Tài liệu Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị bệnh nhân ngộ độc cấp amitriptylin

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ------***------ VƯƠNG XUÂN TOÀN NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ ĐIỀU TRỊ NGỘ ĐỘC CẤP AMITRIPTYLIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ Y KHOA KHÓA 2009 - 2015 HÀ NỘI 2015 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ------***------ VƯƠNG XUÂN TOÀN NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ ĐIỀU TRỊ NGỘ ĐỘC CẤP AMITRIPTYLIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ Y KHOA KHÓA 2009 - 2015 Người hướng dẫn khoa học: TS. BS: HÀ TRẦN HƯNG HÀ NỘI 2015 LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành khóa luận tốt nghiệp với đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị ngộ độc cấp amitriptylin”, em đã nhận được nhiều sự quan tâm, giúp đỡ của các thầy cô, anh chị, bạn bè và gia đình. Em xin trân trọng cảm ơn: - Bộ môn Hồi sức cấp cứu, Trường Đại học Y Hà Nội. - Ban Giám đốc, phòng Kế hoạch tổng hợp, phòng Lưu trữ hồ sơ bệnh án bệnh viện Bạch Mai. - Các thầy cô trường Đại học Y Hà Nội. - Ban Giám đốc và cán bộ nhân viên Trung tâm chống độc, bệnh viện Bạch Mai. Đã tạo mọi điều kiện tốt nhất cho em trong quá trình học tập và nghiên cứu. Em xin bày tỏ lòng kính trọng và cảm ơn chân thành tới: TS. BS. Hà Trần Hưng, giảng viên bộ môn Hồi sức cấp cứu trường Đại học Y Hà Nội, bác sỹ Trung tâm chống độc,bệnh viện Bạch Mai là người đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo tận tình, động viên cho em trong quá trình học tập và nghiên cứu. Con xin bày tỏ lòng cảm ơn sâu sắc tới bố mẹ, anh chị và những người thân trong gia đình đã luôn chia sẻ, động viên, tạo mọi điều kiện tốt nhất cho con trong quá trình học tập 6 năm đại học và hoàn thành khóa luận. Em xin cảm ơn các anh chị khóa trên, các em, bạn bè và tập thể tổ 13 lớp Y6D khóa 2009 – 2015 đã luôn động viên tinh thần, chia sẻ kinh nghiệm, giúp đỡ em trong quá trình học tập ở bệnh viện và nhà trường. Em xin trân trọng cảm ơn ! Hà Nội, ngày 8 tháng 6 năm 2015 Sinh viên Vương Xuân Toàn LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan nghiên cứu này là của tôi, do chính tôi thực hiện. Các số liệu kết quả trong nghiên cứu là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Sinh viên thực hiện: Vương Xuân Toàn MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN ............................................................................ 3 1.1. Đại cương về thuốc chống trầm cảm dạng vòng ....................................... 3 1.1.1. Lịch sử và dịch tễ học ....................................................................... 3 1.1.2. Dược lực học. .................................................................................... 4 1.1.3. Dược động học và động học trong ngộ độc ...................................... 6 1.1.4. Sinh lý bệnh ...................................................................................... 7 1.2. Các biểu hiện lâm sàng của ngộ độc ........................................................ 10 1.2.1. Độc tính cấp hệ tim mạch ............................................................... 10 1.2.2. Độc tính trên hệ thống thần kinh trung ương .................................. 11 1.2.3. Các biểu hiện lâm sàng khác........................................................... 12 1.2.4. Những độc tính của các thuốc chống trầm cảm “không điển hình” ... 13 1.3. Cận lâm sàng ............................................................................................ 13 1.3.1. Điện tâm đồ ..................................................................................... 13 1.3.2. Xét nghiệm ...................................................................................... 