Tài liệu Nghiên cứu đặc điêm lâm sàng, cận lâm sàng và đánh giá kết quả điều trị bệnh nhân viêm phổi bệnh viện do pseudômnas aeruginosa tại trung tâm hô hấp bv bạch mai

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm phổi bệnh viện (VPBV) là tổn thương nhiễm trùng phổi sau khi bệnh nhân nhập viện từ 48 giờ mà trước đó không có biểu hiện triệu chứng hoặc ủ bệnh tại thời điểm nhập viện [1], [2]. VPBV là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu (33 – 50%) trong các nhiễm khuẩn bệnh viện. VPBV gặp ở 0,5 – 1% trên tổng số bệnh nhân nhập viện, 15 – 20% số bệnh nhân nằm khoa điều trị tích cực. Đặc biệt trên bệnh nhân thở máy, VPBV xảy ra ở tỷ lệ từ 16 – 60%, tử vong 50 – 90% [3], [4]. Tần suất VPBV thay đổi tùy bệnh viện, tùy điều kiện y tế từng quốc gia và từng vùng khác nhau [4]. Số liệu từ thống kê của Bộ Y Tế Việt Nam trong 5 năm 2001 – 2005 cho thấy: nhờ nỗ lực phòng chống nhiễm khuẩn bệnh viện, chúng ta đã giảm được tỷ lệ nhiễm khuẩn bệnh viện nhưng cùng lúc đó tỷ lệ mắc VPBV lại gia tăng một cách đáng kể, cùng với sự gia tăng đề kháng thuốc của vi khuẩn. Năm 2008, Trương Anh Thư nghiên cứu đa trung tâm tại các bệnh viện lớn miền Bắc cũng cho thấy VPBV là nguyên nhân hàng đầu chiếm 41,9% trong các nhiễm khuẩn bệnh viện [5]. Việc chẩn đoán VPBV tương đối khó khăn vì không có triệu chứng đặc hiệu nào cho chẩn đoán VPBV, người ta có thể chẩn đoán nhầm với các tình trạng bệnh lý hoặc nhiễm trùng khác. VPBV thường do vi khuẩn gây nên, hiếm khi nguyên nhân là virus và nấm trừ khi bệnh nhân có suy giảm miễn dịch [6]. Các yếu tố nguy cơ gây VPBV bao gồm tuổi cao, hạn chế vận động, thở máy, mắc các bệnh phổi mạn tính trước đó, tổn thương ở các cơ quan khác (xơ gan, suy tim, suy thận, đái tháo đường…) hoặc liên quan đến các thủ thuật điều trị như đặt NKQ, mở khí quản, đặt sonde tiểu, đặt sonde dạ dày, đặt ống thông tĩnh mạch trung tâm… Tại Việt Nam, do điều kiện cơ sở vật chất của ngành y tế còn nhiều hạn chế, công tác vệ sinh tiệt trùng chưa tốt là yếu tố nguy cơ làm tăng tỷ lệ nhiễm khuẩn bệnh viện trong đó có VPBV. 2 Pseudomonas Aeruginosa được xem là trực khuẩn Gram âm gây bệnh thường gặp trong các vi khuẩn gây VPBV, có khả năng kháng thuốc cao và đã được báo động trên toàn thế giới với tiềm năng trở thành vi khuẩn siêu kháng thuốc [7]. Theo nghiên cứu của Nguyễn Hoài Anh (2010) tại Trung tâm Hô hấp tỷ lệ vi khuẩn Gram âm trong VPBV chiếm 84,9%, P. aeruginosa chiếm tỷ lệ cao nhất (30,3%) [8]. Năm 2012, theo nghiên cứu của Lã Quý Hương về tình hình vi khuẩn trong VPBV tại Trung tâm Hô hấp Bệnh viện Bạch Mai cũng cho thấy P. aeruginosa là một trong ba căn nguyên hàng đầu thường gặp nhất gây VPBV. P. aeruginosa gây kéo dài thời gian nằm viện, tăng chi phí điều trị và tăng tỷ lệ tử vong [9]. Khảo sát đặc điểm viêm phổi và tính kháng thuốc của P. aeruginosa là điều cần thiết và hướng nghiên cứu này sẽ góp phần giúp chẩn đoán sớm và cải thiện tỷ lệ tử vong do VPBV. Tại Việt Nam đã có nhiều công trình nghiên cứu về VPBV nói chung nhưng có ít nghiên cứu về VPBV do P. aeruginosa nên chúng tôi xin được thực hiện đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đánh giá kết quả điều trị bệnh nhân viêm phổi bệnh viện do Pseudomonas Aeruginosa tại Trung tâm Hô hấp Bệnh viện Bạch Mai ” nhằm mục tiêu: 1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của viêm phổi bệnh viện do P. aeruginosa tại Trung tâm Hô hấp Bệnh viện Bạch Mai. 2. Nhận xét đặc điểm đề kháng kháng sinh và đánh giá kết quả điều trị bệnh nhân viêm phổi bệnh viện do P. aeruginosa tại Trung Tâm Hô hấp Bệnh