Tài liệu Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng viêm gan virus e cấp tính

1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI TRẦN THU THỦY Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng viêm gan virus E cấp tính Chuyên ngành : Nội khoa Mã số : NT 62722050 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ NỘI TRÚ Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. Nguyễn Thị Vân Hồng 2 ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm gan virus là một bệnh truyền nhiễm thường gặp. Bệnh do một số virus có ái tính với tế bào gan gây nên. Tuy có các đặc điểm sinh học, đường xâm nhập khác nhau như đường tiêu hóa, đường máu, nhưng đều gây viêm, tổn thương tại tế bào đích là tế bào gan. Cho tới nay có nhiều loại virus gây bệnh viêm gan ở người đã được xác định như virus viêm gan A, B, C, D, E, G,... Tỉ lệ mắc viêm gan virus khá cao ở các nước châu Phi, châu Á và Nam Mỹ [1],[2],[3],[4]. Viêm gan virus E là một trong những nguyên nhân gây ra dịch vàng da tại các vùng nhiệt đới. Tương tự như bệnh viêm gan virus A, bệnh lây lan qua thức ăn, nước uống và các điều kiện ô nhiễm của môi trường. Bệnh hiếm khi lây lan qua đường máu. Theo Tổ chức Y tế Thế giới [3] mỗi năm có khoảng 20 triệu ca nhiễm HEV, với hơn 3 triệu trường hợp viêm gan virus E cấp tính và 56.600 trường hợp tử vong liên quan đến bệnh viêm gan virus E trên toàn thế giới. Bệnh viêm gan virus E được biết đến lần đầu tiên năm 1955 tại New Dehil, Ấn Độ như là “dịch bệnh không phải viêm gan virus A, không phải viêm gan virus B” và lây truyền qua nguồn nước giống như viêm gan virus A. Cho đến năm 1983 người ta mới xác định rõ cấu trúc của virus gây bệnh và từ đó cho tới nay các nghiên cứu ngày càng hoàn thiện hơn về HEV. Bệnh thường tấn công âm thầm, lặng lẽ tuy nhiên trong một số trường hợp tiến triển nặng bệnh nhân có thể tử vong. Trước đây bệnh hầu như chỉ gặp ở các nước thuộc châu Á và châu Phi, phần lớn là những nước nghèo hoặc nước đang phát triển nhưng hiện nay bệnh đã có mặt ở khắp các quốc gia trên thế giới kể cả những nước có nền kinh tế phát triển như Nhật Bản, Pháp, Mỹ, .... Mặc dù vậy bệnh viêm gan virus E còn chưa được biết rõ và chưa có thuốc điều trị đặc hiệu [1],[2],[3],[4],[5]. 3 Virus HEV có thể gây bệnh viêm gan theo hai cách: cấp tính và mạn tính. Viêm gan virus E cấp tính cũng giống như viêm gan virus A thường tự khỏi mà không cần nhập viện điều trị tuy vậy bệnh có thể diễn biến tối cấp với các triệu chứng lâm sàng rất nặng, thường phải nhập viện điều trị. Viêm gan virus E mạn tính kéo dài nhiều năm, có thể dẫn đến xơ gan cuối cùng sẽ là suy gan nếu không được điều trị kịp thời. Đặc biệt bệnh viêm gan virus E rất nguy hiểm trên những phụ nữ có thai, có thể gây tử vong với tỉ lệ cao 20 – 30% thậm chí có thể lên tới 40% [1],[2],[3],[4],[5],[6]. Vì vậy, mối đe dọa của căn bệnh này đối với sức khỏe cộng đồng là không thể phủ nhận được. Việt Nam là nước có tỉ lệ lưu hành virus viêm gan cao trên thế giới trong đó cả 5 loại virus viêm gan A, B, C, D, E đều đã được phát hiện và đã có nhiều công trình nghiên cứu về viêm gan virus được công bố. Tháng 6 năm 1994, vụ dịch viêm gan virus E đầu tiên tại Việt Nam đã được phát hiện với số người mắc bệnh lên tới 300 người thuộc huyện An Phú tỉnh An Giang [7]. Theo Bùi Hiền và cs [8] chẩn đoán trên các bệnh nhân viêm gan cấp thấy có 7,8% bệnh nhân đã nhiễm HEV. Đến năm 2001, Trịnh Thị Ngọc và cs [9] nghiên cứu tình hình nhiễm virus viêm gan ở các tỉnh phía Bắc cũng thấy HEV chiếm tỉ lệ 4,6%. Như vậy viêm gan virus E không phải là bệnh hiếm gặp, tuy nhiên bệnh còn chưa được nghiên cứu sâu, phần lớn chỉ dựa trên các báo cáo khi có dịch bệnh xảy ra. Vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng viêm gan virus E cấp tính”. Với mục tiêu sau: 1. Mô tả đặc điểm lâm sàng bệnh viêm gan virus E cấp tính. 2. Mô tả đặc điểm cận lâm sàng bệnh viêm gan virus E cấp tính. 4 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Đặc điểm virus viêm gan E 1.1.1. Đặc điểm vật lý [1],[2],[7] - HEV cực kỳ nhạy cảm với nồng độ muối cao. - HEV nên được bảo quản ở nhiệt độ lạnh mặc dù số lượng virus nhanh chóng giảm khi bị đóng băng - giải đông. Virus nhạy cảm với sự có mặt của enzyme phân giải protein. - HEV được bài tiết từ gan qua ống dẫn mật chung vào tá tràng đến ruột non. HEV tồn tại được trong đường tiêu hóa cho thấy chúng ổn định tương đối trong môi trường axit và kiềm nhẹ. - Virion không thay đổi sau khi tiếp xúc với trifluorotrichloroethane. - Sự bùng phát của HEV đã được kiểm soát thành công bởi Clo hóa nguồn nước. - Khi di chuyển, mẫu bệnh phẩm có chứa HEV nên được giữ đông lạnh trong nước đá khô (CO2 rắn, -70°C) hoặc tốt hơn trong chất lỏng N2(-120°C) [2]. 1.1.2. Đặc điểm sinh học [1] 1.1.2.1. Virion HEV là 1 virus thuộc họ Hepevirade [10]. HEV có đường kính 32 – 34 nm [10]. HEV không có vỏ bọc, dạng hình cầu và chỉ có một sợi đơn ARN [10]. Phân tích dưới kính hiển vi điện tử nhiều chiều Mikhail Balayan [10] đã xác định được phần tử HEV có cấu trúc nhiều mặt hình cầu đối xứng. 5 Sơ đồ 1.1: Cấu trúc HEV dưới kính hiển vi điện tử [10] 1.1.2.2. Genome HEV là một virus sợi đơn dương phân cực, không có vỏ bọc, sợi ARN dương có chiều dài khoảng 7,2 kb [2] có chứa các vùng ngắn không mã hóa ở cả hai đầu 5 'và 3'. Genome cấu tạo gồm có 3 khung đọc mở không liên tục và một vùng trùm lên nhau. Mặc dù phần lớn các protein cấu trúc là do ORF 2 mã hóa nhưng cả 3 khung đọc mở đều cấu thành nên hình dạng HEV [1],[3]. Sơ đồ 1.2. Cấu trúc genome của HEV [1] ORF 1 là khung đọc mở lớn nhất và mã hóa các protein không cấu trúc bao gồm methyl transferase, helicase và các vùng replicase. Mã hóa bắt đầu tại đầu 5’ của genome và mở rộng ra 5079 nucleotid trước khi kết thúc tại nucleotid ở vị trí 5109 [1],[3]. 6 ORF 2 mã hóa các protein cấu trúc bắt đầu ở vị trí 5’ tại nucleotid 147, mở rộng khoảng 1980 nucleotid trước khi kết thúc ở vị trí nucleotide 7127 và mã hóa một protein có 660 acid amin [1],[3]. ORF 2 mã hóa protein có chứa tín hiệu chuỗi điển hình gần đoạn cuối đầu 5’, tiếp theo ngay bởi một vùng giàu arginin và có chứa kiềm cao. ORF 2 mã hóa phần lớn các epitope gây miễn dịch tại đoạn cuối cùng ở đầu 3’ cũng như các epitope miễn dịch quan trọng khác tại vùng trung tâm của protein. ORF 3 có chiều dài 369 nucleotid và trùm lên ORF 1 tại đoạn cuối đầu 5’ bởi 1 nucleotid và mã hóa một protein nhỏ gồm 123 acid amin [1],[3]. ORF 3 mã hóa một phosphoprotein chứa tín hiệu gần đoạn cuối đầu 5’ nhưng không định hình được kiểu thể hiện. Tín hiệu phosphoprotein gần với bộ khung của