Tài liệu Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng rối loạn hỗn hợp lo âu và trầm cảm ở bệnh nhân nữ độ tuổi 45 59, điều trị nội trú tại bệnh viện sức khỏe tâm thần từ tháng 9 2014 đến tháng 8 2015

1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI VŨ THỊ LAN “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng rối loạn hỗn hợp lo âu và trầm cảm ở bệnh nhân nữ độ tuổi 45- 59 điều trị nội trú tại Viện Sức khỏe Tâm thần Chuyên ngành: Tâm Thần Mã số : 62722245 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ NỘI TRÚ Người hướng dẫn khoa học: 1. TS. NGUYỄN VĂN TUẤN 2. PGS.TS. TRẦN HỮU BÌNH HÀ NỘI – 2015 2 ĐẶT VẤN ĐỀ Trong Bảng Phân loại Bệnh Quốc tế lần thứ mười (ICD-10), rối loạn hỗn hợp lo âu và trầm cảm (RLHHLAVTC) được xếp vào mã bệnh F41.2, thuộc các rối loạn bệnh tâm căn có liên quan đến stress và dạng cơ thể. Đây là một rối loạn khá thường gặp trong quần thể dân số chung với tỷ lệ dao động từ 0,8% 2,5% và từ 5% - 15% trong chăm sóc sức khỏe ban đầu [1],[2]. Một số nghiên cứu cho biết ở Anh, RLHHLAVTC chiếm gần một nửa các rối loạn tâm thần và gấp gần 4 lần so với rối loạn trầm cảm [3]. Rối loạn này gặp ở nữ giới với tỷ lệ 61% - 81,2%. Eisuke Matsushima và CS, khi đánh giá trên thang HADS cho phụ nữ độ tuổi từ 40 - 64 đang ở thời điểm quanh MK, sau MK thấy 56,2% có trầm cảm, 48,6% có lo âu và 41,8% có cả lo âu và trầm cảm [4]. Phụ nữ bước vào độ tuổi 45-59 cũng chính là thời điểm bước ngoặt quan trọng về tâm lý, sinh lý trong cuộc đời người phụ nữ đó là thời kỳ mãn kinh. Những thay đổi về hormone cùng với các stress tâm lý, các bệnh lý cơ thể có thể thúc đẩy, khởi phát các rối loạn lo âu, trầm cảm [5],[6],[7]. RLHHLAVTC ở lứa tuổi này có cơ chế bệnh nguyên, bệnh sinh phức tạp, với nhiều giả thuyết của các yếu tố tâm lý, nhân cách, di truyền và sự thay đổi về các chất dẫn truyền thần kinh và yếu tố nội tiết [8],[9],[10]. Bệnh cảnh lâm sàng của rối loạn này ở phụ nữ độ tuổi 45 - 59 rất đa dạng vừa có triệu chứng của rối loạn lo âu, vừa có triệu chứng của rối loạn trầm cảm, nhưng không có triệu chứng thuộc rối loạn nào đủ nặng để xác định một chẩn đoán riêng biệt, mặt khác các triệu chứng này còn đan xen, trùng lặp với các triệu chứng tiền mãn kinh, mãn kinh [11],[12]. Đây cũng là lý do làm cho bệnh nhân thường đi khám rất nhiều chuyên khoa khác nhau và chậm trễ trong quá trình phát hiện, chẩn đoán và hiệu quả điều trị không cao, ảnh hưởng nhiều đến sức khỏe tâm thần và chất lượng cuộc sống cho người bệnh [13],[14]. 3 Hiện nay tại Việt Nam chỉ có nghiên cứu về rối loạn hỗn hợp lo âu và trầm cảm chung cả hai giới, về rối loạn trầm cảm ở lứa tuổi này. Do đó để hiểu rõ hơn về RLHHLAVTC ở riêng nữ giới độ tuổi 45- 59 chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng rối loạn hỗn hợp lo âu và trầm cảm ở bệnh nhân nữ độ tuổi 45- 59 điều trị nội trú tại Viện Sức khỏe Tâm thần” với mục tiêu nghiên cứu sau: Mô tả đặc điểm lâm sàng rối loạn hỗn hợp lo âu và trầm cảm 4 Chương 1 TỔNG QUAN 1.1. Các khái niệm 1.1.1. Lo âu Lo âu là một trạng thái bệnh lý: Khi lo âu mang đặc tính dai dẳng, lan tỏa, tản mạn, không liên quan, không khu trú vào sự kiện hoàn cảnh đặc biệt nào ở xung quanh hoặc có liên quan với những sự kiện đã qua không còn tính chất thời sự (lo lơ lửng- tản mạn- vô lý- lo âu bệnh lý- lo âu). Trạng thái này để lại những triệu chứng bệnh lý kéo dài, cần phải được can thiệp điều trị [15]. 1.1.2. Rối loạn trầm cảm  Thuật ngữ “trầm cảm” tuy xuất hiện vào thế kỷ XVIII nhưng bệnh học về trầm cảm đã được nghiên cứu từ thời Hippocrate (năm 460- 377 trước công nguyên). Trên thế giới có nhiều quan niệm khác nhau về trầm cảm [16]:  Hippocrate mô tả trạng thái bệnh lý sầu uất (melancholie).  Bonet (1686) mô tả bệnh hưng cảm- sầu uất.  Thế kỷ XVIII: các tác giả đã mô tả hai trạng thái bệnh lý trầm cảm và hưng cảm, bệnh có xu hướng tiến triển mạn tính và dễ tái phát, các tác giả cho rằng hai trạng thái này xuất hiện xen kẽ nhau ở một bệnh nhân chỉ là ngẫu nhiên.  E. Kraepelin (1899) thống nhất các biểu hiện lâm sàng và tính chất tiến triển của những bệnh độc lập như “bệnh thao cuồng”, “bệnh sầu uất” do các nhà tâm thần học trước đó mô tả thành một bệnh chung là "loạn thần hưng- trầm cảm” (psychose-maniaco-depression).  