viện Bạch Mai. 3 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU Viêm phổi là tình trạng viêm cấp tính nhu mô phổi bao gồm viêm phế nang, túi phế nang, tổ chức liên kết kẽ và viêm tiểu phế quản tận cùng [10]. Về lâm sàng, viêm phổi là một nhóm các triệu chứng và dấu hiệu: sốt, gai rét, ho, đau ngực kiểu màng phổi, khạc đờm, tăng hoặc hạ thân nhiệt, thở nhanh, gõ đục, ran phế quản, ran nổ, khò khè, tiếng cọ màng phổi kết hợp với tổn thương trên X quang ngực [11]. Chẩn đoán ban đầu thường dựa vào X quang ngực. Triệu chứng, điều trị, phòng ngừa, tiên lượng bệnh thay đổi tùy theo nguyên nhân nhiễm khuẩn là vi khuẩn, virus, nấm hay ký sinh trùng và tuỳ theo điều kiện mắc bệnh từ cộng đồng, bệnh viện, trên người miễn dịch bình thường hay suy giảm miễn dịch... Trước đây, viêm phổi được phân loại thành hai nhóm chính: viêm phổi cộng đồng và viêm phổi bệnh viện. Trong khoảng hai thập niên trở lại đây, người ta ghi nhận có các trường hợp người bệnh viêm phổi tuy không nằm bệnh viện nhưng lại nhiễm các chủng vi khuẩn đa kháng thuốc và thường có liên quan đến viêm phổi bệnh viện trước đó. Dựa trên nguồn nhiễm viêm phổi, có thể phân biệt viêm phổi thành những nhóm khác nhau. Mỗi nhóm có một số đặc tính riêng và hướng chọn lựa kháng sinh (KS) điều trị khác: viêm phổi cộng đồng, viêm phổi bệnh viện, viêm phổi thở máy, viêm phổi liên quan đến chăm sóc y tế [12]. Năm 2005, Hội lồng ngực Hoa Kỳ (ATS) phân biệt [1], [4]: -Viêm phổi cộng đồng -Viêm phổi không phải từ cộng đồng, bao gồm 3 phân nhóm: 4 + Viêm phổi bệnh viện là viêm phổi xảy ra ≥ 48 giờ sau khi nhập viện mà trước đó không có biểu hiện triệu chứng hoặc ủ bệnh tại thời điểm nhập viện. + Viêm phổi thở máy là viêm phổi xuất hiện 48 – 72 giờ sau khi đặt nội khí quản. + Viêm phổi liên quan chăm sóc y tế là viêm phổi ở những bệnh nhân không nằm bệnh viện nhưng có tiếp xúc với chăm sóc y tế. 1.1. Viêm phổi bệnh viện VPBV là tổn thương nhiễm trùng phổi sau khi bệnh nhân nhập viện từ 48 giờ mà trước đó không có biểu hiện triệu chứng hoặc ủ bệnh tại thời điểm nhập viện [1], [2]. Căn cứ vào thời gian xuất hiện VPBV, phân biệt [1]: - VPBV sớm: khởi phát trong vòng 4 ngày đầu nằm viện, phổ nhiễm khuẩn gần giống viêm phổi cộng đồng nên có ý kiến cho rằng bệnh viêm phổi khởi phát sớm này là do lây nhiễm vi khuẩn từ bệnh nhân khác hoặc từ các nhân viên y tế của khu điều trị. - VPBV muộn: khởi phát sau 4 ngày nằm viện, phổ nhiễm khuẩn từ các chủng vi khuẩn mọc trong bệnh viện, hầu hết là trực khuẩn gram âm như Pseudomonas, Enterobacter… 1.1.1. Dịch tễ VPBV đứng hàng thứ hai, chiếm 19% tổng số các trường hợp nhiễm trùng bệnh viện thường gặp ở Mỹ, gây tử vong khoảng 7000 người/năm và tăng số ngày nằm viện thêm 7–9 ngày. VPBV chiếm tỷ lệ 5–10/1000 các trường hợp nhập viện và nguy cơ tăng lên 6–20 lần ở các trường hợp có thở máy [4], [13]. Tại các khoa hồi sức tích cực, VPBV chiếm 25% trường hợp nhiễm trùng và trên 50% các trường hợp cần phải sử dụng KS [14]. VPBV 5 gây kéo dài thời gian nằm viện và tốn kém thêm 40.000 đô la Mỹ cho mỗi trường hợp. VPBV khởi phát sớm trong vòng 4 ngày đầu nằm viện có tiên lượng tốt hơn viêm phổi khởi phát muộn – thường nhiễm các vi khuẩn đa kháng thuốc [15]. Tuy nhiên, VPBV khởi phát sớm mà bệnh nhân được đã được sử dụng KS trong vòng 90 ngày trước đó thì cũng có nguy cơ nhiễm vi khuẩn đa kháng thuốc và nên được điều trị như viêm phổi khởi phát muộn. Tại Châu Á, VPBV cũng chiếm đa số trong các nhiễm trùng bệnh viện. Một nghiên cứu tại Malaysia cho thấy VPBV chiếm 21% các trường hợp nhiễm trùng bệnh viện [16]. Một