tế bào nhưng chưa rõ chức năng. Protein này cũng chứa các epitope gây miễn dịch gần đoạn cuối đầu 3’. HEV tái tạo trong tế bào chất với protein capsid và toàn bộ gen mã hóa protein phi cấu trúc từ ARN. Sơ đồ 1.3. Sơ đồ quá trình nhân lên của HEV [5] 7 1.1.3. Đặc điểm serotype, genotype và subtype Virus HEV được phân lập từ các vùng khác nhau trên thế giới đều có chung một loại kháng nguyên đặc hiệu. Điều này chứng tỏ rằng HEV chỉ có một loại serotype. Hơn nữa nó còn được chứng minh khi gây bệnh thực nghiệm, khi bị nhiễm với 1 loại HEV được phân lập thì không có hiện tượng nhiễm trùng bội nhiễm với HEV ở vụ dịch khác. HEV được chia thành 4 genotype: Genotype 1, 2, 3, 4. [1],[3]. Genotype 1 được tìm thấy ở Bắc Phi, Bắc và Trung Á [1],[3]. Genotype 2 được tìm thấy ở Mexico và Tây Phi [1],[3]. Genotype 3 phân bố khắp nơi trên thế giới, thường được phân lập trên những ca tản phát viêm gan cấp tính trên người hay lợn nuôi thấy ở các nước thuộc châu Mỹ, châu Âu (Anh, Pháp, Phần Lan, Tây Ban Nha, Áo, Hy Lạp, Ý) và Nhật Bản [1],[3]. Genotype 4 gây bệnh viêm gan trên người hay lợn nhà ở châu Á bao gồm Trung Quốc, Đài Loan, Nhật Bản và Việt Nam [1],[3]. Bản đồ 1.1. Phân bố genotype HEV trên thế giới [5] 8 Genotype 1 thường gây ra những vụ dịch lớn ở châu Á và châu Phi. Ngoài ra nó cũng gây ra những trường hợp nhiễm HEV lẻ tẻ ở các nước không thuộc vùng lưu hành dịch sau khi đi du lịch tại các nước trong vùng dịch lưu hành. Genotype 1 và 2 chỉ gây bệnh cho người trong khi đó genotype 3 và 4 lại gây bệnh cả ở người và động vật. Ở một số loài động vật có vú như lợn, trâu, bò, cừu, dê, ngựa, khỉ, mèo, chó, chuột cũng có bằng chứng huyết thanh học cho thấy sự nhiễm HEV. Tuy nhiên nhiễm HEV được nghiên cứu rộng rãi ở lợn [14]. Lợn nhiễm HEV lần đầu tiên được xác định tại miền Tây Hoa Kỳ. Sau đó HEV được tìm thấy ở lợn ở hầu như tất cả quốc gia trên thế giới, không phân biệt mức độ lưu hành của viêm gan virus E trong quần thể người ở cùng vùng. Lợn nhiễm HEV không biểu hiện bất kỳ triệu chứng lâm sàng nào và khi phân lập virus HEV thuộc genotype 3 và 4 [14]. Ngoài ra, khi nghiên cứu gen của virus HEV từ lợn nhiễm virus ở Đài Loan, Tây Ban Nha và Nhật Bản người ta còn nhận thấy một sự tương đồng lớn với gen của virus HEV từ người nhiễm HEV phân lập ở các khu vực đó. Tuy nhiên tại Ấn Độ - nơi mà bệnh lưu hành với tỉ lệ cao, lợn nhiễm HEV khi phân lập virus HEV đều là genotype 4, trong khi tất cả các trường hợp nhiễm HEV ở người đều có kiểu genotype 1. Người ta cũng nhận thấy genotype 4 HEV từ lợn ở Ấn Độ còn lây nhiễm sang cho linh trưởng. Genotype 1 và 2 chỉ gây bệnh ở người mà không thấy ở loài động vật nào khác. Điều đó chỉ ra rằng những genotype này không có khả năng vượt qua sự khác biệt về loài. Genotype 3 HEV cũng đã được cô lập từ một số loài động vật khác như nai và lợn rừng. [14] HEV được tìm thấy trên toàn thế giới và kiểu gen khác nhau của virus HEV xác định sự khác biệt về dịch tễ học. Việt Nam là quốc gia nằm trong khu vực Đông Nam Á với sự lưu hành chủ yếu của genotype 1 và 4. 