Từ cuối thế kỷ XX: Từ những năm 60-70 của thế kỷ XX trở lại đây, khái niệm về trầm cảm được Tổ chức Y tế Thế giới tách thành mục riêng biệt trong Bảng Phân loại Bệnh Quốc tế các lần thứ 8, 9, 10 [11]. Từ nhận thức 5 đúng bản chất về bệnh nguyên, bệnh sinh của trầm cảm, thuật ngữ “bệnh trầm cảm” được thay bằng thuật ngữ “rối loạn trầm cảm”. Bệnh cảnh lâm sàng của rối loạn trầm cảm biểu hiện dưới nhiều hình thức rối loạn khác nhau. Trong những rối loạn này, biểu hiện chủ yếu là các quá trình hoạt động tâm thần bị ức chế, trong đó triệu chứng cơ bản là cảm xúc bị ức chế, tư duy bị ức chế và hoạt động bị ức chế. Kèm theo khí sắc trầm là sự thay đổi tư duy và hoạt động, nhất là hoạt động có ý chí, giảm khả năng liên tưởng, giảm hoạt động, giảm năng lượng dẫn đến chóng mệt mỏi, v.v... Những rối loạn này có khuynh hướng tái diễn, khởi đầu thường có liên quan đến các sự kiện hoặc hoàn cảnh gây stress. Các triệu chứng cơ thể thường kèm theo, nhưng có thể tính đến hoặc bỏ đi các triệu chứng cơ thể mà vẫn không làm mất thông tin để chẩn đoán rối loạn trầm cảm. 1.1.3. Rối loạn hỗn hợp lo âu và trầm cảm Rối loạn hỗn hợp lo âu và trầm cảm là rối loạn trong đó có cả triệu chứng của lo âu và trầm cảm, nhưng không có triệu chứng thuộc rối loạn nào đủ nặng để đánh giá chẩn đoán riêng [5],[17],[18]. Triệu chứng của rối loạn hỗn hợp lo âu và trầm cảm tương đối nhẹ và không kéo dài. Theo Boulenger và CS 1997 rối loạn này thường thấy trong chăm sóc sức khoẻ ban đầu (5%- 15%), có tỷ lệ cao trong dân số chung (0,8%-2,5%), nhưng nhiều trường hợp chưa được quan tâm chú ý tới, đặc biệt là đối với các nước đang phát triển và chậm phát triển [1],[16]. Các triệu chứng thần kinh tự trị như run, đánh trống ngực, khô miệng, sôi bụng và một số triệu chứng khác xuất hiện liên tục hoặc từng đợt, nhưng phổ biến là từng đợt (cơn). Nhiều cơn kích thích thần kinh tự trị mức độ nhẹ hoặc đôi khi trầm trọng nhưng tồn tại ngắn. Thường các triệu chứng xảy ra trong hoàn cảnh không có nguy hiểm đe doạ, không khu trú vào hoàn cảnh được biết trước, không lường trước được. Trong nhóm các rối loạn này, lo âu biểu hiện bởi sự lo lắng tập trung vào các triệu chứng hoạt động 6 quá mức thần kinh tự trị nguyên phát và có thể kết hợp với các hiện tượng sợ thứ phát. 1.1.4. Mãn kinh - Các thuật ngữ trong nghiên cứu về mãn kinh của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) từ năm 1996 vẫn tiếp tục được sử dụng [19],[20]. - Tiền mãn kinh là thuật ngữ được sử dụng cho các phụ nữ tuổi khoảng gần cuối những năm 40 tới xung quanh tuổi 50 mà chu kỳ kinh nguyệt bắt đầu có sự thay đổi thất thường hoặc có biểu hiện của vô kinh từ 3-11 tháng [21],[22]. Trong khoảng thời gian này có sự dao động bất thường của các hormone sinh sản, có các biểu hiện sinh lý của mãn kinh như giảm ham muốn tình dục, khô âm đạo, bốc hỏa, vã mồ hôi ban đêm [23],[24]. Thời gian trung bình của giai đoạn này là 3,8 năm. - Mãn kinh tự nhiên là sự dừng vĩnh viễn của chu kỳ kinh nguyệt do mất chức năng hoàng thể. Theo WHO, mãn kinh được định nghĩa là sau 12 tháng vô kinh tiếp theo của chu kỳ kinh cuối cùng [20],[25]. 1.1.5. Tuổi mãn kinh Tuổi đời sinh sản của người phụ nữ nói chung được tính từ khi có kỳ kinh đầu tiên ở lứa tuổi dậy thì đến kỳ kinh nguyệt cuối cùng. Mãn kinh tự nhiên điển hình (không phải là tất cả) thường xảy ra ở phụ nữ trung tuổi, ở cuối những năm 40 tuổi và đầu những năm 50 tuổi [5]. Đó là sự kết thúc thời kỳ sinh sản trong cuộc đời người phụ nữ. Theo các nghiên cứu khác nhau tuổi mãn kinh trung bình ở phụ nữ dao động ở tuổi 51 [26],[27],[28]. 