15 1.4. Điều trị...................................................................................................... 16 1.4.1. Các biện pháp ngăn ngừa và thải trừ chất độc qua đường tiêu hóa 16 1.4.2. Điều trị trên hệ tim mạch ................................................................ 17 1.4.2.1. Điều trị nhịp nhanh với QRS rộng, chậm dẫn truyền và tụt huyết áp ................................................................................ 17 1.4.2.2. Điều trị chống loạn nhịp ...................................................... 20 1.4.2.3. Điều trị tụt huyết áp ............................................................. 21 1.4.3. Các phương pháp điều trị mới ........................................................ 23 1.4.3.1. Điều trị độc trên hệ thần kinh trung ương ........................... 23 1.4.3.2. Tăng thải trừ ......................................................................... 24 1.4.4. Theo dõi tim .................................................................................... 25 CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .......... 26 2.1. Đối tượng nghiên cứu .............................................................................. 26 2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân vào nghiên cứu................................... 26 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân: ....................................................... 26 2.2. Phương pháp nghiên cứu.......................................................................... 26 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu......................................................................... 26 2.2.2. Tiến hành nghiên cứu...................................................................... 26 2.2.3. Thu thập số liệu ............................................................................... 29 2.2.4. Các tiêu chuẩn áp dụng ................................................................... 29 2.3. Xử lý số liệu ............................................................................................. 32 CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..................................................... 33 3.1. Đặc điểm chung........................................................................................ 33 3.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng. ........................................................... 36 3.2.1. Đặc điểm lâm sàng. ......................................................................... 36 3.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng ................................................................... 41 3.3. Điều trị bệnh nhân ngộ độc amitriptylin. ................................................. 48 3.3.1. Xử trí tuyến trước ........................................................................... 48 3.3.2. Hiệu quả điều trị tại Trung tâm chống độc bệnh viện Bạch Mai.... 49 3.4. Kết quả điều trị ngộ độc cấp amitriptylin: ............................................... 52 CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN .............................................................................. 53 4.1. Đặc điểm chung........................................................................................ 53 4.1.1. Số bệnh nhân trong từng năm. ........................................................ 53 4.1.2. Tuổi bệnh nhân ngộ độc. ................................................................. 53 4.1.3. Giới. ................................................................................................. 54 4.1.4. Nghề nghiệp. ................................................................................... 54 4.1.5. Tiền sử mắc bệnh trầm cảm. ........................................................... 