9 Dựa vào giải trình tự ARN – HEV người ta chia HEV thành 24 subtype [1] Genotype 1: 1a – 1e Genotype 2: 2a – 2b Genotype 3: 3a – 3j Genotype 4: 4a – 4g 1.2. Tình hình nhiễm virus viêm gan E Nhiễm HEV thường gặp ở người trẻ, độ tuổi mắc bệnh từ 15 – 40 tuổi [2],[9]. Tỷ lệ nhiễm cao xảy ra tại khu vực có tiêu chuẩn vệ sinh thấp tạo điều kiện cho sự lan truyền của virus. Bản đồ 1.2. Tình hình nhiễm HEV trên thế giới [1] Khi sàng lọc những người hiến máu tại châu Âu và Bắc Mỹ cho thấy tỉ lệ kháng thể kháng HEV là 1,4 – 2,5%, ở Nam Phi là 1,4%, ở Thái Lan là 2,8% và ở Ai Cập 24% [7],[17]. 10 Tỉ lệ kháng thể HEV trong khu vực không lưu hành dịch như Mỹ cao hơn nhiều so với dự kiến 1 - 3% [10]. Theo WHO hàng năm có khoảng 20 triệu người nhiễm viêm gan virus E và hơn 3 triệu trường hợp viêm gan virus E cấp tính [3]. VGVR E được xác định lần đầu tiên khi gây dịch ở Ấn Độ: 30.000 trường hợp được báo cáo ở New Delhi năm 1955 - 1956 sau khi lũ lụt của sông Yamuna gây ô nhiễm nguồn nước uống của thành phố [3], sau đó là ở Trung Đông, Viễn Đông, ở phía Bắc và phía Tây châu Phi, các nước ở châu Á: Liên Xô cũ, Trung Quốc và Hồng Kông [3]. Dịch và các trường hợp lẻ tẻ cũng được báo cáo ở phía Đông Nam và Trung Á, Trung Đông, phía Bắc và Tây Phi và Bắc Mỹ (Mexico) [3]. 20.000 trường hợp viêm gan virus E xảy ra ở Malaysia, Myanmar năm 1976 - 1977 với tỉ lệ tử vong trên phụ nữ mang thai là 18% [3],[6]. 52.000 trường hợp được báo cáo ở Kashmir, Ấn Độ năm 1978 . 100.000 trường hợp được báo cáo ở Trung Quốc từ năm 1986 đến năm 1988. 11.000 trường hợp xảy ra ở Somalia, và khoảng 4.000 trường hợp được báo cáo ở Mexico từ năm 1988 đến 1989. Tỉ lệ thấp được báo cáo ở Ý và Tây Ban Nha (1995) [3]. Ngày nay, HEV được xem là nguyên nhân quan trọng nhất gây ra bệnh dịch vàng da lây lan qua đường tiêu hóa giống như các bệnh truyền nhiễm khác và bất cứ ai đều có thể bị nhiễm bệnh. Tương tự như viêm gan virus A, bệnh lây lan ra khắp nơi qua thức ăn, nước uống và các điều kiện của môi trường. Bệnh dễ lây lan nhất thông qua sự có mặt của virus HEV ở trong phân của bệnh nhân thải vào môi trường. Vì thế, tại các nước chậm phát triển khi phân người vẫn được dùng trong việc canh nông, bệnh có điều kiện để lan tràn dễ dàng. 11 Tuy nhiên, nếu so sánh với bệnh viêm gan virus A thì bệnh viêm gan virus E có tỉ lệ lây lan thấp hơn rất nhiều. Thông thường, từ 50% đến 75% số người sống chung với bệnh nhân viêm gan virus A cấp tính sẽ bị lây bệnh trong một thời gian ngắn. Nhưng đối với bệnh viêm gan virus E, tỉ lệ này chỉ vào khoảng 0,7% - 2,2%. Người ta cho rằng virus HEV có phần “yếu ớt” hơn nên dễ bị tiêu diệt trong môi trường tự nhiên. Chỉ cần đun sôi thức ăn, nước uống ở nhiệt độ > 70ºC trong vòng một phút, virus HEV sẽ hoàn toàn bị tiêu diệt. Hơn nữa, số lượng virus HEV xâm nhập vào cơ thể đủ để gây bệnh VGVR E phải nhiều hơn so với trường hợp gây bệnh viêm gan virus A [1],[3],[16]. Viêm gan virus E được tìm thấy trên toàn thế giới, nhưng tỉ lệ cao nhất trong khu vực Đông và Nam Á. Trên 60% các ca mắc bệnh viêm gan virus E và 65% tất cả các trường hợp tử vong do viêm gan virus E xảy ra ở Đông và Nam Á. Tại Ai Cập, một nửa dân số trong độ tuổi > 55 có huyết thanh dương tính với HEV [3]. Ở Việt Nam, theo Trịnh Thị Ngọc và cs [9] nghiên cứu tình hình nhiễm virus A, B, C, D , E ở các bệnh nhân viêm gan virus tại một số tỉnh phía Bắc Việt Nam, cho thấy tỉ lệ viêm gan virus E cấp chiếm 4,6 %, độ tuổi trung bình nhiễm HEV là 42,8 ± 9,3 tuổi với tỉ lệ lưu hành cao nhất ở độ tuổi 21 – 40 tuổi chiếm 57%, dưới 10 tuổi chiếm tỉ lệ 1,7%, thấp hơn rất nhiều so với người lớn. Sở dĩ bệnh hay gặp ở độ tuổi trên có thể do HEV có ái tính với tế bào gan của người lớn hơn là trẻ em. Nam giới tỉ lệ nhiễm HEV cao hơn ở phụ nữ, tỉ lệ nam: nữ là 3:1. Sự khác nhau lớn như vậy có khả năng do hoạt động nghề nghiệp hoặc nguy cơ lây nhiễm của nam cao hơn nữ. Ở trẻ em có khác so với người lớn: trẻ nam và nữ có tỉ lệ nhiễm HEV ngang bằng nhau. Theo Châu Hữu Hầu và cs [17] nghiên cứu một số đặc điểm dịch tễ học nhiễm virus viêm gan trong cộng đồng dân cư tại huyện Tân Châu, tỉnh An 12 Giang ghi nhận: tỉ lệ người có kháng thể IgG – anti HEV là 9,2 ± 2,2 % và có độ tuổi trung bình là 38,8 ± 5,5 tuổi, nam và nữ có nguy cơ nhiễm ngang nhau. Từ 0 – 19 tuổi tỉ lệ người mang kháng thể IgG – anti HEV thấp nhất chiếm tỉ lệ 4,1%, từ 20 – 39 tuổi tỉ lệ mang là 12,8%, từ 40 – 59 tuổi có tỉ lệ mang là 10,1%, > 60 tuổi tỉ lệ người mang kháng thể IgG – anti HEV cao nhất 17,3% . Như vậy nguy cơ mang kháng thể IgG – anti HEV gia tăng theo tuổi. Đường lây truyền: HEV lây truyền chủ yếu qua đường phân miệng do nhiễm virus qua phân, nước uống. Các đường lây truyền khác đã được xác định, bao gồm: Truyền qua thực phẩm do ăn phải các sản phẩm có nguồn gốc từ động vật bị nhiễm bệnh. Lợn là động vật mang virus HEV trên thế giới và được xem là một nguồn lây nhiễm cho con người thông qua ăn thịt lợn có nhiễm HEV [19]. Trong những năm gần đây năm, các trường hợp đơn độc hoặc các vụ dịch nhỏ lẻ viêm gan virus E đã được ghi nhận ở Mỹ, châu Âu (Anh, Pháp, Netherland, Áo, Tây Ban Nha, Hy Lạp) và các quốc gia phát triển của Châu Á -Thái Bình Dương (Nhật Bản, Đài Loan, Hồng Kông). Tại Anh, 40 trường hợp mắc bệnh viêm gan virus E cho thấy bệnh biến đổi theo mùa với đỉnh vào mùa xuân và mùa hè. Ngoài ra, bệnh VGVR E xuất hiện khá phổ biến trong dân cư sống ở khu vực ven biển và cửa sông [14]. Tại Nhật Bản, một số lượng lớn những bệnh nhân viêm gan virus E có tiền sử ăn thịt hươu, thịt lợn rừng chưa được nấu chín một vài tuần trước khi khởi phát bệnh. Khi giải trình tự bộ gen của HEV phân lập từ những trường hợp này người ta thấy bộ gen HEV phân lập từ thịt hươu phù hợp đến 99,7% bộ gen HEV phân lập từ lợn rừng và hươu sống trong khu rừng ấy. Điều này cho thấy virus HEV lây truyền từ các loài động vật sang cho con người [14]. 13 Trong một nghiên cứu khác người ta ghi nhận: 7/363 gói sản phẩm gan lợn bán ở cửa hàng tạp hóa tại Nhật Bản đã được phát hiện có chứa HEV genotype 3 hoặc 4. Hơn nữa, một tỉ lệ lớn bệnh nhân ở Nhật có viêm gan virus E có tiền sử ăn thức ăn chưa nấu chín như gan lợn [14]. Tại Mỹ 11/127 gói sản phẩm gan lợn bán ở cửa hàng tạp hóa cũng được phát hiện có chứa HEV [14]. Ngoài ra virus HEV còn lây truyền các sản phẩm máu bị nhiễm bệnh [3] và lây truyền dọc từ phụ nữ mang thai cho thai nhi [3]. Như vậy virus HEV lây truyền chủ yếu qua nguồn nước hoặc thực phẩm bị ô nhiễm liên quan đến những dịch bệnh lớn. Ăn động vật sống hoặc chưa được nấu chín đặc biệt là thịt lợn cũng đã được xác định là nguồn gốc của các trường hợp lẻ tẻ trong vùng lưu hành. Nhóm có nguy cơ nhiễm virus HEV [3] Dưới đây là danh sách các nhóm người có nguy cơ cao nhiễm virus HEV: - Người cư trú tại khu vực dịch lưu hành. - Du khách quốc tế đến