1.2. Cơ chế bệnh nguyên, bệnh sinh rối loạn hỗn hợp lo âu và trầm cảm ở nữ giới độ tuổi 45-59 1.2.1. Bệnh nguyên Có nhiều giả thuyết về yếu tố bệnh nguyên của rối loạn hỗn hợp lo âu và trầm cảm ở độ tuổi trung niên. 7 1.2.1.1. Vai trò của các yếu tố tâm lý Các sang chấn tâm lý có thể là nguyên nhân gây bệnh hoặc là yếu tố thuận lợi cho sự biểu hiện lo âu và trầm cảm. Các triệu chứng cảm xúc được xem như đáp ứng với vai trò và chức năng của phụ nữ đã được thay đổi có liên quan tới tuổi như vấn đề về sức khỏe bản thân, sự quan tâm đến tuổi già, bệnh tật cha mẹ, bản thân trở thành mẹ vợ hay mẹ chồng…[27],[29]. Các yếu tố tâm lý như gánh nặng chăm sóc cha mẹ già yếu, cảm giác cô đơn khi các con trưởng thành rời gia đình sống riêng, hôn nhân không hạnh phúc của các con, mất người thân, khó khăn về kinh tế, nghỉ hưu, quá lo lắng về triệu chứng mãn kinh, thay đổi vai trò và chức năng của bản thân trong gia đình (trở thành mẹ vợ hay mẹ chồng, có thêm con dâu, con rể)…là các sang chấn tâm lý gây ra các triệu chứng lo âu, buồn chán và các triệu chứng khác [30],[31],[32],[33]. Ở phụ nữ 45-59 tuổi, quan điểm chưa đúng của xã hội về tuổi già và quá trình mãn kinh của phụ nữ có ảnh hưởng tới họ và gây ra các triệu chứng tâm lý có liên quan với quá trình mãn kinh. Những lo lắng về thay đổi chu kỳ kinh nguyệt, giảm ham muốn và hoạt động tình dục và các phàn nàn về cơ thể khác với một số phụ nữ nhạy cảm, dễ tổn thương là nguyên nhân gây khởi phát rối loạn lo âu và trầm cảm. Phụ nữ nói chung có địa vị kinh tế xã hội thấp, thường cuộc sống có nhiều sang chấn, là nạn nhân bạo hành trong gia đình, bị phân biệt đối xử và khả năng đối phó, thích nghi kém hơn so với nam giới. Tất cả các yếu tố này có thể tạo ra nguy cơ tăng lo âu và trầm cảm hơn. Hôn nhân không hạnh phúc là yếu tố có liên quan đến sự khởi phát hoặc làm trầm trọng thêm lo âu, trầm cảm ở phụ nữ độ tuổi 45-59. Tình trạng sức khỏe chung kém, các bệnh cơ thể mạn tính phối hợp hoặc tình trạng bệnh lý thoái triển theo tuổi (tim mạch, cơ xương khớp…) có thể là sang chấn tâm lý ảnh hưởng đến trạng thái cảm xúc của phụ nữ. 8 1.2.1.2. Yếu tố nhân cách Trong rối loạn tâm căn, stress và nhân cách có vị trí khác nhau trong mỗi rối loạn. Theo ICD 10, nhấn mạnh vai trò của nhân cách trong rối loạn liên quan đến stress. Sự tác động của các stress từ cuộc sống như sự khó khăn kéo dài, kết hợp với các phản ứng cá nhân, yếu tố tâm lý xã hội mang tính ‘tiêu cực’ như lòng tự trọng thấp, bi quan, trốn tránh, tự trách mình có vai trò quan trọng trong sự phát triển trầm cảm. Ngược lại, yếu tố nhận thức tích cực làm giảm sự phát sinh bệnh . Một sang chấn có ý nghĩa gây bệnh phụ thuộc vào sự đánh giá chủ quan của người đó với stress. Những đặc điểm nhân cách trầm cảm, lo âu, nghi bệnh, phân ly, hướng nội, ít cởi mở, hay lo lắng quá mức là những nét nhân cách dễ bị tổn thương, thuận lợi dễ hình thành các rối loạn liên quan đến stress [6]. Theo Alirza Farnam và CS khi nghiên cứu về mô hình nhân cách ở bệnh nhân rối loạn hỗn hợp lo âu và trầm cảm cho thấy thang điểm tính hướng ngoại của nhóm bệnh nhân này thấp hơn, tính dễ tổn thương cao hơn so với quần thể dân số chung với sự khác biệt có ý nghĩa thống kê và nét tính cách cũng ảnh hưởng đến sự đáp ứng đối với điều trị của các cá thể [34]. 1.2.1.3. Yếu tố di truyền Lo âu và trầm cảm có liên quan đến di truyền qua nghiên cứu gia đình quy mô lớn [5]. 1.2.1.4. Yếu tố nội tiết: Vai trò của estrogen Giai đoạn 45- 49 tuổi là giai đoạn tiền mãn kinh của phụ nữ. Khi người phụ nữ bước vào độ tuổi trung niên, buồng trứng teo nhỏ trở nên kém đáp ứng với các kích thích của hormon tuyến yên. Quá trình này diễn ra từ từ dẫn đến tình trạng chức năng buồng trứng giảm dần dần, khiến chu kỳ rụng trứng và chu kỳ kinh nguyệt trở nên không đều. Khoảng hai năm trước kỳ kinh nguyệt 9 cuối cùng nồng độ FSH lớn hơn 20UI/ml, nồng độ estradiol giảm khoảng 80pg/ml [20]. Chu kỳ kinh nguyệt trở nên bất thường ở độ tuổi trung bình là 47,5 tuổi. Sau vài tháng đến vài năm các chu kỳ kinh nguyệt ngừng, người phụ nữ hết kinh, không có hiện tượng phóng noãn, nồng độ các hormon sinh dục giảm đến mức gần như bằng 0. Hiện tượng này dẫn đến mãn kinh. Ở độ tuổi trung niên, số nang trứng của buồng trứng đáp ứng với kích thích của FSH và LH còn rất ít, vì vậy lượng estrogen giảm dần đến mức thấp nhất, không đủ để tạo cơ chế feedback kích thích bài tiết đủ lượng FSH và LH gây rụng trứng và chu kỳ kinh nguyệt [25]. Có một số dữ liệu đề cập tới vai trò của estrogen điều hòa lo âu và trầm cảm, tác động lên hồi hải mã và hạnh nhân, trục HPA, estrogen tác động tới các chất dẫn truyền thần kinh như serotonin, acetylcholin, dopamin, noradrenalin trong vai trò điều hòa cảm xúc và nhận thức [8],[10]. Bernice Neugarten nghiên cứu về thời kỳ này cho thấy khoảng 50% phụ nữ mô tả mãn kinh như một trải nghiệm không thoải mái nhưng một tỷ lệ đáng kể tin tưởng rằng cuộc sống của họ không có sự thay đổi đáng kể nào và nhiều phụ nữ trải qua không có tác động nào nghiêm trọng. Bởi vì họ không lo lắng về việc mang thai, một số cho rằng cảm hứng tình dục tự do hơn trước đó. Nhìn chung, phụ nữ mãn kinh đáp ứng như một trải nghiêm tâm sinh lý từ từ bởi vì sự tiết estrogen giảm dần với sự thay đổi theo thời gian và chấm dứt ở chu kỳ kinh cuối cùng [28]. Bốc hỏa có thể xảy ra và mãn kinh có thể kéo dài vài năm. Một số phụ nữ trải qua lo âu và trầm cảm thường là những phụ nữ kém thích ứng với stress, sẽ dễ mắc hội chứng mãn kinh [5]. Mãn kinh là thời kỳ rất phức tạp trong cuộc đời người phụ nữ, có sự tác động của nhiều yếu tố: sự thay đổi hormon, thay đổi trong công việc, các mối quan hệ giữa bản thân, gia đình, xã hội và sự thay đổi trong nhận thức của người phụ nữ và thời kỳ phức tạp này còn nhiều bí ẩn chưa được nghiên cứu [33]. 10 1.2.2. Cơ chế sinh bệnh học của rối loạn hỗn hợp lo âu và trầm cảm ở nữ giới độ tuổi 45-59 Mối liên quan giữa lo âu trầm cảm đã được biết từ thời cổ đại. Hippocrates, Epidemics III cho rằng quan hệ giữa lo âu và trầm cảm là mật thiết “những bệnh nhân có sợ hãi kéo dài dẫn tới sầu uất’’. Năm 1934, Aubrey Lewis, Paul đề xuất quan điểm có sự liên tục giữa lo âu và trầm cảm và tình trạng stress [16],[35]. Nhiều giả thiết khác cũng ủng hộ quan niệm rằng lo âu, trầm cảm và tình trạng đồng bệnh lý, cùng nằm trên một trục liên tục và thể hiện những giai đoạn khác nhau của cùng một rối loạn [36]. Hai hội chứng này có nhiều triệu chứng trùng lặp chẳng hạn như giảm trí nhớ, tập trung, rối loạn giấc ngủ, rối loạn cảm giác thèm ăn đều có thể xuất hiện trong cả lo âu và trầm cảm, thiếu sự ổn định về chẩn đoán lâm sàng, và luôn tồn tại một khuynh hướng cho những bệnh nhân chịu đựng tình trạng lo âu kéo dài dẫn tới hình thành trầm cảm [37]. Nhiều tác giả đã đưa ra những giả thuyết về cơ chế bệnh sinh của rối loạn hỗn hợp lo âu và trầm cảm ủng hộ quan điểm một trục liên tục. Giả thuyết của Adrienne: Adrienne đã đưa ra bốn lý giải về sinh bệnh học minh chứng cho sự tồn tại rối loạn hỗn hợp lo âu và trầm cảm. - Sự biến đổi chất trung gian hoá học thần kinh trong rối loạn trầm cảm và lo âu: Giảm cortisol gây kích thích hormone adreno- corticotropic, dẫn đến giảm sinh clonidin (Catapres), giảm TSH (Thyroid Stimulating Hormone) và giảm prolactin. Hậu quả là giảm sinh TRH (Thyrotropine Releasing Hormone). - Sự tăng hoạt động của hệ noradrenergic: Nghiên cứu thấy tăng các sản phẩm chuyển hoá của norepinephrin 3-methoxy-4-hydroxyphenyglycol (MHPG) trong nước tiểu và dịch não tuỷ ở những người rối loạn hỗn hợp lo âu và trầm cảm. Ngoài ra còn thấy có sự liên quan sinh bệnh học giữa serotonin và Gammaaminobutyric acid (GABA) với rối loạn hỗn hợp lo âu và trầm cảm. 11 - Có một số thuốc tác động lên hệ serotonergic như fluoxetin (prozac) và clomipramin (anafranil) đều có tác dụng đối với cả hai rối loạn lo âu và trầm cảm [18],[38]. - Về di truyền: lo âu và trầm cảm có liên quan đến di truyền qua nghiên cứu gia đình quy mô lớn. Giả thuyết Wyatt và cộng sự, Peter Tyrer… Tác giả đưa ra giả thuyết về hoạt động của các hệ thống dẫn truyền thần kinh có liên quan trong trầm cảm và lo âu. Noradrenegic, GABA- ergic và serotonergic đóng vai trò chủ yếu trong lo âu và trầm cảm. Tình trạng lo âu đi kèm với sự tăng hoạt động quá mức của hệ thống noradrenergic và sự giảm tác dụng ức chế của hệ thống dẫn truyền thần kinh GABA-ergic [35],[39]. Giả thuyết của N. Mateseck: N. Mateseck cho rằng tình trạng lo âu bệnh lý tồn tại sẽ hoạt hoá quá mức một số men phân huỷ monoamin, và gây ra sự thiếu hụt noradrenalin (NA), serotonin (5-HT), dẫn đến sự xuất hiện các triệu chứng rối loạn trầm cảm. Serotonin được coi là chất nền chung trong sinh bệnh học của lo âu và trầm cảm. Thân của tế bào thần kinh chứa 5-HT nằm trong nhân đường chéo (Raphe nucleus) của não giữa hoạt động phóng chiếu rộng khắp toàn bộ não thông qua một mạng lưới lan toả. Hoạt động này nhằm duy trì một "trương lực" có chức năng điều