nghiên cứu tại Trung Quốc trên 1826 bệnh nhân nhập viện, nhiễm trùng bệnh viện chiếm 13,1% trong đó 45% trường hợp là VPBV [17]. Ở Hồng Kông, một điều tra cắt ngang trong một ngày tại bệnh viện, trên 1042 bệnh nhân, có 4,1% trường hợp nhiễm trùng bệnh viện và 33% trong số này là VPBV [18]. Theo điều tra của Bộ Y Tế Việt Nam: Năm 2001 tỷ lệ nhiễm khuẩn bệnh viện là 6,8% trong 11 bệnh viện và VPBV là nhiễm khuẩn thường gặp nhất (41,8%) [19]. Năm 2005, nhiễm khuẩn bệnh viện chiếm 5,7%, trong đó VPBV chiếm tỷ lệ cao nhất là 55,4% [20]. Năm 2008, Trương Anh Thư nghiên cứu đa trung tâm tại các bệnh viện lớn ở miền Bắc cho thấy tác nhân gây VPBV phổ biến nhất là P.aeruginosa: 31,5% [5]. Tình hình đề kháng P. aeruginosa ngày càng gia tăng đáng báo động. Năm 2014, theo Hoàng Doãn Cảnh và cộng sự nghiên cứu về tình hình đề kháng KS của P.aeruginosa được phân lập trên các mẫu bệnh phẩm tại viện Pasteur, P.aeruginosa đã kháng lại tất cả các loại KS với tỷ lệ kháng khá cao (trên 40%), đã có một tỷ lệ nhỏ kháng lại Colistin (10,7%), đặc biệt đã kháng với Imipenem (46,2%) và thử nghiệm Hodge test với 17,9% số chủng có khả năng sản xuất Carbapenemase [21]. 6 1.1.2. Yếu tố nguy cơ [22] - Tuổi: bệnh nhân lớn tuổi thường có kèm suy yếu hệ thống miễn dịch, đáp ứng kém với KS, thường có nhiều bệnh mạn tính và thường phải nhập viện nhiều hơn lứa tuổi khác [4]. - Bệnh lý nền:  COPD: giảm khả năng làm sạch của hệ thống vi nhung mao, niêm mạc đường hô hấp.  Đái tháo đường: suy yếu chức năng của bạch cầu hạt.  Bệnh lý thần kinh: giảm khả năng bảo vệ đường thở bằng sự khép mở dây thanh.  Hút thuốc lá, nghiện rượu, béo phì.  Ung thư.  Suy tạng.  Suy giảm miễn dịch. - Giai đoạn hậu phẫu: việc sử dụng thuốc gây mê, thở máy, nuôi ăn qua sonde, sử dụng thuốc điều trị loét dạ dày làm tăng nguy cơ VPBV [23]. - Sử dụng một số thuốc: an thần, kháng viêm steroid, thuốc kháng giảm tiết axít, sử dụng KS trước nhập viện. - Ống thông dạ dày cản trở nhu động và sự co thắt của thực quản, làm tăng nguy cơ hít sặc vi khuẩn từ dạ dày. - Ống nội khí quản là một yếu tố nguy cơ độc lập của VPBV, làm tăng nguy cơ VPBV lên 3 – 21 lần. - Hít sặc dịch tiết nhiễm trùng từ hầu họng là yếu tố nguy cơ quan trọng gây nên VPBV [24]. 7 - Bàn tay nhân viên y tế là vật trung gian lây truyền vi khuẩn nhiều nhất, phương pháp chụp hồng ngoại cho thấy vi khuẩn xuất hiện ở tất cả các vị trí mà bàn tay nhân viên hàng ngày tiếp xúc [25]. 1.1.3. Cơ chế bệnh sinh Vi khuẩn xâm nhập vào đường hô hấp dưới qua ba đường chính: ▪ Hít dòng vi khuẩn mũi hầu ▪ Hít hạt khí dung nhiễm trùng ▪ Lan theo đường máu từ ổ nhiễm nơi khác Khi những hàng rào bảo vệ bị vượt qua hoặc những vi sinh vật nhỏ đến mức có thể bị hít vào tận phế nang, các đại thực bào với sự hỗ trợ của các protein tại chỗ (chất surfactant A, D), các vi nhung mao của niêm mạc, hệ lympho sẽ tiêu diệt và loại bỏ các mầm bệnh. Chỉ khi khả năng thực bào của đại thực bào phế nang bị quá giới hạn, chúng sẽ khởi phát đáp ứng viêm để bảo vệ đường thở dưới, khi đó các dấu hiệu viêm phổi trên lâm sàng xuất hiện. Đáp ứng viêm của cơ thể giải phóng các yếu tố gây viêm trung gian như IL1, TNF, kích hoạt các triệu chứng lâm sàng của viêm phổi như sốt, ho đờm mủ, ho ra máu, nghe phổi có ran, X quang thấy thâm nhiễm v.v… Tăng thông khí trong hội chứng đáp ứng viêm toàn thân gây kiềm hô hấp. Giảm sức đàn hồi của phổi do thoát dịch ở mao mạch, giảm oxy, tăng thông khí, tăng tiết nhầy và thỉnh thoảng có co thắt phế quản, tất cả những yếu tố này làm cho bệnh nhân khó thở. Khi đáp ứng viêm đủ nghiêm trọng có thể gây thay đổi thông khí ở phổi, làm giảm thể tích phổi, giảm sức đàn hồi và gây ra các shunt trong phổi, điều này có thể khiến bệnh nhân tử vong [12]. 