Tài liệu Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, hình ảnh nội soi, mô bệnh học và sự biểu lộ dấu ấn miễn dịch p53, ki67, braf v600e của polyp đại trực tràng

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y DƢỢC ĐOÀN ANH THẮNG NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, HÌNH ẢNH NỘI SOI, MÔ BỆNH HỌC VÀ SỰ BIỂU LỘ DẤU ẤN MIỄN DỊCH P53, Ki67, BRAF V600E CỦA POLYP ĐẠI TRỰC TRÀNG LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Thái Nguyên - 2020 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y DƢỢC ĐOÀN ANH THẮNG NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, HÌNH ẢNH NỘI SOI, MÔ BỆNH HỌC VÀ SỰ BIỂU LỘ DẤU ẤN MIỄN DỊCH P53, Ki67, BRAF V600E CỦA POLYP ĐẠI TRỰC TRÀNG Chuyên ngành: Nội tiêu hóa Mã số: 62720143 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Hƣớng dẫn khoa học: 1. PGS.TS Nguyễn Trọng Hiếu 2. PGS.TS Trần Đức Quý Thái Nguyên - 2020 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả nghiên cứu được trình bày trong luận án là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Thái Nguyên, tháng 01 năm 2020 Đoàn Anh Thắng LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành luận văn này, tôi đã nhận được rất nhiều sự giúp đỡ của các thầy cô, đồng nghiệp, bạn bè và những người thân yêu trong gia đình. Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo sau Đại học, Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên, đã tận tình giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu. Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám đốc, tập thể cán bộ khoa Khám bệnh Bệnh viện Trường Đại học Y khoa Thái Nguyên, Bộ môn, khoa Giải phẫu bệnh, Bệnh viện Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn. Tôi xin trân trọng cảm ơn Thầy PGS.TS Nguyễn Trọng Hiếu, PGS.TS. Trần Đức Quý đã tận tình, tâm huyết hướng dẫn tôi thực hiện luận văn này. Tôi xin trân trọng cảm ơn các thầy cô giáo của Bộ môn Nội - Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên đã truyền đạt cho tôi những kiến thức về chuyên môn và nghiên cứu khoa học. Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành đến các Thầy, Cô trong Hội đồng khoa học đã đóng góp nhiều ý kiến quý báu cho luận văn. Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: Gia đình, người vợ PGS.TS Lưu Thị Bình đã luôn sát cánh, giúp đỡ và động viên tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu. Tác giả Đoàn Anh Thắng DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT BN BRAF CEA CS CDK DNA ĐT ĐTT HMMD Ki67 KN KRAS KT Mdm2 NBI NRAS P53 PCNA PLĐTT TB TT UT UTBM UTBMT UTĐTT UTTT Bệnh nhân v-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B Gen BRAF Carcino Embrionic Antigen Kháng nguyên ung thư bào thai Cộng sự Cyclin dependent kinase Deoxyribose Acid Nucleic Đại tràng Đại trực tràng Hóa mô miễn dịch Kháng nguyên Ki67 Kháng nguyên v-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog Gen KRAS Kháng thể Mouse double minute 2 homolog (Narrow Binding Imaging) Nội soi với dải tần ánh sáng hẹp Neuroblastoma RAS viral oncogene homolog Gen NRAS Gen P53 Proliferating Cell Nuclear Antigen Kháng nguyên nhân tế bào tăng sinh Polyp đại trực tràng Tế bào Trực tràng Ung thư Ung thư biểu mô Ung thư biểu mô tuyến Ung thư đại trực tràng Ung thư trực tràng MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ......................................................................................................................................................................... 1 Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ....................................................................................................... 3 1.1. Đại cương về polyp đại trực tràng .......................................................................................................... 3 1.1.1. Khái niệm .............................................................................................................................................................. 3 1.1.2. Dịch tễ học ........................................................................................................................................................... 