hoà cơ bản trong hệ thần kinh trung ương, ảnh hưởng lên nhiều chức năng sinh lý (chẳng hạn như nhiệt độ, tiết mồ hôi, giấc ngủ, ăn uống, sự cảm nhận đau,...), hành vi và các chức năng khác (như tình trạng khí sắc, lo âu, xung đột và sự gây hấn). Lý giải này phù hợp với trầm cảm thường xuất hiện sau rối loạn lo âu, sự xuất hiện rối loạn lo âu sẽ làm tăng khả năng bị trầm cảm. Giả thuyết sinh học của F. Goes, B. Sadler, J. Toolan: Các tác giả giải thích bệnh nguyên, bệnh sinh của rối loạn hỗn hợp lo âu và trầm cảm theo thuyết sinh học như sau: Sự biến đổi các chất trung gian dẫn truyền thần kinh, yếu tố gen và những biến đổi về cấu trúc, chức năng não có 12 liên quan đến hoạt động của hệ thần kinh tự trị. Quan niệm này cho rằng các rối loạn sinh học vừa là hậu quả của các xung đột tâm lý, vừa gây nên các xung đột về tâm lý. Rối loạn sinh học và xung đột tâm lý có mối quan hệ biện chứng với nhau và cần được xem xét ở từng trường hợp cụ thể. Vai trò của estrogen trong rối loạn hỗn hợp lo âu và trầm cảm Nữ giới vốn dễ tổn thương, dễ hình thành các rối loạn lo âu, trầm cảm hơn nam giới. Ở phụ nữ độ tuổi 45-59, có một số dữ liệu đề cập tới vai trò của estrogen điều hòa lo âu và trầm cảm, tác động lên hồi hải mã và hạnh nhân, trục HPA [7],[8]. Dưới đây là tác dụng sinh lý bình thường của estrogen với các chất dẫn truyền thần kinh như serotonin, acetylcholin, dopamin, noradrenalin trong vai trò điều hòa cảm xúc và nhận thức [9],[10]. - Đối với hệ serotoninergic: Estrogen được coi như là chất điều biến hệ thống serotonergic, noradrenergic, dopaminergic, có tác dụng điều chỉnh sự nhạy cảm và đáp ứng của neuron với các chất dẫn truyền thần kinh [16],[40]. Estrogen làm tăng tổng hợp serotonin do đó cũng làm tăng chất chuyển hóa chính của nó là 5-hydroxyl indoleacetic acid. Estrogen có tác dụng tăng gắn hết 5HT ở sau synap, tăng hoạt tính của thụ thể serotoninergic và tăng nồng độ hấp thu của serotonin ở khe synap [41],[42],[43]. - Đối với hệ noradrenergic: Estrogen làm tăng hoạt động của norepinephrin một cách chọn lọc tại não [8]. Nồng độ estrogen dao động theo chu kỳ kinh nguyệt của người phụ nữ nên ảnh hưởng của nó tới enzyme tyrosin hydroxylaseenzyme tác động đến sự tổng hợp NE cũng thay đổi theo nồng độ của estrogen trong máu. Chính vì vậy, estrogen cũng ảnh hưởng đến nồng độ chất chuyển hóa của norepinephrin (3-methoxy 4-hydroxyphenylglycol) trong não. Do estrogen ức chế men MAO trong tế bào và men COMT ngoài tế bào dẫn đến ức chế phá hủy NE trong tế bào thần kinh trước synap và ở khe synnap gây tăng hoạt động của NE tại não. 13 - Đối với hệ cholinergic: Estrogen tác động lên men acetylcholin transferase làm tăng tổng hợp acetylcholin. Estrogen giúp duy trì độ tập trung đuôi gai tế bào thần kinh ở hồi hải mã. Estrogen làm thay đổi hoạt động của thụ thể muscarin ở vùng đồi thị và vùng trước trán. Điều này gợi ý rằng hormon có thể bảo vệ chống lại sự suy giảm theo độ tuổi trong một số chức năng nhận thức. Estrogen điều hòa tương tác với hệ acetylcholinergic ảnh hưởng đến chức năng nhận thức: mức độ tập trung, khả năng ghi nhớ ở nữ giới, và khi bước vào giai đoạn mãn kinh có sự sụt giảm nồng độ estrogen làm thay đổi khả năng nhận thức của phụ nữ trung niên [9],[10]. - Đối với hệ dopamin: Làm giảm thụ thể D2 và có thể các thụ thể khác của hệ dopaminergic. Ở độ tuổi trung niên, nồng độ estrogen giảm thấp không những làm giảm sự nhạy cảm, sự gắn kết của các thụ thể với các chất trung gian dẫn truyền thần kinh mà còn ảnh hưởng tới nồng độ trong não và chuyển hóa của các chất này khiến nồng độ những chất trung gian thần kinh có vai trò trong bệnh sinh của rối loạn cảm xúc như serotonin, norepinephrin, β- endorphin, dopamin trở nên bất thường và gây trầm cảm [44],[45]. Một khía cạnh khác của giả thuyết này là sự ảnh hưởng gián tiếp của tình trạng suy giảm estrogen. Sự giảm nồng độ estrogen được biểu hiện bằng các triệu chứng cơ thể (bốc hỏa, toát mồ hôi ban đêm) dẫn đến rối loạn giấc ngủ, lo âu, cáu gắt gây thay đổi cảm xúc ban ngày [25]. Ảnh hưởng của estrogen đối với việc cải thiện cảm xúc là thứ phát sau khi triệu chứng bốc hỏa ban đêm được giảm nhẹ khiến giấc ngủ dần trở lại bình thường. Tuy nhiên giả thuyết này cũng cho rằng sự bất thường của hệ serotonergic có liên quan tới sự dao động thất thường của nồng độ estrogen được nhấn mạnh cả ở sự điều nhiệt và thay đổi về cảm xúc trong thời kỳ tiền mãn kinh [28]. 