54 4.1.6. Cách thức nhập viện. ....................................................................... 55 4.1.7. Hoàn cảnh ngộ độc. ......................................................................... 55 4.1.8. Độ nặng lúc vào viện (PSS). ........................................................... 55 4.1.9. Thời gian từ lúc uống đến xuất hiện triệu chứng. ........................... 56 4.2. Triệu chứng lâm sàng. .............................................................................. 56 4.2.1. Triệu chứng trên hệ tim mạch. ........................................................ 56 4.2.1.1. Nhịp nhanh xoang. ................................................................ 56 4.2.1.2. Hạ huyết áp. ........................................................................... 57 4.2.2. Triệu chứng trên hệ thần kinh trung ương. ..................................... 57 4.2.2.1. Rối loạn ý thức. ..................................................................... 57 4.2.2.2. Triệu chứng kháng cholinergic ngoại biên............................ 57 4.2.2.3. Các triệu chứng thần kinh khác. ............................................ 58 4.2.3. Các triệu chứng lâm sàng khác. ...................................................... 58 4.3. Cận lâm sàng. ........................................................................................... 58 4.3.1. Điện tâm đồ. .................................................................................... 58 4.3.2. Khí máu bệnh nhân khi vào viện..................................................... 61 4.3.3. Xét nghiệm công thức máu và hóa sinh. ........................................ 61 4.4. Điều trị...................................................................................................... 62 4.4.1. Các biện pháp thải trừ chất độc qua đường tiêu hóa. ...................... 62 4.4.2. Thải trừ chất độc bằng phương pháp truyền dịch nhằm tăng cường bài niệu. ........................................................................................... 62 4.4.3. Điều trị bằng phương pháp kiềm hóa máu với natri bicarbonat. .... 62 4.4.4. Các biện pháp hỗ trợ hô hấp. ........................................................... 63 4.4.5. Kết quả điều trị. ............................................................................... 63 KẾT LUẬN .................................................................................................... 65 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT TCA: Tricyclic antidepressant. Thuốc chống trầm cảm 3 vòng. CA: Cyclic antidepressant. Thuốc chống trầm cảm. NĐC Ngộ độc cấp. BN: Bệnh nhân. TTCĐ – BVBM: Trung tâm chống độc – Bệnh viện Bạch Mai. ĐTĐ: Điện tâm đồ. HA: Huyết áp. NKQ: Nội khí quản. DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1: Các dấu hiệu sinh tồn lúc vào viện ................................................. 42 Bảng 3.2: Biểu hiện triệu chứng hệ thần kinh ................................................ 42 Bảng 3.3: Đặc điểm điện tim khác biệt giữa nhóm nặng và không nặng ....... 46 Bảng 3.4: QRS lúc vào viện giữa 2 nhóm uống ≥ 10 mg/kg và < 10 mg/kg .......... 46 Bảng 3.5: Các biểu hiện điện tâm đồ khác...................................................... 47 Bảng 3.6: Các kết quả xét nghiệm khí máu .................................................... 48 Bảng 3.7: Các kết quả xét nghiệm huyết học.................................................. 49 Bảng 3.8: Các xử trí cấp cứu bệnh nhân tại tuyến trước................................. 50 Bảng 3.9: Các biện pháp điều trị cấp cứu được áp dụng tại TTCĐ – BVBM.51 Bảng 3.10:Tỉ lệ bệnh nhân có QRS giãn rộng được điều trị bằng phương pháp kiềm hóa trong nhóm nghiên cứu ................................................................... 52 Bảng 3.11:Kết quả điều trị bệnh nhân ngộ độc cấp amitriptylin .................... 