8 1.2. Chẩn đoán viêm phổi bệnh viện 1.2.1. Lâm sàng 1.2.1.1. Triệu chứng toàn thân - Sốt: Sốt thành cơn hay sốt liên tục cả ngày, kèm theo rét run hoặc không. Nhiệt độ có thể lên tới 40 – 41°C, có những trường hợp chỉ sốt nhẹ 38 – 38,5°C, những trường hợp này thường xảy ra ở những bệnh nhân có sức đề kháng suy giảm như: suy giảm miễn dịch, người già, trẻ nhỏ, mắc các bệnh mạn tính kèm theo. - Da nóng, đỏ thường thấy ở những bệnh nhân sốt cao, khi suy hô hấp có tím môi, đầu chi. Những trường hợp viêm phổi do vi khuẩn Gram âm có thể thấy da xanh tái, lạnh, toát vã mồ hôi, đặc biệt khi có sốc nhiễm khuẩn. - Môi khô, một số trường hợp có ban xuất huyết trên da, lưỡi bẩn, hơi thở hôi. Bệnh nhân thường mệt mỏi, chán ăn, buồn nôn. - Trường hợp nặng bệnh nhân có thể rối loạn ý thức. 1.2.1.2. Triệu chứng cơ năng - Ho: là triệu chứng xuất hiện sớm, ho thành cơn, hoặc ho húng hắng, thường ho có đờm, một số trường hợp ho khan. Đờm thường có màu trắng đục, các trường hợp khác đờm có màu vàng hoặc màu xanh. Đờm có thể có mùi hôi, thối. - Đau ngực: đau ngực vùng tổn thương, đau ít hoặc đau nhiều, có trường hợp đau rất dữ dội. - Khó thở: viêm phổi nhẹ có thể không có khó thở, những trường hợp nặng bệnh nhân thở nhanh nông, có thể có co kéo cơ hô hấp. 1.2.1.3. Triệu chứng thực thể - Khám phổi ít có ý nghĩa trong chẩn đoán VPBV. Khám có thể thấy hội chứng đông đặc, hội chứng ba giảm, nghe phổi có thể phát hiện ran ẩm, ran nổ ở phổi. 9 - Các dấu hiệu của tình trạng suy hô hấp tăng lên: + Thường gặp là thở nhanh, gắng sức thở mặc dù đã được thông khí nhân tạo, quan sát thấy SpO2 giảm dần. + Nhịp tim nhanh, tím da, môi đầu chi. + Vật vã kích thích, hoặc ý thức lơ mơ do suy hô hấp. + Trong các trường hợp nhiễm trùng nặng sẽ có các dấu hiệu của sốc nhiễm khuẩn như trụy mạch, nổi vân tím toàn thân, áp lực tĩnh mạch trung tâm thấp. + Các dấu hiệu biến chứng nặng: tràn dịch màng phổi, tràn khí màng phổi, tràn mủ màng phổi. 1.2.2. Cận lâm sàng 1.2.2.1. X Quang phổi thường quy - Hội chứng lấp đầy phế nang: đám mờ hình tam giác, hoặc hình đám mờ, trong có hình phế quản hơi. Không có dấu hiệu xẹp phổi. - Tổn thương phổi dạng lưới, nốt. Có đám mờ hoặc nốt mờ, tập trung hay rải rác trường phổi. - Tràn dịch màng phổi một bên hoặc cả hai bên. - Hình rãnh liên thùy dày. - Tổn thương khoảng kẽ. - Tổn thương trên X quang có thể là tổn thương mới hoặc tiến triển - Ở các bệnh nhân nằm tại Trung tâm Hô hấp, thường có tổn thương trên X quang ngay từ đầu (viêm phổi, áp xe phổi, giãn phế quản, giãn phế nang…) vì vậy sẽ gây khó khăn cho việc đánh giá X quang phổi khi có chẩn đoán VPBV. Điều này dễ đưa đến chẩn đoán nhầm là do viêm phổi nhưng thực tế lại không bị viêm phổi. Đó là lí do tại sao đa số các tác giả đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán là phải có hình ảnh thâm nhiễm mới hoặc kéo dài trên 48h [1], [26]. 10 1.2.2.2. Chụp cắt lớp vi tính - Giá trị chẩn đoán cao hơn X quang phổi thường quy, có thể chẩn đoán được những trường hợp mà X quang phổi thường quy bỏ sót. - Hội chứng lấp đầy phế nang: đám mờ hình tam giác trong có hình phế quản hơi. Không có dấu hiệu xẹp phổi. - Tổn thương phổi dạng lưới, nốt. - Tràn dịch màng phổi. - Hình rãnh liên thùy dày. 1.2.2.3. Công thức bạch cầu - Số lượng bạch cầu (BC) thường tăng, tỷ lệ đa nhân trung tính cũng tăng lên. - Tiêu chuẩn dương tính khi BC máu ngoại vi trên 11G/l hoặc dưới 4G/l. Tuy nhiên dấu hiệu này cũng chỉ gặp ở 8/10 trường hợp viêm phổi và cũng giống như sốt, BC có thể tăng nếu bệnh nhân có nhiễm trùng tại các vị trí khác trong cơ thể. Ngược lại, các bệnh nhân có tình trạng suy giảm miễn dịch hoặc đang được điều trị hóa chất, corticoid, bệnh máu … BC có thể không tăng mặc dù bệnh nhân có nhiễm trùng nặng. Như vậy số lượng BC khó có ý nghĩa để chẩn đoán bệnh nhân có viêm phổi hay không. 1.2.2.4. Các xét nghiệm cận lâm sàng không đặc hiệu - Tăng nồng độ protein C trong máu. - Tăng Procalcitonin trong máu. - Xét nghiệm khí máu động mạch: Trong đó quan trọng là thông số PaO2/FiO2. Giá trị này cũng được một số tác giả đưa vào tiêu chuẩn để chẩn đoán VPBV. Giá trị này sẽ ít có ý nghĩa ở những bệnh nhân có bệnh nền giảm oxy máu như viêm phổi nặng từ trước, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, hen phế quản nặng... [27]. 11 1.2.2.5. Nuôi cấy vi khuẩn trong máu, đờm, dịch phế quản Giúp chẩn đoán xác định VPBV cũng như làm kháng sinh đồ (KSĐ) giúp cho việc lựa chọn KS thích hợp: - Cấy máu: khi sốt trên 38º5, lấy máu 2 tay cùng một thời điểm, đủ số lượng. - Cấy đờm ngay khi nghi ngờ VPBV, trước khi điều trị KS, hướng dẫn bệnh nhân lấy đờm đúng cách. - Soi phế quản lấy dịch phế quản: lấy được bệnh phẩm tại chỗ, giúp rửa lòng phế quản nhưng không thể thực hiện được ở những bệnh nhân suy hô hấp nặng hoặc có bệnh lý tim mạch nặng như nhồi máu cơ tim. 1.2.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán Không có triệu chứng nào là đặc hiệu cho chẩn đoán VPBV. Theo ATS và IDSA (2005) thì chẩn đoán VPBV được đặt ra khi sau khi bệnh nhân nhập viện trên 48 giờ xuất hiện những triệu chứng, dấu hiệu lâm sàng sau [1]:  Có tổn thương mới xuất hiện hoặc tiến triển nặng hơn trên phim X quang lồng ngực hoặc phim cắt lớp lồng ngực.  Kèm theo có ít nhất 2 trong số các triệu chứng: + Sốt: ≥ 38˚C hoặc ≤ 36˚C + Tăng BC (BC máu >11G/l) hoặc giảm BC (BC máu <4G/l) + Tăng tiết đờm + Suy hô hấp 1.3. Vi Khuẩn Pseudomonas Aeruginosa [28] P. aeruginosa là vi khuẩn thường gặp nhất trong họ Pseudomonas, gây bệnh cho người, còn gọi là trực khuẩn mủ xanh, hiện diện nhiều nơi trong môi trường. Vi khuẩn này đã phân lập từ dung dịch nhỏ mắt, mỹ phẩm, thậm chí trong dung dịch sát khuẩn như zepheran, xà bông có hexachlorophene, nước trong chậu cắm hoa, nhiệt kế ngậm miệng, kìm, máy hút ẩm, máy thở, tấm trải giường ở bệnh viện. 12 1.3.1. Tính chất vi sinh học P. aeruginosa là trực khuẩn gram âm, thẳng hoặc hơi cong, có đơn mao ở một đầu và nhờ vào vào đó mà vi khuẩn có khả năng di động. Kích thước 0,6x2µm, hiếu khí tuyệt đối. Mọc dễ trên hầu hết các môi trường thông dụng, nhiệt độ trong khoảng 5ºC– 42ºC, mọc tốt trong khoảng 37ºC – 42ºC, có thể phát ra mùi thơm giống mùi nho. Thử nghiệm oxidase dương tính, catalase dương tính, gây tiêu huyết β trên thạch máu và không lên men glucose. P. aeruginosa có thể tiết ra 4 loại sắc tố: Pyocyanin (xanh lơ), Pyoverdin (xanh lá cây), Pyorubin (màu đỏ xẫm), Pyomelanin (màu nâu đen), trong đó Pyocyanin là đặc trưng, bất cứ trực khuẩn gram âm nào tiết ra Pyocyanin là P. aeruginosa. 1.3.2. Khả năng gây bệnh P. aeruginosa là một tác nhân gây bệnh cơ hội, ít khi gây bệnh ở những người khỏe mạnh. Trong hầu hết các trường hợp nhiễm khuẩn, cơ chế bảo vệ tự nhiên như da, niêm mạc bị tổn thương hoặc cơ thể bị suy giảm hay mất khả năng đề kháng. P. aeruginosa tiết ra nhiều độc tố và enzym khác nhau: hemolysin, lipase, esterase, elastinase, deoxyribonuclease, phospholipase, độc tố ruột, nội độc tố. Vi khuẩn gây bệnh khi có các điều kiện thuận lợi như: - Suy giảm sức đề kháng của cơ thể (nhiễm virus, đái tháo đường, dùng KS lâu ngày …) - Niêm mạc, mô da bị tổn thương (phỏng, loét da …) - Sử dụng các dụng cụ y khoa: ống nội khí quản, mở khí quản, ống thông tiểu v.v…) - Hóa xạ trị liệu. 13 1.3.3. Khả năng đề kháng P. aeruginosa chết ngay ở 100 độ. Trong môi trường ẩm thoáng và không có ánh sáng mặt trời chiếu trực tiếp, chúng sống được hàng tuần, trong môi trường có dinh dưỡng tối thiểu 5 độ C, chúng sống được hơn 6 tháng [29]. Vai trò của màng ngoài tế bào Màng ngoài tế bào được xem như là một rào cản nhằm hạn chế sự thẩm thấu những phân tử ái nước có kích thước nhỏ và ngăn chặn những phân tử ái nước có kích thước lớn. P. aeruginosa tạo ra vài loại porin khác nhau, trong đó oprF, oprD là những loại chính. OprD là loại porin chuyên biệt có nhiệm vụ cụ thể là thu nhận những amino acid mang điện tích dương như lysin. Imipenem muốn xâm nhập được qua màng tế bào vi khuẩn phải đi qua porin D, do đó đột biến mất oprD thông thường liên quan đến sự đề kháng Imipenem. Tuy nhiên, Meropenem lại không bị ảnh hưởng bởi việc mất oprD, nghĩa là Carbapenem đã đi qua màng tế bào vi khuẩn thông qua một kênh khác. Aminoglycoside và Colistin có cách xâm nhập vào màng tế bào bằng cách tương tác với lớp Lipopolysaccharide ở mặt ngoài màng tế bào vì vậy sự đề kháng Aminoglycoside và Colistin là do sự xuất hiện quá mức các protein oprH ở màng ngoài tế bào, ngăn chặn KS bám vào lớp Lipopolysaccharide [29]. Vai trò của hệ thống bơm đẩy Hệ thống bơm đẩy bao gồm 3 thành phần: bơm phụ thuộc năng lượng ở màng tế bào chất, một kênh porin ở màng ngoài tế bào và một protein trung gian kết hợp 2 thành phần này lại [30]. Phức hợp bộ 3 này tạo thành một hệ thống 14 bơm đẩy ngược các phân tử gây độc hiện diện trong tế bào chất, trong màng tế bào chất và màng bao (vùng giữa màng ngoài tế bào và màng tế bào chất). Bốn loại bơm đẩy KS được mô tả ở P. aeruginosa là mexABoprM, mexXYoprM, mexCDoprJ và mexEFoprN10 [31]. Tất cả các loại KS ngoại trừ Polymycin đều chịu tác động bởi một hay nhiều hơn một loại bơm này. Gen qui định tạo nên các bơm này có ở tất cả các dòng P. aeruginosa. Khi có đột biến gen điều hòa khi đó các bơm sẽ được tổng hợp và bộc lộ ra trên màng cao độ, dẫn đến tình trạng kháng thuốc. Sự bất hoạt kháng sinh Tất cả các dòng P. aeruginosa đều mang gen ampC và có khả năng sinh men β-lactamase. Khi có đột biến gen điều hòa ampR, các men này được sinh ra quá mức, đột biến này đặc biệt xảy ra ở những nơi sử dụng Ceftazidime quá mức [32]. Sản sinh quá mức các β-lactamase type C đặc biệt đe dọa đến các Cephalosporin. Những β-lactamases khác do P. aeruginosa tiết ra gồm các men phổ rộng qua trung gian plasmid (ESBLs) có hoạt tính kháng Penicillin và Cephalosporin [33]. Các men này bị ức chế khi sử dụng các chất ức chế β-lactamase như Clavulanic acid với Ticarcillin và Tazobactam với Piperacillin. Tuy nhiên, các chất ức chế β-lactamase này không có hiệu quả trên men β-lactamase type C (ampC) [34]. Sự thay đổi mục tiêu tác động của thuốc Các đột biến gây ra sự thay đổi mục tiêu tác động của thuốc xảy ra trong quá trình sống và sinh sản của P. aeruginosa. Đột biến gyrA làm thay đổi tiểu đơn vị A ở DNA gyrase làm mất tác dụng của nhóm KS Quinolones [35]. Sự thay đổi cấu trúc của tiểu thể 30S của ribosome (mục tiêu của nhóm kháng sinh Aminoglycoside) ảnh hưởng đến độ nhạy của P. aeruginosa với Streptomycin. Sự thay đổi protein gắn kết với Penicillin khiến cho vi khuẩn 15 này kháng với nhóm β-lactam cũng được ghi nhận nhưng chưa phải là nguyên nhân chính. 1.4. Điều trị VPBV do Pseudomonas Aeruginosa Việc lựa chọn và sử dụng KS đúng loại, đúng thời điểm đóng vai trò vô cùng quan trọng trong chiến lược điều trị, quyết định tới tiên lượng và hiệu quả điều trị cho người bệnh. Tất cả các nghiên cứu đều thống nhất rằng KS khởi đầu phù hợp sẽ giúp ngăn chặn tiến triển bệnh, giảm thời gian nằm viện, giảm tỷ lệ tử vong, điều trị đạt hiệu quả với chi phí thấp hơn [14], [36]. Nguyên tắc điều trị KS trong VPBV: + Sử dụng KS theo kinh nghiệm ngay sau khi lấy bệnh phẩm xét nghiệm (đờm/dịch phế quản/máu). + Sử dụng KS phổ rộng khi VPBV xuất hiện muộn hoặc có yếu tố nguy cơ nhiễm vi khuẩn đa kháng thuốc. + Sử dụng KS phổ hẹp khi VPBV xuất hiện sớm hoặc không có yếu tố nguy cơ nhiễm vi khuẩn đa kháng. + Phối hợp KS ngay từ đầu. Các KS có tác dụng chống P. aeruginosa đến nay gồm [37], [38]: - Aminoglycoside: Gentamycin, Amikacin, Tobramycin, Netromycine. Gentamycin có phổ kháng khuẩn rất rộng, là thuốc được chọn lựa cho nhiễm khuẩn bệnh viện do Enterococcus và P. aeruginosa. Amikacin là thuốc có phổ kháng khuẩn rộng nhất trong nhóm và kháng được các enzym làm bất hoạt Aminoglycoside nên có vai trò đặc biệt trong nhiễm khuẩn bệnh viện do vi khuẩn gram (-) đã kháng với Gentamycin và Tobramycin. - Quinolones: Ciprofloxacin, Levofloxacin, Moxifloxacin. Ciprofloxacin có khác nhau tương đối về tác động trên gyrase và topoisomerase IV: trên vi 16 khuẩn gram (-), hiệu lực kháng gyrase mạnh hơn; còn trên vi khuẩn gram (+), lại có hiệu lực kháng topoisomerrase IV mạnh hơn. Levofloxacin, Moxifloxacin có tác động cân bằng trên cả 2 enzym vì vậy phổ kháng mở rộng trên gram (+), nhất là các nhiễm khuẩn đường hô hấp, và vi khuẩn khó kháng thuốc hơn vì phải đột biến 2 lần trên 2 enzym đích. - Cephalosporins: Ceftazidime, Cefepime, Cefoperazone trừ Cefuroxime, Ceftriaxone, Cefotaxime. Tác dụng trên cầu khuẩn gram (+) kém thế hệ 1 nhưng tác dụng trên các khuẩn gram (-), nhất là trực khuẩn đường ruột, kể cả chủng tiết β-lactamase thì mạnh hơn nhiều. Cefepime có phổ kháng khuẩn rộng và vững bền với βlactamase hơn thế hệ 3, đặc biệt dùng chỉ định trong nhiễm trực khuẩn gram (-) hiếu khí đã kháng với thế hệ 3. - Penicillin chống Pseudomonas: trừ Ureidopenicillin và Carboxypenicillins, P. aeruginosa có bản năng kháng toàn bộ các Penicillin còn lại. - Carbapenem: Meropenem, Imipenem, Doripenem, trừ Ertapenem. Phổ kháng khuẩn rất rộng, gồm các khuẩn ái khí và kỵ khí: liên cầu, tụ cầu (kể cả chủng tiết Penicilinase), cầu khuẩn ruột (Enterococci), Pseudomonas, được dùng trong nhiễm khuẩn sinh dục – tiết niệu, đường hô hấp dưới, mô mềm, xương–khớp, nhiễm khuẩn bệnh viện. - Polymycin: Polymycin B và Colistin: Trong báo cáo ATS (1997– 2000), không thấy có dữ liệu về tỷ lệ kháng của vi khuẩn với Polymyxin B ở Việt Nam. Polymyxin B có thể gây độc thận và thần kinh nghiêm trọng. Colistin thường dùng để điều trị những trường hợp nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn Gr (-), đặc biệt là các trường hợp nhiễm P. aeruginosa [39], [40]. - Monobactam: Aztreonam, kém tác dụng trên khuẩn gram (+) và kỵ khí. Trái lại, tác dụng mạnh trên khuẩn gram (-), tương tự Cephalosporin thế hệ 3 hoặc Aminoglycoside, kháng β-lactamase. 17 Theo ATS và IDSA (2005) lựa chọn kháng sinh ban đầu cho VPBV ở những bệnh nhân có yếu tố nguy cơ nhiễm vi khuẩn đa kháng thuốc như P. aeruginosa hoặc VPBV xuất hiện muộn như sau [1]: Cephalosporin (cefepim, Ceftazidime) Hoặc Carbapenem (Imipenem hoặc Meropenem) Hoặc β-lactam/β-lactamase (Piperacillin-Tazobactam) Phối hợp với: Fluoroquinolones (Levofloxacin hoặc Ciprofloxacin). Hoặc Aminoglycoside (Amikacin, Gentamycin hoặc Tobramycin) Hoặc Linezonide hoặc Vancomycin. Dùng KS không thích hợp (vi khuẩn gây bệnh không nhạy cảm với KS đó) không những không phát huy được hiệu quả diệt khuẩn mà còn tạo điều kiện thuận lợi cho việc hình thành các chủng vi khuẩn đa kháng, làm nặng thêm tình trạng bệnh và tăng tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân. 18 Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tượng nghiên cứu Bao gồm 30 bệnh nhân được chẩn đoán và điều trị viêm phổi bệnh viện do P. aeruginosa tại Trung tâm Hô hấp Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 01/2013 đến tháng 12/2014. 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân  Tuổi ≥ 16.  Những bệnh nhân sau khi nhập viện vào Trung tâm Hô hấp ≥48 giờ xuất hiện những triệu chứng, dấu hiệu thỏa mãn tiêu chuẩn chẩn đoán VPBV theo Hiệp hội lồng ngực Hoa Kỳ (ATS) và Hiệp hội bệnh nhiễm trùng Hoa Kỳ (IDSA) 2005: - Có tổn thương mới xuất hiện hoặc tiến triển nặng hơn của tổn thương đã có trên phim X quang lồng ngực hoặc phim cắt lớp vi tính lồng ngực. - Kèm theo có ít nhất 2 trong số các triệu chứng: + Sốt: Nhiệt độ ≥38˚C hoặc nhiệt độ ≤36˚C + Tăng BC >11G/l hoặc giảm BC <4G/l + Tăng tiết đờm + Suy hô hấp  Xét nghiệm vi sinh vật (cấy đờm hoặc dịch phế quản hoặc máu): Pseudomonas Aeruginosa (+) 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ Không đưa vào nghiên cứu tất cả các bệnh nhân như sau:  Tuổi < 16  Viêm phổi mắc phải cộng đồng 19  Những bệnh nhân đã được chẩn đoán viêm phổi bệnh viện, cấy đờm hoặc dịch phế quản (+) với các chủng vi khuẩn khác không phải P.aeruginosa. 2.2. Phương pháp nghiên cứu 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu Sử dụng phương pháp hồi cứu, mô tả chùm ca bệnh. 2.2.2. Thu thập thông tin  Theo mẫu bệnh án nghiên cứu  Thông tin được khai thác tại hồ sơ bệnh án của bệnh nhân được chẩn đoán xác định là VPBV có kết quả xét nghiệm vi sinh dương tính với P. aeruginosa, mã bệnh án J18, tại phòng lưu trữ hồ sơ bệnh án của Bệnh viện Bạch Mai.  Thông tin khai thác gồm có:  Đặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu + Tuổi + Giới + Thời gian nằm viện và kết quả điều trị  Đặc điểm lâm sàng + Sốt + Ho khan + Ho khạc đờm + Khó thở + Màu sắc đờm: đục, vàng, xanh + Ran nổ + Ran ẩm + Hội chứng đông đặc + Hội chứng ba giảm 20  Đặc điểm cận lâm sàng + Công thức bạch cầu + Thay đổi trên X quang: Phim X quang được chụp tại khoa Chẩn đoán hình ảnh Bệnh viện Bạch Mai và được đọc bởi giáo viên hướng dẫn và học viên. + Vị trí tổn thương: phổi phải, phổi trái, cả 2 phổi + Tổn thương đã có tiến triển nặng lên hay tổn thương mới xuất hiện + Đặc điểm tổn thương là ở phế nang, tổ chức kẽ, tổn thương lan tỏa cả hay khu trú, rải rác hoặc tràn dịch màng phổi, giãn phế quản.  Chẩn đoán ban đầu khi vào Trung tâm Hô hấp  Thời gian xuất hiện VPBV + VPBV sớm: VPBV xuất hiện trong vòng 4 ngày đầu nhập viện + VPBV muộn : VPBV xuất hiện sau 4 ngày nhập viện  Các phương pháp lấy bệnh phẩm xét nghiệm vi khuẩn học + Cấy máu + Cấy đờm + Cấy dịch rửa phế quản phế nang qua nội soi phế quản + Nội soi phế quản + Kết quả xét nghiệm vi khuẩn được thực hiện tại khoa Vi sinh bệnh viện Bạch Mai, định danh vi khuẩn bằng máy Phoenix. Kết quả nuôi cấy dương tính sẽ được tiến hành làm kháng sinh đồ.  Tình hình sử dụng KS điều trị bệnh nhân VPBV do P. aeruginosa. + Đặc điểm sử dụng kháng sinh trước khi chẩn đoán VPBV + Lựa chọn kháng sinh ban đầu khi chẩn đoán VPBV do P.aeruginosa + Sự phù hợp kháng sinh với kết quả kháng sinh đồ + Đáp ứng với điều trị kháng sinh ban đầu