14 1.3. Đặc điểm lâm sàng của rối loạn hỗn hợp lo âu trầm cảm ở nữ giới độ tuổi 45- 59 1.3.1. Đặc điểm các triệu chứng của hỗn hợp lo âu và trầm cảm Ở giai đoạn tuổi 45-59, người phụ nữ phải trải qua rất nhiều stress trong cuộc sống. Chẳng hạn trong công việc, họ bị thay đổi vị trí, tính chất công việc, hay nghỉ hưu chưa có sự chuẩn bị kỹ lưỡng về vấn đề tâm lý, các mối quan hệ đồng nghiệp, xã hội thu hẹp lại. Do đó họ trở về cuộc sống hẫng hụt kết hợp với các stress trong gia đình như con cái ra ở riêng, kinh tế khó khăn, hay gánh nặng chăm sóc cha mẹ già hoặc người thân bị chết và các thay đổi sinh lý cơ thể hay các bệnh lý cơ thể kèm theo [2]. Tất cả các yếu tố không thuận lợi trên tác động vào những người phụ nữ vốn có nét tính cách hướng nội hay suy nghĩ lo lắng. Và khi chủ thể điều chỉnh không phù hợp để dàn xếp các stress sẽ biểu hiện bằng các triệu chứng của lo âu, trầm cảm, có thể có những triệu chứng cơ thể không rõ ràng mơ hồ ảnh hưởng đến sức khỏe tâm thần và chất lượng cuộc sống. Rối loạn hỗn hợp lo âu và trầm cảm bao gồm các triệu chứng của lo âu và các triệu chứng của trầm cảm không đặc hiệu. Các triệu chứng thường gặp là: lo lắng, rối loạn giấc ngủ, cảm giác căng thẳng, khí sắc giảm, sự e sợ, giảm năng lượng, tăng mệt mỏi, giảm khả năng suy nghĩ, hoặc tập trung, mất thích thú và các triệu chứng cơ thể của lo âu. Hầu hết các triệu chứng của rối loạn hỗn hợp lo âu và trầm cảm nằm trong các triệu chứng của 2 rối loạn là lo âu lan tỏa, và trầm cảm điển hình. Rối loạn hỗn hợp lo âu trầm cảm chỉ khác rối loạn lo âu lan tỏa ở mức độ các triệu chứng trầm cảm, và mức độ các triệu chứng cơ thể của lo âu. Chẳng hạn như các triệu chứng lo lắng, sợ hãi, căng thẳng và các triệu chứng rối loạn thần kinh tự trị biểu hiện mức độ nhẹ hơn, còn các triệu chứng trầm cảm thường ở mức độ nhẹ biểu hiện rõ hơn ở rối loạn hỗn hợp lo âu và trầm cảm. So với rối loạn trầm cảm điển hình rối loạn 15 hỗn hợp lo âu và trầm cảm giống là có mặt các triệu chứng trầm cảm và khác nhau về mức độ nặng của triệu chứng, các biểu hiện trầm cảm ở mức độ nhẹ hơn và không bắt buộc thời gian tồn tại hầu hết cả ngày và kéo dài nhiều tháng [14]. Mô hình triệu chứng của rối loạn hỗn hợp lo âu và trầm cảm đứng giữa các triệu chứng của rối loạn lo âu lan tỏa và rối loạn trầm cảm điển hình. Lo âu A: rối loạn lo âu D: rối loạn trầm cảm Rối loạn lo âu a: lo âu dưới ngưỡng d: trầm cảm dưới ngưỡng Ngưỡng chẩn đoán A+D Ad ad Rối loạn trầm cảm Trầm cảm Da D a Trầm cảm D Mô hình đồng bệnh lý lo âu- trầm cảm [16] â a có thể biểu hiện bằng các triệu chứng sau: Triệu chứng lo âu: â + Triệu chứng lo âu: Trạng thái lo âu, căng thẳng, cáu kỉnh, không thể thư giãn. Trạng thái này có hoặc không có liên quan rõ rệt với sang chấn tâm lý, các rối loạn không dần mất đi khi sang chấn tâm lý không còn. + Các triệu chứng kích thích thần kinh tự trị: đây là các triệu chứng không thể thiếu, đặc trưng trong rối loạn lo âu [16]. Thường biểu hiện các triệu chứng hồi hộp, tim đập mạnh, nhịp tim nhanh, vã mồ hôi, run chân tay, khô miệng... 16 Ngoài ra còn có thể biểu hiện bằng các triệu chứng sau: Các triệu chứng liên quan đến vùng ngực và bụng: (5). Khó thở (6). Cảm giác nghẹn (7). Đau hoặc khó chịu ở ngực (8). Buồn nôn hoặc khó chịu ở bụng (ví dụ: sôi bụng) Các triệu chứng liên quan đến trạng thái tâm thần: (9). Chóng mặt, không vững, ngất xỉu hoặc choáng váng (10). Cảm giác mọi đồ vật không thật (tri giác sai thực tại) hoặc cảm giác bản thân ở rất xa hoặc “không thực sự ở đây” (giải thể nhân cách) (11). Sợ mất kiềm chế, “hoá điên” hoặc ngất xỉu (12). Sợ bị chết Các triệu chứng toàn thân: (13). Các cơn đỏ mặt hoặc ớn lạnh (14). Tê cóng hoặc cảm giác kim châm Các triệu chứng căng thẳng: (15). Căng cơ hoặc đau đớn (16). Bồn chồn hoặc không thể thư giãn (17). Có cảm giác tù túng, đang bên bờ vực, hoặc căng thẳng tâm thần (18). Có cảm giác có khối trong họng hoặc khó nuốt Các triệu chứng không đặc hiệu khác: (19). Đáp