54 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Hình 2.1: Xác định trục T40 – ms trên ĐTĐ .................................................. 34 DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1: Phân bố bệnh nhân nghiên cứu trong 4 năm từ 2011 đến 2014 ...... 36 Biểu đồ 3.2: Phân bố bệnh nhân nghiên cứu theo giới ....................................37 Biểu đồ 3.3: Phân bố bệnh nhân nghiên cứu theo nhóm tuổi .........................37 Biểu đồ 3.4: Phân bố bệnh nhân nghiên cứu theo nghề nghiệp .......................38 Biểu đồ 3.5: Phân độ mức độ nặng khi vào viện (PSS) ..................................39 Biểu đồ 3.6: Hoàn cảnh xảy ra ngộ độc ...........................................................40 Biểu đồ 3.7: Thời gian uống đến xuất hiện triệu chứng ..................................40 Biểu đồ 3.8: Phân bố bệnh nhân theo tiền sử mắc bệnh tâm thần ...................41 Biểu đồ 3.9: Tỉ lệ tăng nhịp tim của bệnh nhân lúc vào viện ..........................41 Biểu đồ 3.10:Đánh giá tình trạng hôn mê bệnh nhân lúc vào viện ..................43 Biểu đồ 3.11: Đánh giá tình trạng giãn QRS của bệnh nhân lúc vào viện.......44 Biểu đồ 3.12: Biên độ sóng R cuối trên aVR của BN ngộ độc cấp amitriptylin .. 44 Biểu đồ 3.13: Đánh giá tỉ lệ trục T40 – ms trong khoảng 120º - 270º .............45 Biểu đồ 3.14:Tình trạng thăng bằng toan – kiềm của BN NĐC amitriptylin lúc vào viện ......................................................................................47 Biểu đồ 3.15: Tỉ lệ bệnh nhân được điều trị bằng phương pháp kiềm hóa máu ... 52 Biểu đồ 3.16:Tỉ lệ biến chứng hạ K+ máu khi dùng phương pháp kiềm hóa. ..53 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Amitriptylin là một thuốc chống trầm cảm 3 vòng kinh điển (tricyclic antidepressant – TCA) có tác dụng dược lý được dùng trong điều trị trầm cảm, đau thần kinh, đau nửa đầu, đái dầm, và tăng động giảm tập trung [1]. Từ những năm 1960 đến 1980, amitriptylin trở thành thuốc chủ yếu trong việc điều trị trầm cảm ở Hoa Kỳ. Tại Việt Nam, cho đến nay amitriptylin vẫn luôn là một trong những thuốc được sử dụng nhiều nhất cho điều trị trầm cảm. Tuy nhiên, ngộ độc amitriptylin cũng là nguyên nhân hàng đầu của tự tử bằng thuốc ở các nước phát triển vì thuốc là sẵn có ở những bệnh nhân trầm cảm – những người có nguy cơ cao dùng quá liều, tự độc. Tại Việt Nam trong những năm qua đã có nhiều trường hợp ngộ độc cấp amitriptylin đến cấp cứu. Là môt chất gây ngộ độc nặng với những biến chứng nguy hiểm cho hệ tim mạch và hệ thần kinh trung ương [2] nên ngộ độc cấp amitriptylin vẫn luôn là một thách thức lớn đối với bác sỹ làm công tác cấp cứu, hồi sức chống độc. Tỉ lệ bệnh nhân quá liều amitriptylin phải nhập viện và tỉ lệ tử vong là cao (theo một số báo cáo của nước ngoài tỉ lệ này lần lượt là 78,7% và 0,75%) [3]. Việc điều trị ngộc độc cấp amitriptylin còn gặp nhiều khó khăn do chưa có thuốc giải độc đặc hiệu, chưa có phác đồ hiệu quả. Hầu hết các bệnh nhân tử vong do các biến chứng nặng về tim mạch và thần kinh trung ương. Mức độ nặng của các triệu chứng lâm sàng cũng như việc điều trị ngộ độc cấp amitriptylin phụ thuộc vào nhiều yếu tố như: tuổi bệnh nhân, nguyên nhân uống (tai nạn hay tự tử), liều lượng uống, nồng độ hóa chất uống, bệnh nhân có nôn ngay sau khi uống không, có được xử trí ngay tại chỗ không, thời gian từ lúc uống đến lúc được xử trí tại cơ sở y tế đầu tiên, thời gian uống đến lúc được xử trí tại các trung tâm y tế chuyên sâu, thể trạng người bệnh, tiền sử 2 mắc các bệnh tâm thần, biểu hiện lâm sàng, kết quả điện tâm đồ, kết quả xét nghiệm khác. Các phương pháp chính điều trị ngộ độc cấp amitriptylin là: kiềm hóa máu bằng natri bicarbonat, các biện pháp ngăn ngừa hấp thu chất độc qua đường tiêu hóa, các biện pháp