các khu vực dịch lưu hành. - Người sống trong các trại tị nạn đặc biệt là ở Sudan, Somalia, Kenya và Ethiopia,… - Người có bệnh gan mạn tính. - Có thể gặp ở người làm việc với linh trưởng, lợn, bò, cừu và dê,… 1.3. Bệnh viêm gan virus E 1.3.1. Cơ chế bệnh sinh Mặc dù HEV gây tổn thương tế bào gan nhưng tổn thương trực tiếp như thế nào lại chưa rõ. Các bằng chứng lâm sàng, biểu hiện đáp ứng kháng thể lại thiên về tổn thương là do đáp ứng miễn dịch của cơ thể. 14 Đầu tiên HEV qua đường miệng xâm nhập vào cơ thể đến ruột non. Tiếp cận gan qua đường tĩnh mạch cửa. HEV sinh trưởng trong nguyên sinh chất của tế bào gan, thải qua đường mật và qua đường máu. Trên một số người tình nguyện tự nhiễm HEV thì thấy HEV xuất hiện trong máu sau phơi nhiễm 22 ngày, 1 tuần trước khi xuất hiện vàng da và kéo dài trong khoảng 30 ngày [2]. HEV thấy trong phân vào ngày 34 sau khi phơi nhiễm [2]. Kháng thể kháng HEV trên người tình nguyện phát hiện lần đầu tiên vào ngày thứ 41 và tồn tại đến 2 năm [2]. Điều đáng chú ý nhất là bệnh gan do HEV rất nặng trên phụ nữ có thai tuy không tăng tần suất mắc bệnh nhưng tăng tỷ lệ viêm gan tối cấp có biểu hiện bệnh não do gan và đông máu nội mạch rải rác gây tử vong đến 20% trong khi viêm gan tối cấp tỉ lệ tử vong là 0,5 – 4% trên đàn ông và phụ nữ không có thai [6]. 1.3.2. Viêm gan virus E cấp VGVR E có triệu chứng thường gặp nhất ở người lớn trong độ tuổi 1540 tuổi [1],[2],[9]. 1.3.2.1. Thời kỳ ủ bệnh Trung bình là 40 ngày, dao động từ 15 – 60 ngày [2]. Trên người tình nguyện uống bệnh phẩm phân có nhiễm HEV dấu hiệu lâm sàng xuất hiện vào ngày 36 và trung bình là 6 tuần, dao động 2 – 9 tuần. Men transaminase đạt giá trị cao nhất vào tuần thứ 3 – 8 [2]. Nồng độ virus HEV cao nhất ở trong máu và trong phân xuất hiện ngay trong thời kỳ ủ bệnh và giai đoạn sớm của thời kỳ cấp tính. Các triệu chứng trong giai đoạn này chủ yếu bệnh nhân thấy mệt mỏi, rối loạn tiêu hóa, chán ăn và buồn nôn. Bệnh nhân có thể có biểu hiện cảm cúm: 15 sốt nhẹ, đau người… Đôi khi có cảm giác tức nặng hạ sườn phải nhất là khi đi lại, nước tiểu sẫm màu. 1.3.2.2. Giai đoạn vàng da Nhiễm trùng cấp tính hay gặp do virus HEV genotype 1 và 2, thường gây thành dịch xảy ra ở các nước đang phát triển. Cũng giống như nhiễm virus HAV cấp tính bệnh thường hiếm khi để lại thương tổn mạn tính.Vàng da thường kèm theo sốt, mệt mỏi, chán ăn, chậm tiêu hóa, gan to, đau bụng, buồn nôn, nôn, nước tiểu sẫm màu. Theo Trịnh Thị Ngọc và cs [9] giai đoạn trước vàng da với viêm gan virus E cấp các triệu chứng nổi bật gồm: sốt 51,1%, mệt mỏi 100%, chán ăn 100%. Giai đoạn vàng da các triệu chứng nổi bật: vàng mắt 100%, gan to 76,2%, lách to 4,8%. Giai đoạn lâm sàng có biểu hiện kéo dài 14 ngày. Đến giai đoạn vàng da bệnh nhân hết sốt, có cảm giác muốn ăn và đỡ mệt. Trong giai đoạn này có hiện tượng tăng cao bilirubin máu, ALT, AST và giảm xuống bình thường sau 3 tuần khi bệnh đã toàn phát. Trong viêm gan virus E cấp nồng độ ALT và AST tăng trung bình là 1572 ± 965, 1566 ± 875 u/l [9]. Nồng độ ALT thường cao hơn hẳn AST trong viêm gan cấp không có biến chứng. ALT và AST tăng cao trong vòng 1 tuần và sau đó bắt đầu giảm xuống. Trong khi đó mức độ vàng da thường đạt đỉnh cao nhất sau 1 – 2 tuần bị bệnh [9]. Men ALT và AST không phải là yếu tố tiên lượng bệnh tuy nhiên khi mức độ hoại tử quá cao men transaminase > 3000 u/l thì cần chú ý, đặc biệt trong trường hợp nồng độ men transaminase giảm xuống đột ngột thường đi kèm với tiên lượng xấu. Theo Trịnh Thị Ngọc và cs [9] nồng độ bilirubin tăng cao thường tiên lượng xấu. Nếu viêm gan cấp, khi bilirubin toàn phần > 500 µmol/l tỉ lệ nặng là 78,5%, nếu bilirubin toàn phần từ 300 – 500 µmol/l thì tỉ lệ nặng chiếm 46,3%, nếu bilirubin toàn phần từ 100 – 300 µmol/l thì tỉ lệ này là 16 13,8%. Như vậy nồng độ bilirubin tăng tương ứng với mức độ tổn thương gan nặng và có giá trị tiên lượng. Rất hiếm khi có thể nặng tiến triển đến suy gan cấp trừ khi xảy ra trên phụ nữ có thai vào 3 tháng cuối thai kỳ. Khi sinh thiết gan thấy hoại tử tế bào gan, viêm khoảng cửa và tế bào gan dạng bóng bay. Một số báo cáo cũng đề cập đến triệu chứng ngoài gan của viêm gan virus E cấp như: viêm khớp, viêm tụy cấp, tổn thương thần kinh như viêm đa dây đa rễ thần kinh, hội chứng Guillain – Barre, rối loạn chức năng não,… Các biểu hiện bệnh này bị che đậy bởi tình trạng viêm gan cấp và đôi khi bị bỏ qua. Tỉ lệ gặp khoảng 2 – 5% [19]. Cùng với sự cải thiện của bệnh viêm gan virus E thì các triệu chứng thần kinh cũng biến mất dần [7],[19]. Các trường hợp có biểu hiện tổn thương hệ thần kinh hay gặp do HEV genotype 3. Người ta phát hiện ra HEV – ARN có mặt trong máu và có cả trong dịch não tủy của những bệnh nhân ghép thận bị nhiễm HEV mạn tính. Tỉ lệ bệnh nhân ghép tạng nhiễm HEV có tổn thương hệ thần kinh chiếm khoảng 6% [20]. Tỉ lệ viêm gan tối cấp cũng tăng theo thai nghén và 3 tháng cuối của thai kì thường có nguy cơ viêm gan tối cấp tăng gấp đôi so với phụ nữ không có thai [2],[6]. Nguyên nhân gây nên tỉ lệ tử vong cao cũng chưa rõ ràng. Một số biến chứng của thai kỳ là nhiễm độc thai nghén: tăng huyết áp, protein niệu, phù, và tổn thương thận. Bằng cách trực tiếp hoặc gián tiếp ảnh hưởng đến thận, HEV có thể gây tiền sản giật và dẫn đến tăng tỉ lệ tử vong ở phụ nữ mang thai [1],[3]. 1.3.2.3. Giai đoạn lui bệnh Virus HEV được thải trừ qua phân. Sau thời gian 4 – 6 tuần các triệu chứng lâm sàng và thực thể giảm dần. Bệnh nhân có cảm giác muốn ăn, ăn 17 ngon miệng, nước tiểu trong hơn và đi tiểu nhiều hơn. Trong giai đoạn này sinh thiết gan các tổn thương không còn và transaminase trở về bình thường. Đó là dấu hiệu chứng tỏ bệnh đã đỡ [2]. 1.3.3. Đáp ứng miễn dịch Nồng độ virus HEV trong máu và trong phân đạt đỉnh trong thời gian ủ bệnh và giữ mức ổn định trong giai đoạn cấp tính của bệnh. Đồng thời, kháng nguyên HEV có thể phát hiện được trong tế bào gan. Virus được thải ra ngoài trong phân ở thời điểm 14 ngày sau khi khởi phát triệu chứng vàng da [2]. Nồng độ virus trong máu đạt đỉnh trước khi men gan ALT đạt đỉnh. Kháng thể IgM và IgG – anti HEV xuất hiện cùng lúc có các triệu chứng lâm sàng. Kháng thể IgM - anti HEV xuất hiện trước kháng thể IgG – anti HEV một vài ngày [1],[3],[22]. Hiệu giá kháng thể IgM – anti HEV giảm nhanh chóng trong giai đoạn hồi phục. Kháng thể IgG – anti HEV tồn tại trong thời gian dài > 14 năm và có tác dụng bảo vệ chống lại nhiễm trùng sau này [1],[3],[22]. Virus HEV còn tồn tại trong máu khi các kháng thể xuất hiện. HEV – ARN (phân) HEV – ARN (máu) Kháng thể IgG – anti HEV Kháng thể IgM – anti HEV Triệu chứng Tuần Sơ đồ 1.4: Diến biến ALT, ARN – HEV và các kháng thể anti HEV theo thời gian [3] 18 Sau khi nhiễm virus HEV có miễn dịch chéo với các chủng tương đồng. Tuy nhiên, khả năng miễn dịch là không đầy đủ vì chỉ có triệu chứng lâm sàng được ngăn chặn trong khi virus HEV vẫn còn bài tiết trong phân. HEV tiếp tục xuất hiện trong phân của bệnh nhân từ 3 đến 8 tuần trong giai đoạn viêm gan cấp tính. Vì thế, trong vòng một đến hai tháng sau khi bị viêm gan virus E cấp tính, người bệnh vẫn tiếp tục lây lan cho người khác. Sau khi khỏi bệnh cơ thể sẽ có kháng thể trong một thời gian dài từ 5 đến 10 năm sau [1],[3],[22]. 1.3.4. Chẩn đoán 1.3.4.1. Chẩn đoán lâm sàng Các hình thái của viêm gan virus E rất đa dạng bao gồm: viêm gan cấp, tối cấp và mạn tính. Trong viêm gan virus E cấp các triệu chứng điển hình bao gồm: sốt, buồn nôn hoặc nôn, mệt mỏi, chán ăn, vàng da, vàng mắt, tiểu sẫm màu, gan to, đau vùng hạ sườn phải,….Thể viêm gan tối cấp có thể gặp suy gan cấp, hội chứng não gan với các mức độ khác nhau. Các triệu chứng không điển hình có thể gặp: viêm khớp, viêm tụy cấp, các tổn thương thần kinh như hội chứng Guillain – Barre, viêm đa dây đa rễ thần kinh, rối loạn chức năng não, … 1.3.4.2. Chẩn đoán cận lâm sàng Cho đến nay, xét nghiệm máu vẫn là phương pháp duy nhất để xác định bệnh viêm gan virus E. Các xét nghiệm đánh giá chức năng gan: Có tình trạng hủy hoại tế bào gan, biểu hiện qua: men ALT và AST tăng > 5 lần giá trị bình thường, bilirubin huyết thanh toàn phần và trực tiếp tăng, tăng chủ yếu là bilirubin trực tiếp, thời gian prothrombin giảm hoặc bình thường , albumin máu giảm hoặc bình thường, IgG, IgA, IgM, công thức máu. 19 Lưu trữ các mẫu huyết thanh trong nhiều ngày ở nhiệt độ 4°C. Khi nghi ngờ có virus trong máu thì nên bảo quản bệnh phẩm ở nhiệt độ khoảng -70°C. Sơ đồ 1.5. Chẩn đoán nhiễm HEV [2] a. Chẩn đoán trực tiếp Kính hiển vi điện tử Sử dụng kính hiển vi điện tử quan sát virus có trong phân của bệnh nhân nhiễm virus viêm gan E cấp tính. Đây là phương pháp chẩn đoán chính xác và cổ điển nhất. Kính hiển vi điện tử có gắn miễn dịch cũng đang được nghiên cứu để sử dụng trong việc xác định genotype HEV. Tuy nhiên việc sử dụng kính hiển vi chỉ làm tại các phòng xét nghiệm chuyên sâu và đôi khi virus HEV không có mặt trong phân. 20 Sơ đồ 1.6. HEV quan sát dưới kính hiển vi điện tử [13] Kỹ thuật phát hiện kháng nguyên [2] Tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán nhiễm HEV là phát hiện HEV trong máu bằng phát hiện genome HEV hay capsid protein bằng các kỹ thuật: RT – Nestes PCR RT – PCR/ nested – PCR Tap – man (RT - PCR) Những kỹ thuật này phát hiện kháng nguyên HEV - ARN chính xác. Ngoài ra dựa vào giải trình tự ARN – HEV người ta còn xác định genotype HEV. Với những trường hợp viêm gan mạn tính, HEV tồn tại trong phân nhiều năm, để chẩn đoán cần định lượng HEV - ARN trong máu và trong phân. b. Chẩn đoán gián tiếp Ngoài phương pháp chẩn đoán trực tiếp, người ta còn chẩn đoán nhiễm HEV dựa vào phát hiện kháng thể kháng HEV có trong máu hoặc phân bằng phương pháp ELISA hoặc EIA gián tiếp. Có 3 loại kháng thể: IgM, IgG và IgA. IgM là kháng thể xuất hiện sớm nhất, 3 ngày sau khi có triệu chứng vàng da và tồn tại trong máu khoảng 6 tháng [1],[2],[3],[22].