ứng quá mức với một sự ngạc nhiên nhỏ hoặc bị giật mình (20). Khó tập trung hoặc đầu óc trở nên trống rỗng vì lo lắng hoặc lo âu (21). Cáu kỉnh dai dẳng (22). Khó ngủ vì lo lắng Các triệu chứng trầm cảm có thể rõ ràng nhưng thường là mơ hồ Nhóm các triệu chứng đặc trưng. Gồm ba triệu chứng: 17 - Khí sắc trầm - Mất mọi quan tâm thích thú - Giảm năng lượng dẫn đến tăng mệt mỏi và giảm hoạt động Nhóm các triệu chứng phổ biến: Gồm bảy triệu chứng thường có: - Giảm sút sự tập trung và sự chú ý - Giảm sút tính tự trọng và lòng tự tin - Những ý tưởng bị tội và không xứng đáng - Nhìn vào tương lai ảm đạm, bi quan - Những ý tưởng và hành vi tự huỷ hoại hoặc tự sát - Rối loạn giấc ngủ - Ăn kém ngon miệng Nhóm các triệu chứng cơ thể: Trong rối loạn trầm cảm điển hình, các triệu chứng cơ thể là triệu chứng thứ yếu, có hay không có không làm ảnh hưởng đến chẩn đoán. Nhưng trong rối loạn trầm cảm không điển hình, các triệu chứng cơ thể lại là những triệu chứng chính. Chính vì các triệu chứng cơ thể mà người bệnh tái khám nhiều lần ở các chuyên khoa khác nhau nhưng không được chẩn đoán rối loạn trầm cảm. Các triệu chứng lo âu và trầm cảm liên quan đến stress ở lứa tuổi này thường không rầm rộ, rõ rệt có thể chỉ biểu hiện bằng những triệu chứng như mệt mỏi, dễ cáu gắt, rối loạn giấc ngủ hay đau mỏi vị trí nào đó trong cơ thể (đau khớp, đau ngực….). Bệnh nhân thường than phiền đau mơ hồ dai dẳng không đỡ khi uống các thuốc giảm đau thông thường và đã đi khám rất nhiều chuyên khoa bệnh lý cơ thể. Họ cảm thấy sức khỏe giảm đi, trải qua mức độ đau nhiều hơn, chức năng cơ thể giảm nhiều hơn so với những bệnh nhân bị bệnh lý cơ thể mạn tính khác. Và do đó có tới 52% bệnh nhân lo âu trầm cảm biểu hiện bằng triệu chứng đau đã đi khám tại các chuyên khoa khác mà không được chẩn đoán có rối loạn lo âu, trầm cảm. 18 1.3.2. Sự đan xen các triệu chứng lo âu, trầm cảm và tiền mãn kinh, mãn kinh Thời kỳ tiền mãn kinh là thời kỳ buồng trứng teo lại và lượng estrogen được tiết ra ít dần [25]. Mặc dù có sự thay đổi trong hệ thống hormon sinh dục xong hầu hết phụ nữ mãn kinh chấp nhận đó là một trải nghiệm sinh lý bình thường của người phụ nữ [46]. Họ có một thái độ thoải mái hoặc ít nhất là không có phản ứng gì khi mãn kinh, sự cảm nhận của họ về sức khỏe tâm thần và cơ thể là không có gì thay đổi [5]. Các nghiên cứu chỉ ra rằng trầm cảm và lo âu không có liên quan trực tiếp với giai đoạn mãn kinh tự nhiên, mặc dù sự thay đổi hormon có thể làm tăng các yếu tố stress khác. Một số phụ nữ trải qua lo âu và trầm cảm thường là những phụ nữ kém thích ứng với stress, dễ mắc hội chứng mãn kinh [5],[47]. Có nhiều giả thiết về cơ chế của các triệu chứng mãn kinh trong đó giả thuyết đa yếu tố tác động đến thời kỳ mãn kinh được ủng hộ bao gồm: các yếu tố tâm lý (stress), xã hội, các yếu tố về nền văn hóa, nhận thức của họ về mãn kinh, và sự thay đổi hệ thống nội tiết đặc biệt sự sụt giảm estrogen. Estrogen được coi như là chất điều biến hệ thống serotonergic, noradrenergic, dopaminergic, có tác dụng điều chỉnh sự nhạy cảm và đáp ứng của neuron với các chất dẫn truyền thần kinh [28]. Các triệu chứng gặp trong giai đoạn tiền mãn kinh và mãn kinh có thể gặp bao gồm các triệu chứng về cơ thể (chu kỳ kinh nguyệt không đều, những cơn bốc hỏa, vã mồ hôi ban đêm, hồi hộp đánh trống ngực, hay giảm ham muốn tình dục, các vấn đề về bàng quang, vấn đề khô âm đạo), các triệu chứng về tâm lý (cảm xúc dao động, cáu gắt, tăng lo âu, rối loạn giấc ngủ, giảm sự tập trung, hay quên) [43],[48]. Theo Myra Hunter - chuyên gia tâm lý học lâm sàng của Khoa Tâm thần Đại học London, cùng các cộng sự nhận định các triệu chứng này có thể có hoặc không liên quan đến trạng thái rối loạn kinh nguyệt và sự thay đổi nồng độ hormon sinh dục [28]. Những triệu chứng như bốc hỏa, nóng bừng mặt, vã mồ hôi trong mãn kinh chưa được giải thích rõ ràng, chỉ biết có một phần vai trò của norepinephrin làm giảm ngưỡng giãn mạch, trùng lặp với các triệu chứng thần kinh thực vật của lo âu, trầm cảm [28]. Những 19 phụ nữ tiền mãn kinh có các triệu chứng vận mạch từ vừa tới nặng là yếu tố thuận lợi cho lo âu và trầm cảm [21]. Triệu chứng vận mạch có tỷ lệ cao, rất