điều trị biến chứng tim mạch, thần kinh trung ương, các biện pháp tăng thải trừ amitriptylin [1]. Tỉ lệ ngộ độc cấp amitriptylin ngày càng gia tăng, tỉ lệ tử vong còn cao, tuy nhiên tại Việt Nam vẫn còn thiếu các nghiên cứu về triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng và đánh giá hiệu quả điều trị. Với ý thức đóng góp một phần nhỏ cho công tác kiểm soát ngộ độc cấp amitriptylin, cũng như góp phần cung cấp thông tin về triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng và tiên lượng điều trị cho bệnh nhân, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị bệnh nhân ngộ độc cấp amitriptylin tại trung tâm chống độc bệnh viện Bạch Mai năm 2011 – 2014” nhằm các mục tiêu: 1. Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của ngộ độc cấp thuốc amitriptylin tại Trung tâm chống độc bệnh viện Bạch Mai 2011 – 2014. 2. Đánh giá hiệu quả điều trị ngộ độc cấp thuốc amitriptylin tại Trung tâm chống độc bệnh viện Bạch Mai 2011 – 2014. 3 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1. Đại cương về thuốc chống trầm cảm dạng vòng Thuật ngữ “thuốc chống trầm cảm vòng” (cyclic antidepressant – CA) đề cập đến nhóm thuốc có tác dụng dược lý được dùng trong điều trị trầm cảm, đau thần kinh, đau nửa đầu, đái dầm, và tăng động giảm tập trung. Hầu hết các CA có ít nhất 3 vòng trong cấu trúc hóa học. Các CA bao gồm những thuốc chống trầm cảm 3 vòng kinh điển (tricyclic antidepressant – TCA) như imipramin, desipramin, amitriptylin, nortriptylin, doxepin, trimipramin, protriptylin, và clomipramin, và một số các hợp chất dạng vòng khác như maprotilin và amoxapin. 1.1.1. Lịch sử và dịch tễ học Imipramin là loại thuốc TCA đầu tiên được sử dụng để điều trị trầm cảm cuối những năm 1950. Tuy nhiên, sự tổng hợp iminodibenzyl, cấu trúc nhân 3 vòng của imipramin và các đặc điểm hóa học đã được mô tả từ năm 1889. Ban đầu cấu trúc liên quan đến các phenothiazin, imipramin được phát triển để tạo ra thuốc an thần điều trị các bệnh nhân vật vã kích thích hoặc mắc bệnh tâm thần nhưng tình cờ lại thấy có tác dụng làm giảm trầm cảm. Từ những năm 1960 đến 1980, TCA trở thành thuốc chủ yếu trong việc điều trị trầm cảm ở Hoa Kỳ. Tuy nhiên, từ đầu những năm 1960, tác dụng độc trên tim mạch và thần kinh trung ương đã được ghi nhận và là những biến chứng chủ yếu của quá liều TCA [2]. Những thuốc CA mới được phát triển vào những năm 1980 và 1990 với mục đích làm giảm các tác dụng không mong muốn của các thuốc TCA cũ, cải thiện chỉ số điều trị, giảm tỉ lệ mắc ngộ độc nặng. Các CA khác bao gồm thuốc 4 vòng như naprotilin và thuốc nhân dibenzoxapin là amoxapin. 4 Dịch tễ học ngộ độc CA đã thay đổi đáng kể 20 năm qua do sự ra đời thuốc chữa trầm cảm mới – nhóm ức chế tái hấp thu serotonin chọn lọc (SSRI). Mặc dù sử dụng các thuốc CA trong điều trị trầm cảm đã giảm trong 15 năm qua, thuốc CA vẫn tiếp tục sử dụng cho các chỉ định khác như điều trị đau mạn tính, rối loạn ám ảnh, đái dầm và tăng động giảm tập trung. Ngộ độc các thuốc chống trầm cảm là nguyên nhân hàng đầu của tự tử bằng thuốc ở các nước phát triển vì là thuốc sẵn có đối ở những bệnh nhân trầm cảm, những người có nguy cơ cao dùng quá liều, tự độc. Mặc dù sử dụng và tỉ lệ quá liều SSRI tăng lên, bệnh nhân quá liều TCA có tỉ lệ nhập viện cao hơn (78,7% so với 64,7%) và tử vong cao hơn (0,75% so với 0,14%) quá liều SSRI [3]. Trẻ em dưới 6 tuổi luôn chiếm 1 tỉ lệ khoảng 12 – 13% trong các báo cáo về ngộ độc thuốc CA của các trung tâm chống độc trong 15 năm qua. Mặc dù tăng sử dụng SSRI từ những năm đầu 1990, TCA vẫn trong tốp 5 thuốc hướng thần được sử dụng phổ biến nhất trong thực hành lâm sàng nhi khoa năm 1995 [4]. Sử dụng TCA không giảm ở thiếu niên nhưng đã hạn chế hơn ở trẻ trước tuổi dậy thì [5]. Do đó, ngộ độc CA có thể sẽ tiếp tục là một trong những nguyên nhân vô ý gây chết người nhiều nhất ở trẻ em bởi vì chỉ cần uống 1 hoặc 2 viên cho người lớn có thể tạo ra bệnh cảnh lâm sàng nặng ở trẻ em. 1.1.2. Dược lực học. Nhìn chung các TCA có thể được phân thành amin bậc 2 và amin bậc 3 dựa trên sự hiện diện của 1 nhóm methyl trong chuỗi nhánh propylamin. Các amin bậc 3 amitriptylin và imipramin được chuyển hoá tương ứng thành các amin bậc 2 nortriptylin và desipramin, cũng là những thuốc chống trầm cảm. Trong liều điều trị, các CA tạo ra các tác dụng dược lý tương tự trên hệ thần kinh tự động, thần kinh trung ương, và tim mạch. Tuy nhiên các thuốc khác nhau về hiệu lực [6]. 5 Trong liều điều trị, các CA ức chế tái hấp thu norepinephrin và/hoặc serotonin tiền synap, do đó làm tăng lượng chất dẫn truyền trung gian tại các receptor ở thần kinh trung ương. Các amin bậc 3 đặc biệt là clomipramin, ức chế tái hấp thu serotonin mạnh hơn, trong khi các amin bậc 2 lại ức chế tái hấp thu norepinephrin mạnh hơn. Mặc dù, các tác dụng dược lý này tạo cơ sở cho giả thuyết cơ chế 1 amin trong trầm cảm những năm 1960, các tác dụng chống trầm cảm của các thuốc này cho thấy phức tạp hơn nhiều. Các nghiên cứu sâu hơn sau đó đã dẫn tới giả thiết về “thay đổi sự nhạy cảm của các receptor do tác dụng của thuốc chống trầm cảm”. Giả thiết cho rằng sử dụng CA trong thời gian dài làm thay đổi mức độ nhạy cảm của các thụ thể tạo ra tác dụng chống trầm cảm. Sử dụng TCA lâu dài làm thay đổi số lượng và/hoặc chức năng của các receptor β – adrenergic và serotonin ở thần kinh trung ương. Ngoài ra, TCA còn điều chỉnh biểu hiện gen mã hóa các receptor glucocorticoid và gây ra sự thay đổi ở cấp độ gen của các receptor khác [7]. Tất cả những tác động này đóng vai trò trong việc chống trầm cảm của TCA. Các cơ chế dược học khác của CA cũng có vai trò gây tác dụng không mong muốn khi dùng liều điều trị và các biểu hiện lâm sàng khi quá liều. Tất cả các CA có tác dụng đối kháng cạnh tranh trên thụ thể muscarinic của acetylcholine, mặc dù ái lực có khác nhau. Các CA cũng đối kháng với các receptor α1 – adrenergic ngoại vi. Ảnh hưởng nổi bật nhất khi quá liều CA là do gắn với các kênh natri tại tim – có tác dụng ổn định màng tế bào. Các thuốc chống trầm cảm 3 vòng là chất ức chế mạnh của cả 2 receptor hậu synap ngoại vi và trung ương của histamin. Cuối cùng, các nghiên cứu ở động vật cho thấy CA còn can thiệp vào việc vận chuyển clo bằng cách gắn vào vị trí picrotoxin trên phức hợp GABA – chlorid [8]. 6 Amoxapin là một CA dibenzorapin được tạo thành từ thuốc an thần kinh loxapin. Mặc dù có cấu trúc 3 vòng, nhưng thuốc này ít tương đồng với các thuốc 3 vòng khác. Đó là 1 chất ức chế tái hấp thu norepinephrin mạnh, nhưng không ảnh hưởng đến tái hấp thu serotonin, dopamin và ức chế receptor dopamin. Maprotilin là thuốc chống trầm cảm bốn vòng chủ yếu ức chế tái hấp thu norepinephrin. Cả 2 thuốc này có tác dụng dụng độc khác một phần so với TCA kinh điển [6]. 1.1.3. Dược động học và động học trong ngộ độc Các CA hấp thu nhanh chóng và gần như hoàn toàn qua đường tiêu hóa (GI), nồng độ đỉnh 2 – 8 giờ sau dùng 1 liều điều trị. Chúng là những base yếu (pKa cao). Khi quá liều, giảm nhu động đường tiêu hóa do tác dụng kháng acetylcholin và ion hóa trong acid dạ dày làm chậm hấp thu CA. Do chuyển hóa bước đầu tại gan nhiều nên sinh khả dụng đường uống của CA thấp và khác biệt, mặc dù chuyển hóa thuốc có thể trở nên bão hòa khi quá liều làm tăng sinh khả dụng. Các CA có khả năng tan trong lipid cao nên và có thể tích phân phối lớn và khác biệt (15 – 40 L/kg). CA nhanh chóng phân bố vào tim, não, gan, thận với tỉ lệ phân bố mô – huyết tương vượt quá 10 : 1. Vài giờ sau dùng quá liều, ít hơn 2% liều TCA uống vào còn trong huyết thanh và nồng độ TCA huyết thanh giảm theo hàm bình phương. Các CA gắn mạnh vào các α1 – acid glucoprotein (AAG) trong huyết tương, mặc mức độ gắn khác biệt giữa các CA khác nhau [9]. Thay đổi nồng độ AAG hoặc pH có thể thay đổi sự gắn với AAG và làm thay đổi lượng thuốc tự do hay không gắn protein trong máu [10]. Cụ thể, độ pH máu thấp (thường xảy ra ở bệnh nhân ngộ độc nặng) có thể làm tăng lượng thuốc tự do, làm tăng lượng thuốc sẵn có để gây tác dụng độc. Đây là cơ sở cho phương pháp điều trị kiềm hóa máu. 7 Các TCA trải qua khử methyl, hydroxyl hóa nhân thơm, và các chất chuyển hóa hydroxy liên hợp với glucuronid. Các amin bậc 3 imipramin và amitriptylin được khử methyl tương ứng trở thành desipramin và nortryptilin. Các chất chuyển hóa hydroxy của cả amin bậc 3 và bậc 2 đều có hoạt tính dược lý và có thể tham gia gây độc. Các chất chuyển hóa glucuronid không có hoạt tính. Sự khác biệt có nguồn gốc gien về hoạt tính các enzym CYP2D6 enzym quyết định sự hydroxyl hóa của imipramin và desipramin, tạo ra sự khác biệt giữa các cá thể về chuyển hóa thuốc và nồng độ thuốc huyết thanh khi đạt trạng thái ổn định [11]. “Chuyển hóa kém” có thể làm hồi phục xảy ra chậm hơn trong trường hợp quá liều hoặc thấy tác dụng độc tính ở liều điều trị [12]. Chuyển hóa của CA cũng có thể bị ảnh hưởng nếu ngộ độc đồng thời ethanol và các thuốc khác làm tăng hoặc ức chế isoenzym CYP2D6 [13]. Các yếu tố khác của bệnh nhân như tuổi, chủng tộc cũng ảnh hưởng đến chuyển hóa CA. Thời gian bán thải ở liều điều trị của các CA thay đổi từ 7 – 58 giờ (protriptylin: 54 – 92 giờ), và thậm chí dài hơn ở người cao tuổi. Thời gian bán thải cũng có thể bị kéo dài trong trường hợp quá liều do sự bão hòa chuyển hóa thuốc. Một phần nhỏ (15 – 30%) CA được thải trừ qua đường mật và bài tiết dịch vị. Các chất chuyển hóa sau đó được tái hấp thu vào tuần hoàn, tạo ra chu trình gan – ruột và dạ dày – ruột và làm giảm thải trừ qua phân. Cuối cùng, ít hơn 5% của CA được bài tiết qua thận. 1.1.4. Sinh lý bệnh Các thuốc CA làm chậm sự phục hồi từ trạng thái bất hoạt của kênh natri nhanh, làm chậm pha 0 trong điện thế hoạt động trong phần xa của hệ thống His – Purkinje và tế bào tâm thất [14]. Rối loạn khử cực trong hệ thống dẫn truyền tâm thất làm chậm sự lan truyền của quá trình khử cực tâm thất, 8 mà biểu hiện trên điện tâm đồ là sự kéo dài khoảng QRS. Nhánh phải có thời gian trơ tương đối dài hơn và sẽ bị ảnh hưởng nặng hơn từ các chất gây chậm dẫn truyền trong thất. Sự chậm khử cực này dẫn đến kết quả trục QRS chuyển phải ở mặt phảng chắn 40 ms (T40 – ms) và block nhánh phải trên điện tâm đồ của những bệnh nhân tiếp xúc hoặc quá liều CA [15]. Bởi vì các thuốc CA là các base yếu, chúng tăng ion hóa khi pH môi trường giảm và giảm ion hóa khi pH tăng. Sự thay đổi pH môi trường do đó có thể làm thay đổi sự gắn của thuốc với kênh Na. Bởi vì có tới 90% TCA gắn với kênh natri là ở trạng thái ion, kiềm hóa máu làm cho TCA chuyển dịch khỏi kênh natri ưa nước và đi vào màng lipid. Nhịp nhanh xoang là do tác dụng kháng muscarinic, giãn mạch (nhịp nhanh phản xạ) và các tác dụng giao cảm của CA. Nhịp nhanh với QRS rộng thường là biểu hiện của nhịp nhanh xoang có dẫn truyền lệch hướng hơn là nhịp nhanh thất. Tuy nhiên, do kéo dài thời gian dẫn truyền, dẫn đến dẫn truyền trong thất không đồng đều và có thể gây ra loạn nhịp thất do vòng vào lại [14]. Nghiên cứu điện tâm đồ trên động vật (chó) chứng minh rằng QRS kéo dài phụ thuộc vào tần số, tác dụng đặc trưng của các thuốc chống loạn nhịp nhóm 1. Trong các nghiên cứu này, khi nhịp tim không thể tăng do hủy nút xoang không thể xuất hiện QRS dài. Hơn nữa, thuốc làm chậm nhịp sẽ ngăn ngừa hoặc làm hẹp QRS trong nhịp nhanh QRS giãn rộng do có đủ thời gian để kênh natri hồi phục từ trạng thái không hoạt động. Tuy nhiên, do nhịp chậm ảnh hưởng cung lượng tim, nên không khuyến cáo điều trị giảm nhịp tim. Kiểu điện tim giống hội chứng Brugada trên điện tâm đồ, đặc biệt týp 1 hoặc týp “sóng vòm”, hiếm khi do quá liều CA. Hội chứng Brugada bắt nguồn từ thay đổi cấu trúc dẫn đến thay đổi chức năng kênh natri cơ tim 9 tương tự tác dụng gây ra bởi CA [16] [17]. Có thể một tỉ lệ nhỏ bệnh nhân có hội chứng Brugada chưa có biểu hiện lâm sàng được bộc lộ bởi CA. Khoảng QT kéo dài có thể xảy ra trong cả 2 trường hợp dùng liều điều trị và khi quá liều các CA. Quá trình tái cực kéo dài chủ yếu do khử cực chậm (ví dụ, QRS kéo dài) hơn là do thay đổi tái cực [18]. Mặc dù QT kéo dài tăng nguy cơ xoắn đỉnh, rối loạn nhịp này không phổ biến ở bệnh nhân ngộ độc CA do thường có nhịp tim nhanh. Tụt huyết áp trực tiếp do ức chế cơ tim do thay đổi chức năng kênh natri – làm thay đổi trình tự khử cực – co bóp của tế bào cơ tim và làm suy co bóp cơ tim. Giãn mạch ngoại vi do ức chế α – adrenergic có thể gây ra tụt HA tư thế. Hơn nữa, cơ chế điều hòa giảm các thụ thể adrenergic có thể làm giảm đáp ứng sinh lý với các catecholamin [19]. Kích động, mê sảng và giảm cảm giác chủ yếu gây ra do tác dụng kháng cholinergic và kháng histamin trung ương. Tác dụng trên huyết động chỉ thấy ở những bệnh nhân ngộ độc nặng. Cơ chế chính xác của co giật do CA vẫn chưa được biết chi tiết [20]. Co giật do CA có thể kết hợp do tăng nồng độ các amin đơn (đặc biệt norepinephrin), kháng muscarinic, thay đổi kênh natri tế bào thần kinh và ức chế GABA [20]. Tổn thương phổi cấp có thể xảy ra trong bệnh cảnh quá liều CA. Trong một nghiên cứu, tiếp xúc với amitriptylin gây ra co mạch và co thắt phế quản liên quan đến liều ở phổi chuột thí nghiệm [21]. Có nhiều chất gây tổn thương phổi cấp, như yếu tố hoạt hóa tiểu cầu và hoạt hóa protein kinase, là các chất trung gian quan trọng trong suy chức năng phổi do amitriptylin trong mô hình thử nghiệm này. Các thử nghiệm trên động vật khác đã chứng minh rằng ngộ độc cấp tính amitriptylin gây tăng áp lực động mạch phổi, phù phổi phụ thuộc liều và tình trạng co thắt mạch có thể giảm với thuốc chẹn kênh canxi hoặc chất cho NO [22]. 10 1.2. Các biểu hiện lâm sàng của ngộ độc Các đặc tính của ngộ độc giống nhau ở tất cả các TCA thế hệ đầu, nhưng có sự khác biệt nhẹ ở một số CA khác [6]. Tiến triển ngộ độc trên lâm sàng là không thể tiên lượng được và có thể rất nhanh. Bệnh nhân thường đến cấp cứu với biểu hiện lâm sàng mức tối thiểu nhưng có thể tiến triển các biến chứng tim mạch và thần kinh trung ương nguy kịch chỉ trong vòng vài giờ. Các CA có cửa sổ điều trị hẹp, có nghĩa là chỉ tăng một chút nồng độ huyết thanh trên mức điều trị có thể dẫn đến ngộ độc. Uống 1 liều từ 10 – 20 mg/kg của hầu hết các CA có thể gây ra các biểu hiện tim mạch và thần kinh trung ương nguy kịch (liều điều trị 2 – 3 mg/kg/ngày). Như vậy, ở người lớn, nếu uống hơn 1 gam CA thường gây ra tình trạng nguy kịch. Chỉ cần 2 viên imipramin 50 mg cũng có thể gây ngộ độc đáng kể cho một đứa trẻ 10 kg (10 mg/kg). Trong một nghiên cứu loạt ca bệnh ở trẻ em vô tình uống TCA, tất cả các bệnh nhân uống nhiều hơn 5 mg/kg đã có biểu hiện ngộ độc trên lâm sàng [23]. Hầu hết các báo cáo về ngộ độc CA là ở trên các bệnh nhân uống cấp tính, đặc biệt trên những bệnh nhân đã uống thuốc điều trị thời gian dài. Biểu hiện lâm sàng của 2 nhóm bệnh nhân này là không khác nhau, và hầu hết các nghiên cứu không phân biệt 2 nhóm này. 1.2.1. Độc tính cấp hệ tim mạch Độc tính cấp trên tim mạch là nguyên nhân chủ yếu của các biến chứng và tử vong do ngộ độc CA. Tụt huyết áp không đáp ứng với điều trị do ức chế cơ tim là nguyên nhân phổ biến nhất gây tử vong do quá liều CA [24]. Giảm oxy máu, toan, kiệt thể tích, co giật hoặc uống đồng thời các thuốc khác gây ức chế cơ tim hoặc giãn mạch có thể khởi phát tụt huyết áp. Rối loạn nhịp thường gặp nhất trong quá liều CA là nhịp nhanh xoang (120 – 160 nhịp/phút ở người lớn) và biểu hiện này có ở hầu hết các