3 1.1.3. Sơ lược về giải phẫu - mô học của đại trực tràng ........................................................... 4 1.1.4. Chẩn đoán ............................................................................................................................................................. 6 1.2. Đặc điểm lâm sàng và một số yếu tố nguy cơ của polyp đại trực tràng ........ 7 1.2.1. Đặc điểm lâm sàng ...................................................................................................................................... 7 1.2.2. Một số yếu tố nguy cơ của polyp đại trực tràng .......................................................... 8 1.3. Đặc điểm hình ảnh đại thể và mô bệnh học của polyp đại trực tràng .......... 10 1.3.1. Phân loại polyp đại trực tràng trên hình ảnh nội soi ........................................... 10 1.3.2. Mô bệnh học polyp đại trực tràng........................................................................................... 12 1.4. Hóa mô miễn dịch ................................................................................................................................................ 14 1.4.1. Lịch sử phát triển ...................................................................................................................................... 14 1.4.2. Nguyên lý của HMMD ....................................................................................................................... 15 1.4.3. Ứng dụng của hóa mô miễn dịch trong chẩn đoán ............................................... 16 1.5. Ứng dụng của hóa mô miễn dịch xét nghiệm P53, Ki67 và BRAF ............... 19 1.5.1. P53 ............................................................................................................................................................................ 19 1.5.2. Ki67 ......................................................................................................................................................................... 24 1.5.3. BRAF ..................................................................................................................................................................... 26 1.6. Các phương pháp cắt polyp đại trực tràng................................................................................. 29 1.7. Các nghiên cứu về hóa mô miễn dịch polyp đại trực tràng..................................... 32 1.7.1. Trên thế giới ................................................................................................................................................... 33 1.7.2. Tại Việt Nam ................................................................................................................................................. 35 Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................... 36 2.1. Đối tượng nghiên cứu.......................................................................................................................................... 36 2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân nghiên cứu............................................................................... 36 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ..................................................................................................................................... 36 2.2. Phương pháp nghiên cứu ................................................................................................................................. 36 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu .................................................................................................................................. 36 2.2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu............................................................................................... 37 2.3. Chỉ tiêu nghiên cứu ............................................................................................................................................... 37 2.3.1. Chỉ tiêu lâm sàng....................................................................................................................................... 37 2.3.2. Chỉ tiêu về nội soi, mô bệnh học và hóa mô miễn dịch .................................. 39 2.3.3. Chỉ tiêu về mối liên quan giữa sự biểu lộ của BRAF, P53, Ki67 với một số đặc điểm........................................................................................................................................................... 40 2.4. Nội dung nghiên cứu ......................................................................................................................................... 40 2.4.1. Kỹ thuật thu thập số liệu ................................................................................................................... 40 2.4.2. Cách tiến hành một trường hợp nội soi nghiên cứu.................................................. 41 2.4.3. Xét nghiệm mô bệnh học .................................................................................................................... 43 2.4.4. Xét nghiệm hóa mô miễn dịch ................................................................................................... 45 2.5. Phương tiện nghiên cứu.................................................................................................................................... 48 2.5.1. Bộ dụng cụ dùng trong nội soi.................................................................................................. 48 2.5.2. Nguồn cắt đốt cao tần và thòng lọng điện ...................................................................... 49 2.6. Xử lý số liệu ............................................................................................................................................................... 50 2.7. Đạo đức trong nghiên cứu ........................................................................................................................... 50 Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU................................................................................................ 52 3.1. Đặc điểm lâm sàng, hình ảnh nội soi, mô bệnh học và các dấu ấn miễn dịch của đối tượng nghiên cứu ........................................................................................................................................... 52 3.1.1. Một số đặc điểm chung ...................................................................................................................... 52 3.1.2. Đặc điểm lâm sàng của đối tượng nghiên cứu .......................................................... 54 3.1.3. Hình ảnh nội soi toàn bộ đại tràng ......................................................................................... 56 3.1.4. Đặc điểm mô bệnh học các polyp của đối tượng nghiên cứu ................... 58 3.1.5. Đặc điểm biểu lộ dấu ấn miễn dịch BRAF, P53, Ki67 ở các polyp đại trực tràng của đối tượng nghiên cứu ..................................................................................................... 61 3.2. Mối liên quan giữa đặc điểm lâm sàng, hình ảnh nội soi, mô bệnh học với các dấu ấn miễn dịch ở bệnh nhân polyp đại trực tràng .......................................................... 62 3.2.1. Mối liên quan giữa lâm sàng và biểu lộ các dấu ấn miễn dịch................ 62 3.2.2. Mối liên quan giữa hình ảnh nội soi và biểu lộ các dấu ấn hóa mô miễn dịch............................................................................................................................................................................. 68 3.2.3. Mối liên quan giữa đặc điểm mô bệnh học và biểu lộ các dấu ấn hóa mô miễn dịch .................................................................................................................................................................. 71 Chƣơng 4: BÀN LUẬN .......................................................................................................................................... 79 4.1. Đặc điểm lâm sàng, hình ảnh nội soi, mô bệnh học và các dấu ấn miễn dịch P53, Ki67, BRAF của đối tượng nghiên cứu ...................................................................................... 79 4.1.1. Đặc điểm lâm sàng...................................................................................................................................... 79 4.1.2. Đặc điểm nội soi ........................................................................................................................................... 84 4.1.3. Đặc điểm mô bệnh học ........................................................................................................................... 89 4.1.4. Đặc điểm các dấu ấn hóa mô miễn dịch................................................................................. 92 4.2. Mối liên quan giữa đặc điểm lâm sàng, hình ảnh nội soi, mô bệnh học và các dấu ấn HMMD ở đối tượng nghiên cứu ................................................................................................... 98 4.2.1. Liên quan giữa đặc điểm lâm sàng với các dấu ấn HMMD ....................... 98 4.2.2. Liên quan giữa hình ảnh nội soi với các dấu ấn miễn dịch ...................... 101 4.2.3. Liên quan giữa mô bệnh học với các dấu ấn hóa mô miễn dịch......... 103 KẾT LUẬN ........................................................................................................................................................................ 111 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1. Một số đặc điểm nhân khẩu học ........................................................................................... 52 Bảng 3.2. Tiền sử gia đình, bản thân ........................................................................................................... 53 Bảng 3.3. Thói quen ăn uống, sinh hoạt của bản thân .............................................................. 53 Bảng 3.4. Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân polyp đại trực tràng ........................................ 54 Bảng 3.5. Vị trí polyp được cắt qua nội soi.......................................................................................... 56 Bảng 3.6. Hình dạng các polyp được cắt qua nội soi................................................................. 56 Bảng 3.7. Kích thước các polyp được cắt qua nội soi............................................................... 57 Bảng 3.8. Số lượng polyp được quan sát qua nội soi ................................................................ 57 Bảng 3.9. Đặc điểm bề mặt các polyp được cắt qua nội soi............................................... 58 Bảng 3.10. Đặc điểm mô bệnh học polyp u tuyến ........................................................................ 59 Bảng 3.11. Đặc điểm mô bệnh học polyp dạng răng cưa...................................................... 59 Bảng 3.12. Đặc điểm mô bệnh học polyp dạng u mô thừa.................................................. 60 Bảng 3.13. Biểu lộ BRAF, P53, Ki67 ở các polyp đại trực tràng ................................ 61 Bảng 3.14. Mức độ biểu lộ các dấu ấn miễn dịch P53, Ki67 và BRAF ................ 61 Bảng 3.15. Đặc điểm tổ hợp biểu lộ bộ 3 dấu ấn miễn dịch ở các polyp ............. 62 Bảng 3.16. Liên quan giữa đặc điểm nhân khẩu học với biểu lộ P53...................... 62 Bảng 3.17. Liên quan giữa đặc điểm nhân khẩu với biểu lộ Ki67 .............................. 63 Bảng 3.18. Liên quan giữa đặc điểm nhân khẩu với biểu lộ BRAF .......................... 64 Bảng 3.19. Liên quan giữa đặc điểm lâm sàng với biểu lộ P53 ..................................... 65 Bảng 3.20. Liên quan giữa đặc điểm lâm sàng với biểu lộ Ki67 .................................. 66 Bảng 3.21. Liên quan giữa đặc điểm lâm sàng với biểu lộ BRAF .............................. 67 Bảng 3.22. Liên quan giữa biểu lộ BRAF và đặc điểm hình ảnh nội soi ............. 68 Bảng 3.23. Liên quan giữa biểu lộ P53 và đặc điểm hình ảnh nội soi .................... 69 Bảng 3.24. Liên quan giữa biểu lộ Ki67 và đặc điểm hình ảnh nội soi ................. 70 Bảng 3.25. Biểu lộ các dấu ấn BRAF, P53, Ki67 tại vùng có loạn sản và không loạn sản................................................................................................................................... 71 Bảng 3.26. So sánh mức độ phát hiện biểu lộ miễn dịch (dương tính) tại vùng loạn sản và không loạn sản .................................................................................................. 72 Bảng 3.27. So sánh mức độ biểu lộ dấu ấn hóa mô miễn dịch tại vùng loạn sản và không loạn sản................................................................................................................ 73 Bảng 3.28. Liên quan giữa biểu lộ BRAF và polyp có tổn thương răng cưa... 74 Bảng 3.29. Liên quan giữa biểu lộ BRAF tại vùng loạn sản và không loạn sản với phân loại tổn thương polyp dạng răng cưa .............................................. 74 Bảng 3.30. Liên quan giữa biểu lộ BRAF và đặc điểm mô bệnh học...................... 75 Bảng 3.31. Liên quan giữa biểu lộ miễn dịch P53 và đặc điểm mô bệnh học .... 76 Bảng 3.32. Liên quan giữa biểu lộ miễn dịch Ki67 và đặc điểm mô bệnh học ..... 77 Bảng 3.33. Liên quan giữa biểu lộ các dấu ấn BRAF, P53, Ki67 và tình trạng viêm phát hiện trên mô bệnh học.................................................................................. 78 Bảng 4.1. Tỷ lệ polyp đại trực tràng qua một số nghiên cứu ............................................ 85 Bảng 4.2. Hình dạng polyp đại trực tràng qua một số nghiên cứu ....................................... 86 Bảng 4.3. Kích thước polyp đại trực tràng qua một số nghiên cứu ............................ 87 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1. Thời gian xuất hiện triệu chứng ..................................................................................... 55 Biểu đồ 3.2. Phân loại polyp đại trực tràng .......................................................................................... 58 Biểu đồ 3.3. Đặc điểm loạn sản của các polyp đại trực tràng........................................... 60 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1. Hình thể ngoài của đại trực tràng ............................................................................................. 4 Hình 1.2. Polyp dạng dẹt .......................................................................................................................................... 10 Hình 1.3. Polyp không cuống .............................................................................................................................. 10 Hình 1.4. Polyp có cuống......................................................................................................................................... 11 Hình 1.5. Polyp nửa cuống ..................................................................................................................................... 11 Hình 1.6. Hình dạng polyp ..................................................................................................................................... 11 Hình 1.7. Cơ chế điều hòa P53 .......................................................................................................................... 21 Hình 1.8. Sơ đồ kiểm soát chết tế bào theo chương trình ..................................................... 22 Hình 1.9. Đột biến BRAF ........................................................................................................................................ 27 Hình 1.10. Sơ đồ điều hòa việc chuyển tín hiệu protein kinase ..................................... 28 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Polyp đại trực tràng (PLĐTT) là một dạng u lồi vào trong lòng đại trực tràng, có cuống hoặc không cuống, do niêm mạc đại trực tràng và tổ chức đệm dưới niêm mạc tăng sinh quá mức tạo thành. Các nghiên cứu về PLĐTT cho thấy tần suất mắc bệnh trong cộng đồng dao động từ 30-50% tùy theo tính chất và quy mô của các cuộc điều tra [111]. Bệnh PLĐTT cũng như ung thư ĐTT có tỷ lệ mắc cao ở các nước phương Tây (Úc, Newzeland, châu Âu và Bắc Mỹ), thấp hơn ở các quốc gia châu Phi và Nam Trung Á [111], [ 129]. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng: PLĐTT là yếu tố nguy cơ gây ung thư đại trực tràng (UTĐTT). Đặc biệt polyp u tuyến đã được khẳng định là tổn thương báo trước của hầu hết UTĐTT [58]. Theo nghiên cứu của Võ Hồng Minh Công (2015) cho biết: nguy cơ hình thành UTĐTT có liên quan chặt chẽ với kích thước polyp [5]. Do vậy, nội soi đại trực tràng (ĐTT) để phát hiện sớm và cắt polyp qua nội soi đóng vai trò quan trọng. Kỹ thuật nội soi đại tràng toàn bộ bằng ống mềm giúp chẩn đoán xác định PLĐTT, qua nội soi thầy thuốc có thể quan sát trực tiếp bề mặt của ĐTT, cho phép xác định hình thái, vị trí, tính chất, mức độ tổn thương của ống tiêu hóa nói chung và của PLĐTT nói riêng. Cùng với sự tiến bộ của y học hiện đại, việc phát hiện ra các gen thay đổi giúp chẩn đoán sớm một số các bệnh ung thư (UT) nói chung và UTĐTT nói riêng bằng kỹ thuật sinh học phân tử và hóa mô miễn dịch (HMMD) đã có những đóng góp đáng kể vào thực tiễn điều trị. Nhiều nghiên cứu cho thấy bệnh nhân có u tuyến/PLĐTT khi lấy bệnh phẩm để làm mô bệnh học (MBH) thông thường cho kết quả lành tính, nhưng với kỹ thuật HMMD đã phát hiện được những thay đổi quan trọng khi bộc lộ được các dấu ấn miễn dịch là những marker có giá trị chẩn đoán sớm UT. Biểu lộ Ki67 và P53 liên quan một 2 cách có ý nghĩa với kích thước và mức độ loạn sản trong u tuyến đại tràng. Đa số polyp tăng sản và u tuyến dạng răng cưa có P53(+), Ki67(+) [113]. Đặc biệt trong một số nghiên cứu mới công bố gần đây, dấu ấn BRAF (biểu lộ gen BRAF V600E) được phát hiện ở một số bệnh/tổn thương lành tính được coi là tổn thương báo trước sự ác tính như u tuyến/polyp răng cưa của ĐTT, biểu lộ BRAF V600E như một điều kiện khởi đầu cần thiết cho sự chuyển dạng từ tổn thương lành tính sang ác tính hoặc từ độ ác tính thấp sang độ ác tính cao hơn, rất có giá trị theo dõi, tiên lượng các tổn thương ĐTT [36], [70]. Tại Việt Nam, đã có một số nghiên cứu về các dấu ấn HMMD trong PLĐTT và UTĐTT [7], [8], [9], [18], [22], các công bố này đều đã khẳng định tính ưu việt của các dấu ấn miễn dịch. Tuy nhiên, HMMD phối hợp đồng thời các dấu ấn P53, Ki67, BRAF V600E chưa được tác giả nào đặt vấn đề nghiên cứu, đặc biệt rất ít chủ đề về PLĐTT (một trong những yếu tố nguy cơ UTĐTT). Xuất phát từ nhu cầu thực tế trong việc theo dõi, tiên lượng các PLĐTT, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, hình ảnh nội soi, mô bệnh học và sự biểu lộ dấu ấn miễn dịch P53, Ki67, BRAF V600E của polyp đại trực tràng” với mục tiêu: 1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, hình ảnh nội soi, mô bệnh học và các dấu ấn P53, Ki67, BRAF V600E ở bệnh nhân polyp đại trực tràng được cắt qua nội soi tại Bệnh viện Trường Đại học Y khoa Thái Nguyên. 2. Phân tích mối liên quan giữa đặc điểm lâm sàng, hình ảnh nội soi, mô bệnh học với các dấu ấn P53, Ki67, BRAF V600E ở bệnh nhân polyp đại trực tràng được cắt qua nội soi. 3 Chƣơng 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Đại cƣơng về polyp đại trực tràng 1.1.1. Khái niệm Polyp là một thuật ngữ bắt nguồn từ từ “polypous” trong tiếng Hy Lạp, có nghĩa là khối bệnh giả u. Nói chung, thuật ngữ này mô tả bất kỳ một khối nào đó nhô vào trong lòng rỗng. Khối u được hình thành do sự tăng sinh quá mức của niêm mạc đại trực tràng, bề mặt polyp có lớp niêm mạc đại tràng che phủ. Trên thực tế, có nhiều khối u nhìn bề ngoài rất giống polyp nhưng không phải polyp ví như u cơ, u mỡ....polyp là một thuật ngữ chung, không đặc hiệu cho bất cứ khối u nào nằm lồi trên bề mặt ĐTT [111]. Polyp ĐTT có thể được phân loại theo mô học là khối tân sinh (neoplastic), quá sản (hyperplastic), dạng u máu (hamartomatous) hoặc viêm. Các polyp tân sinh quan trọng nhất vì chúng có khả năng thành ác tính. Do đó, rất quan trọng để xác định các polyp này ở giai đoạn đủ sớm, lúc đó một thủ thuật đơn giản để loại bỏ chúng để phòng ngừa ung thư hóa [128]. Cấu tạo chung của polyp kinh điển gồm trục liên kết - mạch máu được phủ bởi niêm mạc tuyến tăng sản, các tuyến dài ra, tế bào tuyến thường biệt hóa, nhân các tế bào bình thường. Khi các polyp thoái triển, loạn sản thì các tuyến bắt màu kiềm hơn, có nhiều tế bào không biệt hóa, nhân tế bào to không đồng đều, có nhiều nhân chia nhưng cơ niêm còn nguyên vẹn, khác hẳn với polyp bị UT hóa. Trong trường hợp UT hóa, màng đáy của biểu mô bị phá vỡ, nhân các tế bào biểu mô bất thường với mức độ không điển hình khác nhau [123], [128]. 1.1.2. Dịch tễ học Các nghiên cứu khác nhau báo cáo tỷ lệ hiện mắc khác nhau của PLĐTT dao động từ 30-50% [111], [123]. Tỷ lệ hiện mắc của polyp có liên quan mật 4 thiết đến tỷ lệ phát hiện u tuyến và một phần đáng kể của sự khác biệt là do sự khác biệt về kỹ thuật và kinh nghiệm của bác sĩ lâm sàng. Giống như UTĐTT, polyp u tuyến cũng phổ biến ở nam giới hơn nữ giới. Hầu hết các nghiên cứu đều báo cáo tỷ lệ hiện mắc cao gấp hai lần ở nam giới so với phụ nữ [44], [140] và tỷ lệ hiện mắc của PLĐTT gia tăng theo tuổi. Tuy nhiên, đối với polyp răng cưa, mô hình tuổi và giới tính không rõ ràng, với một số nghiên cứu chỉ ra rằng tỷ lệ này chỉ tăng nhẹ ở độ tuổi và các polyp răng cưa có khuynh hướng thường thấy ở phụ nữ so với nam giới [97]. Tại Việt Nam, tới thời điểm hiện tại chưa có nghiên cứu dịch tễ học về polyp đại trực tràng trong quần thể quy mô lớn. 1.1.3. Sơ lược về giải phẫu - mô học của đại trực tràng 1.1.3.1 Giải phẫu liên quan đến nội soi Hình 1.1. Hình thể ngoài của đại trực tràng[134]. Đại trực tràng (ĐTT) còn gọi là kết tràng hay ruột già là phần cuối của ống tiêu hóa, nối từ góc hồi manh tràng đến hậu môn. ĐTT sắp xếp gần như hình một cái khung gọi là khung đại tràng (ĐT). Toàn bộ khung ĐT có dạng hình chữ U ngược, được chia thành 6 đoạn: manh tràng, đại tràng lên, đại tràng ngang, đại tràng xuống, đại tràng sigma, trực tràng và ống hậu môn. Ở người Việt Nam, ĐTT có độ dài trung bình khoảng 148,2 cm. Có ba chỗ gấp 5 khúc là: đại tràng góc gan, đại tràng góc lách và đại tràng sigma, những vị trí này thường khó khăn trong việc đưa đèn soi đi qua. Trên bề mặt đại tràng có ba dải cơ dọc, các bướu đại tràng, các bờm mạc nối [134]. 1.1.3.2. Cấu tạo mô học của đại trực tràng Thành của ĐTT đựơc cấu tạo bởi 4 lớp, từ ngoài vào trong gồm có [134]: * Lớp thanh mạc Là lá tạng của phúc mạc, dính với lớp cơ bằng tổ chức dưới thanh mạc. Trong tổ chức này có chứa mạch máu, thần kinh và bạch huyết. Thanh mạc của ĐT phải và trái dính với phúc mạc thành sau tạo thành mạc dính Told, thanh mạc của đại tràng sigma, đại tràng ngang không dính và tạo thành mạc treo. * Lớp cơ Có hai loại thớ: thớ vòng (ở trong) và thớ dọc (ở ngoài). Thớ cơ vòng phân bố ở phía trong như ở ruột non nhưng mỏng hơn nhiều. Thớ cơ dọc không trải đồng đều mà tụ lại thành ba dải cơ lồi ra phía ngoài thành đại tràng, nhìn từ phía bên ngoài ĐT thấy rõ ba dải cơ này ở manh tràng và ĐT lên, hơi phân tán ở ĐT xuống, không thấy ở ĐT sigma và trực tràng. * Lớp dưới niêm mạc Chỉ là tổ chức lỏng lẻo chứa mạch máu, thần kinh và bạch huyết. * Lớp niêm mạc Toàn bộ phần niêm mạc được chia làm 3 lớp: lớp biểu mô, lớp đệm và lớp cơ niêm. - Lớp biểu mô: phủ bề mặt là lớp biểu mô trụ đơn, do 3 loại tế bào (TB) tạo thành: TB hình đài, TB mâm khía và TB ưa bạc. Đây chính là lớp tạo nên bề mặt của đại tràng có thể quan sát rất rõ bằng nội soi ống mềm. - Lớp đệm: nằm dưới lớp biểu mô phủ, lớp này được tạo thành bởi các mô liên kết có nhiều tương bào và lympho bào. Những nang lympho nhiều khi vượt quá lớp cơ niêm xuống lớp dưới niêm mạc. Trong lớp đệm còn chứa 6 các tuyến Lieberkuhn, đó là tuyến ống đơn thẳng ít khi phân đôi, thành ống tuyến là biểu mô trụ đơn gồm có các loại tế bào: tế bào mâm khía, tế bào hình đài, tế bào ưa crom và ưa bạc. - Lớp cơ niêm: được tạo thành bởi những bó cơ trơn vòng và cơ trơn dọc. 1.1.4. Chẩn đoán *Thăm khám lâm sàng Hỏi tiền sử: - Tiền sử gia đình: + Tiền sử gia đình có người bị PLĐTT hoặc UTĐTT là những thông tin có giá trị định hướng gợi ý cho chẩn đoán. + Trong bệnh polyp gia đình yếu tố di truyền thể hiện rất rõ: tần số di truyền bệnh cho con ở các gia đình này đến 50% [39], [73]. - Tiền sử bản thân: ngoài các triệu chứng lâm sàng hiện tại, bệnh nhân có thể có một số dấu hiệu trong tiền sử như đi ngoài phân lẫn máu, rối loạn tiêu hóa, đau bụng không rõ nguyên nhân… * Chẩn đoán bằng nội soi Đây là phương pháp thăm khám để chẩn đoán u ĐTT và PLĐTT rất tốt, qua nội soi còn có thể làm được các thủ thuật như cắt polyp (Polypectomy), cắt khối u dưới niêm mạc (Mucosectomy) và sinh thiết để làm MBH. Trong nội soi ĐTT ngoài phương pháp nội soi thông thường còn có nhiều phương pháp được ứng dụng như: nội soi ĐTT có nhuộm màu, nội soi với dải tần ánh sáng hẹp (Narrow Binding Imaging -NBI), ứng dụng công nghệ Laser (confocal endomicroscopy - CEM)... tất cả đều có chung mục đích là chẩn đoán được sớm và chính xác tổn thương [10], [11], [62]. 7 1.2. Đặc điểm lâm sàng và một số yếu tố nguy cơ của polyp đại trực tràng 1.2.1. Đặc điểm lâm sàng * Triệu chứng lâm sàng - Đau bụng: dấu hiệu này xuất hiện không thường xuyên và với các mức độ rất khác nhau tùy thuộc vào từng bệnh nhân, có thể gặp đau bụng mơ hồ không rõ vị trí, đau bụng âm ỉ, đau quặn, thậm chí có tác giả còn phát hiện được trường hợp polyp quá lớn gây triệu chứng bán tắc và tắc ruột và khi đó có biểu hiện đau điển hình của cơn đau bán tắc ruột. - Đại tiện phân lỏng: đôi khi có dấu hiệu đi ngoài phân lỏng thất thường, số lần đi ngoài trong ngày không nhiều, có thể tự hết mà không cần điều trị gì. Những polyp nằm ở TT đoạn thấp gần hậu môn khi kích thước polyp lớn hoặc có viêm, loét có thể gây ra các triệu chứng kích thích như đi ngoài nhiều lần, có khi xuất hiện đau quặn, mót rặn nên dễ nhầm với hội chứng lỵ [39]. - Phân lẫn máu: là triệu chứng hay gặp nhất, có thể thấy máu tươi thành vệt trên phân hoặc máu tươi loang trong phân, có thể phân có nhầy lẫn máu màu nâu, đen hoặc máu cá... Chảy máu có thể ở nhiều mức độ khác nhau: chảy máu đại thể hoặc vi thể. Tuy nhiên đi ngoài ra máu không phải là triệu chứng đặc hiệu của PLĐTT mà còn gặp trong rất nhiều bệnh lý khác như hội chứng lỵ, bệnh trĩ, UTĐTT, viêm loét ĐTT chảy máu..., vì vậy triệu chứng này chỉ có giá trị gợi ý, định hướng chẩn đoán [73]. - Thăm trực tràng: có thể phát hiện được những polyp cách hậu môn dưới 7cm, đây là phương pháp đơn giản, rẻ tiền nhưng hiệu quả chung thấp nên chỉ được áp dụng trong thăm khám ban đầu. - Dấu hiệu polyp lồi ra ngoài hậu môn: những polyp TT ở thấp, loại có cuống có thể bị lồi ra ngoài hậu môn nhất là sau khi đi ngoài, đây cũng là một dấu hiệu giúp cho chẩn đoán bước đầu. 8 - Những trường hợp không có triệu chứng lâm sàng: có nhiều trường hợp bệnh nhân không có triệu chứng lâm sàng nhưng vẫn có PLĐTT, do vậy cần chú ý khai thác yếu tố tiền sử gia đình, bệnh nhân trên 50 tuổi được khuyến cáo nội soi ĐT toàn bộ để phát hiện sớm PLĐTT. - Nhìn chung triệu chứng lâm sàng của BN có PLĐTT thường rất nghèo nàn, các triệu chứng thường gặp là: đau bụng, phân có nhầy máu hoặc đại tiện ra máu tươi, rối loạn phân kéo dài, mệt mỏi gầy sút cân, thiếu máu…. [69], [108], [124]. 1.2.2. Một số yếu tố nguy cơ của polyp đại trực tràng * Hút thuốc lá: Thuốc lá có chứa chất gây ung thư gây ra hủy hoại về di truyền không thể đảo ngược được đối với niêm mạc ĐTT, bắt đầu bằng sự hình thành PLĐTT [99]. Sự liên quan giữa hút thuốc lá và nguy cơ hình thành khối u khá rõ ràng không phân biệt giới tính, loại polyp, vị trí và mức độ nghiêm trọng của bệnh, hầu hết các nghiên cứu cho thấy ít nhất 2-3 lần tăng nguy cơ polyp ở người hút thuốc [30]. * Lạm dụng rượu: Dữ liệu từ nghiên cứu thuần tập của Mostofsky E và cộng sự thực hiện từ năm 1984-2012, cho thấy phụ nữ tiêu thụ nhiều hơn 30gram rượu mỗi ngày có tỷ lệ PLĐTT cao hơn 1,8 lần so với người tiêu thụ ít hơn [105]. Một phân tích gộp của Cho E tổng hợp từ 8 nghiên cứu cũng cho thấy nguy cơ gia tăng UTĐTT ở những người tiêu thụ nhiều hơn 30gram rượu mỗi ngày [54]. Nghiên cứu của tác giả Shrubsole và cộng sự không thấy có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về nguy cơ u tuyến hoặc polyp tăng sinh giữa những người không bao giờ uống rượu và những người đã và đang sử dụng [127]. * Gia tăng chỉ số BMI: Nhiều nghiên cứu chỉ ra mối liên quan giữa chỉ số BMI và UTĐTT [109] và polyp tuyến [91]. Phân tích gộp của tác giả Ben Q, năm 2012 kết luận rằng