khác nhau bởi dân tộc, chủng tộc, đặc biệt là phụ nữ có triệu chứng bốc hỏa, có biểu hiện các triệu chứng trầm cảm cao gấp 2 lần so với phụ nữ cuối giai đoạn sinh sản nhưng chưa có dấu hiệu tiền mãn kinh [46]. Trong nghiên cứu về sức khỏe phụ nữ trên toàn lãnh thổ Mỹ (Study of Women’s Health Across the Nation) các nhà nghiên cứu nhận thấy phụ nữ Âu - Mỹ, da trắng có tỷ lệ triệu chứng vận mạch cao hơn so với phụ nữ Châu Á [49]. Tùy thuộc vào dân tộc, chủng tộc, tỷ lệ triệu chứng vận mạch (bốc hỏa, và/hoặc toát mồ hôi ban đêm) 28% - 55% trong những năm đầu của tiền mãn kinh và 52% - 85% ở những năm cuối của tiền mãn kinh. Triệu chứng vận mạch xảy ra trên 6 ngày là 5% - 20% ở thời điểm tiền mãn kinh sớm, 25% - 50% ở thời điểm tiền mãn kinh muộn. Triệu chứng bốc hỏa được gây ra bởi sự thay đổi thất thường nồng độ hormon (đặc biệt là estrogen) có thể gối chồng lên các triệu chứng rối loạn thần kinh tự trị. Trong điều tra cộng đồng phụ nữ tuổi 45 - 54, Porter và cộng sự (1996) thấy rằng phần lớn các phụ nữ độ tuổi 45 - 54 biểu hiện các triệu chứng sinh lý liên quan đến mãn kinh. Chỉ 22% trong 57% phụ nữ mãn kinh có biểu hiện bốc hỏa và toát mồ hôi ban đêm rõ rệt gây ảnh hưởng đến cuộc sống. Phụ nữ Mỹ, Phi, chỉ số khối cơ thể cao, hút thuốc lá, trình độ học vấn thấp, sang chấn về tài chính được cho là yếu tố nguy cơ cho triệu chứng vận mạch. Tuy nhiên, trong rất nhiều nền văn hóa, phụ nữ thường quan niệm kết thúc tuổi sinh đẻ như là sự mất mát đáng kể sự tự tin vào bản thân. Rất nhiều nhà điều tra cho rằng chính quan niệm đó là yếu tố quyết định của triệu chứng bốc hỏa và sự thay đổi cảm xúc [50]. Phù hợp với quan niệm này, nhiều nền văn hóa Phương Đông như Nhật Bản, Đài Loan, Indonexia, các phụ nữ tuổi 45- 59 ở thời kỳ mãn kinh ít biểu hiện triệu chứng bốc hỏa hơn. Mức độ và diễn biến thời gian của triệu chứng vận mạch có liên quan với thời điểm khác nhau của giai đoạn mãn kinh (thời điểm sớm: thời điểm sát gần chu kỳ kinh nguyệt cuối cùng và 2 năm đầu sau mãn kinh). Các vấn đề 20 giấc ngủ được cho là triệu chứng thứ phát của bốc hỏa và là triệu chứng thứ phát của mãn kinh, hoặc không liên quan đến bốc hỏa. Rối loạn giấc ngủ có thể là ngủ ít, ngừng thở khi ngủ, hoặc có hội chứng chân không nghỉ (restless leg syndrome) dẫn đến không ngủ được. Sheila O’Neill, John Eden (2014) cho biết cũng giống như sự thay đổi về cảm xúc ở phụ nữ trung niên, có thể có nhiều yếu tố không liên quan đến tình trạng mãn kinh gây ra rối loạn giấc ngủ như: các khó khăn trong công việc, khó khăn về kinh tế, con cái ra ở riêng, sự mất mát của người thân [25]. Do đó vẫn tồn tại một số tranh luận có phải bốc hỏa gây rối loạn giấc ngủ hoặc liệu tình trạng mãn kinh ảnh hưởng trực tiếp tới chất lượng giấc ngủ ở một số phụ nữ hay không? [51],[52],[53]. Nghiên cứu của McKinlay và Jefferys (1974) và các nghiên cứu sau này thấy gia tăng các triệu chứng ngủ ít, triệu chứng cảm xúc, đánh trống ngực và các triệu chứng cơ thể khác ở giai đoạn tiền mãn kinh so với cuối giai đoạn sinh sản nhưng chưa có tiền mãn kinh và triệu chứng cảm xúc giảm trong giai đoạn mãn kinh ở một số mẫu nghiên cứu. Một số bằng chứng khác chỉ ra rằng có các triệu chứng trầm cảm có mặt trong thời kỳ mãn kinh, do nhiều yếu tố khác nhau tác động chứ không hẳn do sự thay đổi nồng độ hormone sinh dục. Các triệu chứng bốc hỏa, vã mồ hôi, rối loạn giấc ngủ, các xung đột nội tâm, mức độ hài lòng về người chồng, gặp vấn đề trong hôn nhân, các yếu tố tâm lý khác, lối sống cũng ảnh hưởng đến thay đổi cảm xúc ở người phụ nữ trung niên [25]. Sự có mặt của các triệu chứng ở giai đoạn tiền mãn kinh như toát mồ hôi ban đêm và/hoặc rối loạn giấc ngủ và một số triệu chứng khác khiến cho việc nhận biết rối loạn hỗn hợp lo âu trầm cảm, các triệu chứng cơ thể của lo âu, của trầm cảm ở phụ nữ độ tuổi 45- 59 trở nên khó khăn hơn. Chính trong thang đánh giá các triệu chứng của mãn kinh đã thể hiện rất khó phân biệt đâu là triệu chứng cơ thể, triệu chứng thần kinh tự trị, triệu chứng trầm cảm của mãn kinh hay của rối loạn hỗn hợp lo âu và trầm cảm. Dưới đây là thang đánh giá các triệu chứng mãn kinh với các mức độ từ không có, nhẹ, trung bình, vừa, nặng, rất nặng [54]: