của nhiễm trùng được xác định không rõ ràng khi tác nhân gây bệnh không xác định được như viêm phổi, viêm mô tế bào. - Nhiễm trùng dựa vào vi sinh vật: được định nghĩa là nhiễm trùng xác định được vị trí nhiễm trùng và xác định được tác nhân gây bệnh. b. Tiêu chuẩn nhiễm trùng theo cơ quan, vị trí: tiêu chuẩn của Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa nhiễm khuẩn Hoa Kỳ (CDC) [34]: - Nhiễm trùng huyết Có ít nhất một trong các dấu hiệu sau: sốt (> 38C), ớn lạnh hoặc hạ huyết áp. Và ít nhất một dấu hiệu sau: + Cấy máu ≥ 2 lần khác nhau dương tính là các vi khuẩn phổ biến trên da (Baccillus sp, Propionibacterium sp, Coagulase negative Staphylococci hoặc Micrococci). + Cấy máu ít nhất 1 lần dương tính với các vi khuẩn ký sinh trên da ở những bệnh nhân có đường truyền tĩnh mạch hoặc bệnh nhân đang điều trị kháng sinh thích hợp. - Viêm phổi, apxe phổi: phải đáp ứng ít nhất 1 trong các tiêu chuẩn sau: + TC 1: nghe phổi có rales hoặc gõ đục khi khám phổi. + TC2: trên X-quang phổi tìm thấy thâm nhiễm mới hoặc thâm nhiễm tiến triển, hình ảnh đông đặc, hình ảnh hang, hoặc tràn dịch màng phổi, viêm mủ màng phổi. + Và có ít nhất một trong các dấu hiệu sau: