Tài liệu Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đánh giá kết quả phẫu thuật ung thư biểu mô tế bào gan trên nền gan không xơ tại bv việt đức

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG) là một bệnh ác tính khá phổ biến của hệ tiêu hóa. Hàng năm, trên thế giới có thêm khoảng một triệu người mới mắc và gây tử vong cho hơn 250.000 người [1]. Tỷ lệ mắc bệnh ngày càng gia tăng, ước tính đạt mức cao nhất vào năm 2015 - 2020 [1]. Theo đánh giá mới nhất, UTBMTBG đứng hàng thứ năm trong các loại ung thư [1],[2]. Tuy vậy, tỷ lệ mắc bệnh khác nhau giữa các khu vực và có liên quan với tình hình nhiễm virus viêm gan B và C [2],[3],[4]. Số bệnh nhân UTBMTBG ở châu Á chiếm khoảng 70% tổng số bệnh nhân UTBMTBG trên thế giới [1]. Ở Việt Nam, UTBMTBG là loại ung thư phổ biến trên cả nước [5],[6]. Theo nghiên cứu của Trần Văn Huy UTBMTBG đứng hàng thứ hai sau ung thư dạ dày nhưng lại là ung thư tiêu hóa phổ biến nhất ở nam giới [6]. UTBMTBG là loại ung thư có tiên lượng xấu, gây tử vong nhanh [5]. Kết quả nghiên cứu của hai chương trình giám sát dịch tễ quốc tế SEER và Eurocare cho thấy bệnh nhân UTBMTBG có thời gian sống thêm thấp nhất trong 11 loại ung thư thường gặp [7]. Thời gian sống trung bình của bệnh nhân UTBMTBG nếu để tiến triển tự nhiên là 5 tháng (2-8) tháng [4]. Tiên lượng bệnh có liên quan với kích thước khối u và chức năng gan [4],[8],[9]. Okuda và cộng sự đã phân chia ung thư gan theo ba giai đoạn. Thời gian sống thêm trung bình của bệnh nhân ở các giai đoạn I, II, III lần lượt là 8,3 tháng, 2 tháng và 0,7 tháng trong trường hợp không được can thiệp [9]. Với tính chất phổ biến và ác tính của bệnh, UTBMTBG thực sự là một thách thức lớn đối với y học hiện đại. Liên quan đến đặc điểm bệnh nguyên, bệnh sinh mà có đến 75-80% UTBMTBG phát triển trên nền xơ gan do các nguyên nhân viêm gan B, C, rượu..., ngoài ra còn một tỉ lệ đáng kể khoảng 20-25% UTBMTBG phát triển trên nền 1 nhu mô gan hoàn toàn khỏe mạnh 2 hoặc bị xơ hóa ở mức độ vi thể, trong đó có một số trường hợp không tìm được nguyên nhân gây bệnh [3],[8],[10],[11]. Hiện nay có một số phương pháp được coi là điều trị triệt căn UTBMTBG bao gồm: cắt gan, ghép gan và đốt sóng cao tần [12],[13],[14]. Ghép gan và đốt sóng cao tần chỉ được áp dụng trên một số ít trường hợp UTBMTBG giai đoạn sớm, kích thước u nhỏ (<3cm) [12],[13],[15]. Đối với những trường hợp UTBMTBG có khả năng cắt bỏ thì cắt gan là biện pháp điều trị được hầu hết các nghiên cứu trên thế giới lựa chọn với kết quả xa tốt, tỷ lệ sống sau 5 năm đạt 50% [13],[15], tuy nhiên tỷ lệ UTBMTBG khi được phát hiện còn khả năng cắt bỏ chỉ còn 20-30% do phát hiện ở giai đoạn muộn, bệnh thường xuất hiện trên nền gan xơ và một số bệnh nhân từ chối phẫu thuật [4],[8],[12]. Bên cạnh đó còn có các phương pháp điều trị khác như tiêm cồn khối u, nút động mạch gan hóa chất, hóa chất toàn thân (Sorafenib). Tại Việt Nam đã có một số công trình nghiên cứu về UTBMTBG: về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, các phương pháp điều trị và đã khẳng định được vai trò của phẫu thuật cắt gan trong điều trị UTBMTBG [6],[16],[17],[18]. Tuy nhiên các nghiên cứu này đều tập trung chủ yếu vào đối tượng gan xơ, còn lại 1 tỉ lệ UTBMTBG trên nền gan không xơ (20 – 30%) chưa được tập trung nghiên cứu [1],[4]. Chính vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài: "Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đánh giá kết quả phẫu thuật ung thư biểu mô tế bào gan trên nền gan không xơ tại Bệnh viện Việt Đức" với các mục tiêu sau: 1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung thư biểu mô tế bào gan trên nền gan không xơ của nhóm bệnh nhân đã được điều trị phẫu thuật. 2. Đánh giá kết quả phẫu thuật ung thư biểu mô tế bào gan trên nền gan không xơ. 3 Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. GIẢI PHẪU GAN 1.1.1. Hình thể ngoài [19],[20] - Vị trí: Gan là một tạng to nhất và rất quan trọng trong cơ thể, nằm trong ổ bụng và liên quan nhiều với thành ngực. Gan nằm ở tầng trên mạc treo đại tràng ngang, dưới cơ hoành phải, lấn sang giữa và trái vào vùng thượng vị và dưới hoành trái. Đỉnh gan lên đến khoang liên sườn IV trên đường núm vú phải. Bờ dưới gan chạy dọc theo bờ sườn phải, bắt chéo vùng thượng vị từ sụn sườn IX bên phải sang sụn sườn VIII bên trái và lên đến cơ hoành, sát đỉnh tim. - Hình thể ngoài: Gan có màu đỏ nâu trơn bóng, mật độ chắc, nặng khoảng 1500gram nhu mô và chứa khoảng 800-900 gram máu (lúc còn sống), trọng lượng thay đổi tùy theo tình trạng sinh lý và bệnh lý gan. Kích thước chỗ to nhất thùy phải dài 25-28cm, rộng 16-20cm, dày 6-8cm. Gan có hình quả dưa hấu cắt chếch từ trái sang phải theo một bình diện nhìn lên trên, ra trước và sang phải. Nhìn bề ngoài gan như bị chia bởi dây chằng liềm ở mặt trên và rãnh dọc trái ở mặt dưới làm 2 thùy: thùy phải lớn và thùy trái nhỏ. Có 3 mặt: mặt trên, mặt dưới và mặt sau. 4 Hình 1.1. Hình thể ngoài của gan [21] 1.1.2. Sự phân chia của gan [19],[20],[22],[23] Theo cổ điển dựa vào hình thể ngoài, gan được chia thành 2 thuỳ phải và trái, ngăn cách bởi dây chằng liềm, ngày nay dựa vào sự phân bố cấu trúc trong gan (đường mật, tĩnh mạch cửa) người ta đã chia gan thành các đơn vị chức năng có thể cắt bỏ gọi là các phân thuỳ gan. Có 3 phân loại được sử dụng nhiều trên thế giới đại diện cho 3 trường phái về phân chia gan: hệ Anh Mỹ, hệ Pháp và Việt Nam. Được đề xuất bởi giáo sư Tôn Thất Tùng năm 1939, phân loại của Việt Nam đã phối hợp 2 quan điểm Anh- Mỹ và Pháp với kinh nghiệm phẫu tích gan và cắt gan để đưa ra một quan điểm phân chia thuỳ gan dựa theo sự phân bố đường mật trong gan như sau: - Thuỳ: chỉ nên dùng để gọi các thuỳ cổ điển theo hình thể ngoài của gan: thuỳ phải và thuỳ trái ngăn cách nhau bởi khe dây chằng tròn hay khe rốn. Còn lại gan được phân chia theo sự phân bố của đường mật. - Nửa gan: hai nửa gan phải và trái ngăn cách nhau bởi khe chính hay khe dọc giữa, nửa gan phải được chia thành 2 phân thuỳ trước và sau ngăn 5 cách nhau bởi khe phải (khe bên phải); nửa gan trái được chia thành 2 phân thuỳ giữa và bên ngăn cách nhau bởi khe dây chằng tròn (khe rốn hay khe bên trái). Riêng thuỳ đuôi được gọi là phân thuỳ lưng. Hình 1.2. Phân chia gan * Nguồn: theo Trịnh Hồng Sơn 2006 [23] Các phân thuỳ lại được chia nhỏ thành các hạ phân thuỳ và được đánh số giống các phân thuỳ của Couinaud từ I – VIII. Như vậy về nội dung phân chia 2 nửa gan, 8 hạ phân thuỳ là dựa theo Couinaud, còn 4 phân thuỳ thì theo các tác giả Anh-Mỹ. Đề nghị mới của Tôn Thất Tùng chủ yếu là về danh pháp hệ thống hoá lại các đơn vị phân chia theo cách sắp xếp riêng của Việt Nam. Cách gọi tên và hệ thống hoá như vậy rất thuận tiện cho các nhà phẫu thuật khi gọi tên các phẫu thuật tương ứng. Hiện nay cách phân chia thuỳ gan của Tôn Thất Tùng được sử dụng nhiều nhất và thuận tiện trong phẫu thuật cắt gan và cũng được chúng tôi sử dụng danh pháp của Tôn Thất Tùng trong toàn bộ luận văn này. 6 1.2. NGUYÊN NHÂN GÂY UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ 1.2.1. Virus viêm gan  Nhiễm virus viêm gan B [3],[4],[25]. Virus viêm gan B là một yếu tố quan trọng nhất trong bệnh nguyên và bệnh sinh UTBMTBG. Có mối liên quan chặt chẽ giữa tần suất nhiễm virus viêm gan B và UTBMTBG [1],[4],[25]. Những khu vực có tỷ lệ nhiễm virus viêm gan B cao như châu Á (chiếm 3/4 tổng số người nhiễm HBV trên thế giới), châu Phi thì tỷ lệ mắc UTBMTBG cũng cao [3],[25]. Nguy cơ mắc UTBMTBG tăng gấp 200 lần ở người nhiễm virus viêm gan B mạn tính so với người không mang virus viêm gan B [4],[24],[25]. Khi nhiễm virus viêm gan B mạn tính, DNA của virus có thể sẽ hòa nhập vào bộ máy di truyền của tế bào gan, tạo thành tác nhân gây ung thư. Rượu làm tăng khả năng kết hợp DNA với bộ gen của tế bào chủ. Tổn thương gen của tế bào gan do DNA virus viêm gan được coi là điểm khởi đầu của quá trình sinh ung thư [4],[25].  Nhiễm virus viêm gan C [4],[7],[25]. Virus viêm gan C cũng là tác nhân sinh ung thư. Tại Nhật Bản và một số nước châu Âu tỷ lệ nhiễm virus viêm gan C là 40-80% ở bệnh nhân UTBMTBG [25]. Ở Nhật Bản, sau chương trình tiêm chủng mở rộng phòng virus viêm gan B thì virus viêm gan C trở thành nguyên nhân chính gây UTBMTBG. Từ 1977-1978 tỷ lệ nhiễm virus viêm gan B ở bệnh nhân UTBMTBG là 42%, đến năm 1998-1999 tỷ lệ này là 16% nhưng anti HCV (+) ở 70% bệnh nhân UTBMTBG [7]. Tử vong do ung thư gan tăng gấp đôi và trên 35.000 người mỗi năm, do gia tăng tỉ lệ nhiễm virus viêm gan C. Sau năm 1995 tần suất mắc UTBMTBG do virus viêm gan C là 80-85% [7]. Một nghiên cứu gần đây nhất cho thấy: ở các nước phương tây và Nhật Bản, ước tính có khoảng 7 20- 30% trong 170 triệu người nhiễm virus viêm gan C phát triển thành xơ gan và hàng năm có từ 3-5% trong số này phát triển thành UTBMTBG [7]. 1/3 số bệnh nhân nhiễm virus viêm gan C sẽ tiến triển thành UTBMTBG trong cả cuộc đời [1],[7]. Virus viêm gan C không xâm nhập vào bộ gen của tế bào gan. Cơ chế sinh ung thư chủ yếu của virus viêm gan C là cơ chế gián tiếp thông qua quá trình phát triển xơ gan [4],[7]. 1.2.2. Aflatoxin [25],[28] Aflatoxin là độc tố của nấm Aspegilus Flavus và Aspegilus paraciticus. Những loại nấm này thường có trong các loại ngũ cốc được bảo quản lâu dài trong điều kiện nóng ẩm. Aflatoxin B1 có độc tính gây ung thư mạnh. Người ta đã tìm thấy phức hợp Aflatoxin B1-DNA trong mô gan của bệnh nhân UTBMTBG. Gen p53 là gen ức chế khối u (tumor supressor gene) bị đột biến ở codon 249 trên các bệnh nhân UTBMTBG sống ở những vùng phơi nhiễm aflatoxin [25],[28]. 1.2.3. Xơ gan và các bệnh gan mạn tính Nhiều nghiên cứu cho thấy có sự liên quan giữa xơ gan và UTBMTBG. Ở những vùng có tỉ lệ nhiễm virus viêm gan B thấp như Châu Âu, Mỹ thì 70-80% UTBMTBG xuất hiện trên nền gan bị xơ, 20% còn lại thì gan không bị xơ, đặc biệt là trẻ em [1],[29],[30]. Nguyên nhân thường gặp nhất của xơ gan là viêm gan mạn do virus viêm gan B, vì vậy những vùng có nhiều trường hợp nhiễm virus viêm gan B thì xơ gan trở thành UTBMTBG là hơn 50%, trong khi vùng ít nhiễm virus viêm gan B tỷ lệ này chỉ có từ 5-15% [31]. Hơn 50% số trường hợp UTBMTBG trên toàn thế giới và khoảng 70-80% bệnh nhân UTBMTBG ở các vùng dịch tễ của virus viêm gan B có nhiễm virus viêm gan B. Các bệnh nhân UTBMTBG có nhiễm virus viêm gan B và virus viêm gan C có thể xảy ra tình trạng bùng phát viêm 8 gan sau khi hóa trị nếu không được đánh giá và điều trị viêm gan trước khi điều trị ung thư [32],[33]. Theo y văn ghi nhận, các bệnh nhân UTBMTBG có nhiễm virus viêm gan B và virus viêm gan C có tiên lượng xấu hơn các bệnh nhân không nhiễm, với thời gian sống trung bình kém hơn khoảng 16 tháng. Ngoài ra, nghiên cứu tại Nhật thấy các bệnh nhân UTBMTBG nhiễm virus viêm gan C (42% tái phát sau 5 năm) có tiên lượng sống tốt hơn so với các bệnh nhân UTBMTBG nhiễm virus viêm gan B (54% tái phát sau 5 năm) [34],[35]. Ngoài ra, các bệnh nhân xơ gan còn có nguy cơ hình thành những khối ung thư mới lớn hơn những bệnh nhân không xơ gan [37]. 1.2.4. Rượu và các nguyên nhân khác [4],[25],[38] Mối liên quan giữa rượu và UTBMTBG đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu, có từ 7-50% bệnh nhân UTBMTBG có liên quan đến rượu. Rượu là nguyên nhân chủ yếu gây xơ gan và UTBMTBG ở một số nước châu Âu. Xơ gan là nền tảng hình thành UTBMTBG [4],[25]. Một số bệnh chuyển hóa như bệnh nhiễm sắc tố sắt của mô, bệnh Wilsons, bệnh thiếu hụt alpha 1- antitrypsin (AAT). Ngoài ra một số yếu tố khác như dùng thuốc tránh thai kéo dài, tiền sử gia đình có người bị ung thư gan, tiếp xúc với các hóa chất như Dioxin, chất phóng xạ, sán lá gan cũng được coi là có liên quan tới UTBMTBG [4],[38]. 1.3. ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH CỦA UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN 1.3.1. Đại thể [11],[39] UTBMTBG có nhiều dạng đại thể khác nhau, hiện nay trên thế giới có nhiều bảng phân loại UTBMTBG khác nhau dựa trên đặc điểm đại thể. Tuy nhiên, thường có 3 loại tổn thương sau: + Ung thư gan thể nốt: hầu hết ở gan phải, có thể là một nốt độc nhất < 5cm hoặc gồm 2, 3 nốt với kích thước khác nhau, phát triển chậm, tiên lượng tốt [11],[39]. 9 + Ung thư gan thể khối: U lớn > 5cm, u lớn có thể chiếm một phần hay toàn bộ thùy gan, trường hợp mô u kém được nuôi dưỡng hoại tử nhũn như bã đậu hoặc lỏng như mủ làm ta có thể lầm tưởng với áp xe gan [39]. + Ung thư gan thể nhiều nhân lan tỏa: Có nhiều nốt u phân bố lan tỏa khắp toàn bộ gan phải, gan trái. Các nốt này có thể nhỏ 1-2mm cho tới 1-2cm hoặc lớn hơn. Các nốt nhỏ rất khó phân biệt với xơ gan. Các nốt được ngăn cách nhau bởi giải xơ. Khi nhiều nốt sát nhập với nhau sẽ tạo thành giả khối, gan to. Qua mặt cắt nhận thấy các nốt được bao quanh bởi các vành xơ. Thể giả khối cũng có thể bị hoại tử, chảy máu, nhiễm mật như trong ung thư thể khối [39]. Trong 3 loại trên thì khối u dạng khối có tỉ lệ tái phát sau 2 năm (20%) thấp hơn nhiều so với khối u dạng lan tỏa (60%) [40],[44]. Những bệnh nhân UTBMTBG có một khối u có tiên lượng sống lâu hơn các bệnh nhân có nhiều khối u [24],[40],[41]. Các hình thái tổn thương này thường làm gan to, bờ gan không đều [43],[44]. 1.3.2. Phân độ biệt hóa UTBMTBG được phân độ biệt hóa dựa trên đặc điểm nhân. UTBMTBG có nhiều cấu trúc mô học khác nhau, kể cả trên cùng một khối u duy nhất [29],[30]. Tổ chức y tế thế giới (WHO) năm 2000 chia UTBMTBG thành 4 độ biệt hóa [29],[31],[39],[45]: Loại biệt hoá rõ: thường gặp ở những trường hợp giai đoạn sớm của UTBMTBG với kích thước u nhỏ hơn 2cm. Tế bào u có hình dạng tương tự tế bào gan bình thường, kích thước tế bào và nhân hơi thay đổi, hạt nhân có thể không rõ, thỉnh thoảng có phân bào. Các tế bào u thường sắp xếp thành dạng bè nhỏ, thỉnh thoảng có thể gặp dạng giả tuyến hay thoái hóa mỡ. Một dạng hiếm gặp là dạng tế bào sáng (do bào tương chứa nhiều glycogen), giống carcinôm tế bào sáng ở thận. UTBMTBG biệt hóa rõ trên toàn bộ khối u không thể phân biệt với u tuyến tế bào gan nếu chỉ dựa trên đặc điểm tế bào 10 u. Đối với trường hợp này việc chẩn đoán phải dựa trên cấu trúc mô học dạng bè hay giả tuyến, sự xâm nhập mạch máu hay di căn xa. Hình 1.3. UTBMTBG biệt hóa rõ (dị dạng nhân độ 1) (Nguồn: Ishak KG, Goodman ZD, Stocker JT, 2001, AFIP) Loại biệt hoá vừa: là loại thường gặp nhất ở những trường hợp khối u có kích thước lớn hơn 3cm đường kính. Tế bào u dị dạng hơn loại biệt hoá rõ nhưng không quá dị dạng như loại biệt hoá kém. Dạng bè có nhiều hơn 3 lớp tế bào là loại cấu trúc mô học thường gặp ở dạng này. Tế bào u có bào tương nhiều, bắt màu hồng, nhân tròn, hạt nhân rõ. Cấu trúc mô học dạng giả tuyến cũng thường gặp, thường chứa dịch mật hay dịch protein trong lòng các tuyến giả. Hình 1.4. UTBMTBG biệt hóa vừa (dị dạng nhân độ 2) (Nguồn: Ishak KG, Goodman ZD, Stocker JT, 2001, AFIP) 11 Loại biệt hoá kém: có hình thái mô học rất thay đổi với nhân dị dạng rõ, nhân gập góc, tăng sắc, nhiều phân bào bất thường, sắp xếp hỗn loạn thành bè xen lẫn với những vùng mô hoại tử thiếu máu. Hình 1.5. UTBMTBG biệt hóa kém (dị dạng nhân độ 3) (Nguồn: Ishak KG, Goodman ZD, Stocker JT, 2001, AFIP) Loại không biệt hoá: có hình thái mô học đa dạng có nhiều nhân quái và phân bào bất thường với các đại bào đa dạng hoặc với tế bào nhỏ không biệt hóa, hoặc với tế bào hình thoi. Các tế bào hình thoi sắp xếp giống sarcôm, thường có nhiều mô đệm sợi, có khi mô đệm này có nhiều mạch máu tạo nên hình ảnh giống sarcôm mạch máu. Loại này thường có cấu trúc mô học dạng đặc, rất hiếm khi thấy ở các u nhỏ giai đoạn đầu ung thư [11],[39]. Hình 1.6. UTBMTBG không biệt hóa (dị dạng nhân độ 4) (Nguồn: Ishak KG, Goodman ZD, Stocker JT, 2001, AFIP) 12 Nhiều nghiên cứu đã chứng minh có sự tương quan chặt chẽ giữa độ biệt hóa và tiên lượng của bệnh nhân. Bệnh nhân có độ biệt hóa càng thấp tiên lượng càng xấu [40],[45]. Tuy nhiên, cũng không ít trường hợp UTBMTBG không theo qui luật này. Ở các bệnh nhân này, tiên lượng còn phụ thuộc vào nhiều yếu tố khác như tình trạng sức khỏe của bệnh nhân, tình trạng bệnh lý ở chủ mô gan, kích thước khối u. Do đó, độ biệt hóa không nên sử dụng riêng lẻ để tiên lượng mà phải phối hợp nhiều yếu tố khác [24],[40],[41],[45]. 1.3.3. Các thể cấu trúc [39],[43] - Thể bè - Thể giả tuyến và tuyến nang - Thể đảo - Thể nhú. - Thể đặc - Thể tế bào sáng - Thể xơ - Thể đa hình - Thể sarcom 1.4. ĐẶC ĐIỂM UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN TRÊN NỀN GAN KHÔNG XƠ 1.4.1. Đặc điểm UTBMTBG trên nền gan không xơ [46],[47],[48] UTBMTBG trên nền gan không xơ theo một số nghiên cứu dao động trong khoảng 20 đến 50% [1],[46],[47],[48]. Đặc điểm của ung thư gan trên nền gan không xơ thường là 1 khối, có vỏ và tăng trưởng nhanh hơn ung thư gan trên nền gan xơ [46],[48]. Các nguyên nhân gây ung thư gan đều gây ra ung thư gan trên nền gan không xơ. Tuy nhiên trong 40% các trường hợp ung thư gan do virus viêm gan B là gan không xơ, ngoài ra có thể do các yếu tố như: adenoma ác tính hóa hoặc các 13 bệnh lý chuyển hóa: bệnh lý chuyển hóa sắt, bệnh Wilsons, bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu chiếm phần lớn các trường hợp ung thư gan trên nền gan không xơ [46],[47],[48]. 1.4.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán UTBMTBG trên nền gan không xơ  Chẩn đoán UTBMTBG: Theo tiêu chuẩn của Hiệp hội bệnh lý Gan Châu Âu năm 2000 [12],[50]: + Khối u gan đường kính trên 2cm giàu mạch phát hiện bằng 2 phương tiện chẩn đoán hình ảnh (siêu âm, chụp CLVT, chụp cộng hưởng từ, spect…). + Khối u gan đường kính trên 2cm giàu mạch phát hiện bằng trên 1 phương tiện chẩn đoán hình ảnh + αFP> 400ng/ml. + Khối u gan < 2cm được sinh thiết khẳng định ung thư biểu mô tế bào gan.  Chẩn đoán gan không xơ: Bệnh nhân được chẩn đoán gan không xơ khi [51],[52] :  Không có tăng áp lực TMC: Không có tuần hoàn bàng hệ cửa – chủ, lách không to, không có dịch cổ chướng, không giãn tĩnh mạch thực quản, và siêu âm: nhu mô gan không thô, bờ đều [51],[52].  Không có hội chứng suy tế bào gan: Albumin máu > 35g/L, Bilirubil máu < 17mmol/L và tỷ lệ Prothrombin giảm > 70% [52]. Hiện nay, có thể đánh giá mức độ xơ gan bằng FibroScan [42],[72], đây là phương pháp mới giúp xác định mức độ xơ gan không xâm lấn, cho kết quả nhanh, FibroScan sử dụng sóng siêu âm và sóng đàn hồi tần số thấp để đo độ cứng của gan theo nguyên lý: đầu dò sẽ phát ra sóng âm truyền qua mô gan, tùy vào cường độ và tần số sóng âm mà âm được dẫn truyền và được chuyển đổi khi qua mô gan, cùng lúc bộ phận cảm nhận ghi nhận tốc độ dẫn truyền mà từ đó đánh giá mật độ mô gan [42],[72]. 14 Độ cứng gan người bình thường 4,5kPa [42]. Độ cứng của gan ở bệnh nhân viêm gan mạn tính tăng dần theo giai đoạn xơ hóa, giai đoạn xơ hóa càng cao thì độ cứng của gan càng tăng [42],[72]. Giai đoạn xơ hóa của gan được đánh giá theo thang điểm Metavir từ F0 đến F4, tương ứng với mỗi giai đoạn xơ hóa có các ngưỡng tương ứng độ cứng của gan. Ngưỡng này thay đổi tùy theo các nguyên nhân gây ra viêm gan mạn tính và vị trí địa lý [72], trong nghiên cứu của Ogawa E và đồng nghiệp, ở những bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính, giá trị ngưỡng ứng với từng giai đoạn xơ hóa là 6,3 kPa với F0, 6,7kPa với F1, 9,1 kPa với F2 và 13,7 kPa với F3 [97], nghiên cứu của Lusor M và đồng nghiệp ở những bệnh nhân viêm gan C mạn tính thì ngưỡng tương ứng với từng giai đoạn là 4,9kPa với F1, 7,4 kPa với F2, 9,1 kPa với F3 [98], tại Việt Nam ở những bệnh nhân viêm gan thì ngưỡng tương ứng là 6,3 kPa với F0, 7,1kPa với F1, 8,7 với F2, 14,5 với F3 [42]. Sinh thiết nhu mô gan cũng là một xét nghiệm rất có giá trị giúp đánh giá mức độ xơ gan, tuy nhiên đây là xét nghiệm có xâm lấn, gây đau, có thể xảy ra nguy cơ biến chứng mặc dù hiếm khi xảy ra. Có thể phân độ xơ hóa nhu mô gan theo Metavir [38] gồm 5 độ: F0 (không xơ hóa); F1(xơ hóa khoảng cửa không có vách); F2 (xơ hóa khoảng cửa kèm theo ít vách); F3 (rất nhiều vách); F4 (xơ gan), hoặc theo Ishak [82] gồm 7 độ: F0 (không xơ hóa), F1 (xơ hóa ở một vài khoảng cửa +/- vách xơ ngắn), F2 (xơ hóa ở một vài khoảng cửa +/- vách xơ ngắn), F3 (xơ hóa lan rộng ở hầu hết các khoảng cửa với vài dải xơ bắc cầu giữa các khoảng cửa), F4 (xơ hóa lan rộng ở các khoảng cửa với nhiều dải xơ bắc cầu giữa 2 khoảng cửa, khoảng cửa và tĩnh mạch trung tâm), F5 (nhiều dải xơ bắc cầu giữa khoảng cửa và tĩnh mạch trung tâm và nốt xơ không hoàn toàn), F6 (xơ gan). Gan không xơ khi ở giai đoạn F0, F1 theo Metavir và F0, F1, F2 theo Ishak. Trong nghiên cứu này, chúng tôi lựa chọn phân loại theo Ishak vì phân loại này chi tiết hơn, khoảng 15 cách giữa các độ phân chia liên tiếp nhau giúp theo dõi sự chyển tiếp giữa các mức độ chặt chẽ hơn, có tác dụng theo dõi bệnh nhân tốt hơn. Ngoài ra, có thể phân biệt giữa gan lành và gan xơ của phần nhu mô gan còn lại sau mổ cắt u theo Belghity năm 2005 [53] dựa vào các tiêu chuẩn sau: Bảng 1.1: Phân biệt nhu mô gan lành và xơ theo Belghity [53] Chỉ tiêu Xét nghiệm Hình ảnh Gan lành Gan xơ %PT > 70 < 70 Bilirubin (µmol/L) < 20 > 25 > 3  bình thường ALAT/ASAT Ascite Không Có Tăng ALTMC Không Có Hình thể gan Bình thường Teo Mạch máu Bình thường Huyết khối TMC/ ĐM gan Đường mật Không giãn Giãn Sỏi mật Không Gan nhiễm mỡ Không RLV < 40% sau PVE 1.5. CHẨN ĐOÁN UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN 1.5.1. Triệu chứng lâm sàng [5],[58],[59] 1.5.1.1. Triệu chứng cơ năng - Triệu chứng lâm sàng của UTBMTBG thường nghèo nàn, không đặc hiệu, dễ nhầm lẫn với các bệnh khác của đường tiêu hóa và các triệu chứng này có thể không thấy khi u còn nhỏ. - Ở thời kỳ toàn phát với đầy đủ các triệu chứng: + Kém ăn mặc dù cố gắng ăn. + Đầy bụng chướng hơi. 16 + Mệt mỏi làm cho bệnh nhân không muốn hoạt động. + Rối loạn tiêu hóa đi ngoài nhiều lần, phân lỏng hoặc sền sệt. + Sốt: có thể sốt nhẹ hoặc cao kéo dài. + Gầy sút: bệnh nhân gầy sút với tốc độ nhanh, trong 1 tháng có thể sút 4-5kg. + Đau tức hạ sườn phải hoặc thượng vị, lúc đầu đau ít sau đau tăng lên, sau rất đau dùng thuốc giảm đau không đỡ. 1.5.1.2. Triệu chứng thực thể + Gan to: Là triệu chứng hay gặp, bề mặt gan lổn nhổn, bờ không đều, mật độ gan cứng chắc, ấn không đau hoặc tức nhẹ. + Hoàng đản có thể gặp do khối u chèn vào đường mật. + Tràn dịch màng bụng: Do u di căn vào màng bụng hoặc u xâm lấn tĩnh mạch trên gan, tràn máu màng bụng nếu khối u gan vỡ. + Phù do suy gan. + Lách to, tuần hoàn bàng hệ. Tuy nhiên, khi bệnh nhân đã có những dấu hiệu rõ ràng trên lâm sàng thì bệnh đã diễn tiến đến giai đoạn nặng, khối u thường đã có kích thước lớn, đã có xâm lấn, chèn ép, gây khó khăn cho việc điều trị và tiên lượng xấu. 1.5.2. Các triệu chứng cận lâm sàng 1.5.2.1. Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh  Siêu âm: Siêu âm là phương pháp thăm dò hình ảnh được lựa chọn đầu tiên vì không xâm lấn, không độc hại, kinh tế, tiện lợi, có thể thăm dò nhiều lần, cho kết quả nhanh chóng, có vai trò quan trọng trong việc phát hiện sớm ung thư 17 gan [63],[64]. Siêu âm không chỉ để chẩn đoán mà còn theo dõi u gan hoặc hướng dẫn cho các phương pháp can thiệp điều trị u gan và sinh thiết [62]. Các dấu hiệu siêu âm của UTBMTBG [63],[64]: - Thể một ổ: Hình ảnh của u là một khối tròn đặc. Kích thước khối u ở giai đoạn sớm dưới 3cm, ở giai đoạn muộn có thể lên 10cm. Cấu trúc có thể tăng âm, giảm âm hoặc hỗn hợp, xung quanh thường có một viền giảm âm hoặc hình quầng. - Thể nhiều ổ: Thường thấy nhiều khối đặc kích thước không lớn lắm (3-5cm) nằm tập trung ở một thùy hoặc rải rác khắp cả gan phải và trái. Khối có thể tăng âm, giảm âm hoặc hỗn hợp. - Thể lan tỏa: Hình ảnh là một vùng tăng âm lẫn giảm âm xen kẽ, giới hạn không rõ. Các dấu hiệu gián tiếp: UTBMTBG ít khi gây giãn đường mật mặc dù kích thước rất to. UTBMTBG thường xâm lấn và gây huyết khối tĩnh mạch cửa (30% - 60%), đôi khi cả ở tĩnh mạch trên gan (15%) và tĩnh mạch chủ dưới [63].  Siêu âm với chất tương phản [65]: Siêu âm với chất tương phản cho phép thấy rõ hơn đặc điểm tổn thương và phân bố mạch máu ở khối u gan. Kỹ thuật siêu âm được tăng cường bằng thuốc cản âm qua đường động mạch với truyền bóng khí cực nhỏ vào động mạch gan. Đây là phương pháp kết hợp giữa siêu âm và chụp mạch máu. Hình ảnh UTBMTBG là khối tăng âm toàn bộ khối u và có bốn loại sau: Khối tăng sinh mạch, khối có mạch máu giống mạch máu của nhu mô gan, khối giảm sinh mạch và khối có những đám tăng sinh mạch xen kẽ vùng giảm sinh mạch.  Chụp cắt lớp vi tính [4],[25],[66],[67]. Chụp CLVT cho phép chẩn đoán UTBMTBG nhỏ hơn 3cm với độ nhạy 97,2% và độ đặc hiệu 84% [4],[25]. Nó còn giúp phân biệt UTBMTBG với một số tổn thương khác như u máu, tăng sản thể nốt khu trú, u tuyến gan [25],[67]. 18 Đặc điểm của UTBMTBG khi chụp CLVT: một khối giảm tỷ trọng so với mô gan lành xung quanh. Khối u thường có tỷ trọng không đồng nhất. Nhiều khối u được bao bọc bởi một viền giảm tỷ trọng mà trên giải phẫu bệnh là vỏ xơ dày. Sau khi tiêm thuốc cản quang hầu hết các khối u thấy rõ hơn và có thể thấy một số đặc điểm đặc hiệu để chẩn đoán UTBMTBG: thể khảm, vỏ khối u, thông động tĩnh mạch và nhận xét kiểu ngấm thuốc của khối u. Kỹ thuật chụp CLVT xoắn ốc ba pha cho phép thu được hình ảnh: pha động mạch, pha tĩnh mạch cửa và pha muộn. Hình ảnh của UTBMTBG khi chụp bằng phương pháp này như sau: - Khi chưa tiêm thuốc cản quang: khối u giảm tỷ trọng so với nhu mô gan, khối có thể có tỷ trọng không đồng đều do hoại tử, vôi hóa, chảy máu trong khối. Chảy máu trong khối có hình ảnh tăng tỷ trọng tự nhiên. - Pha động mạch: khối ngấm thuốc nhanh ở thì này, thể hiện rõ khối UTBMTBG tăng sinh mạch bằng hình ảnh tăng tỷ trọng hơn so với nhu mô gan. Khối có thể ngấm thuốc không đồng đều do hiện tượng hoại tử chảy máu trong khối. - Pha tĩnh mạch cửa: Khối u hầu như không ngấm cản quang, thể hiện bằng hình ảnh giảm tỷ trọng. - Pha muộn: Khối thoát thuốc nhanh nên tỷ trọng của khối sẽ thấp hơn tỷ trọng của nhu mô gan. Hiện nay chụp CLVT xoắn ốc ba pha được sử dụng rộng rãi trong chẩn đoán và theo dõi hiệu quả điều trị UTBMTBG bằng các phương pháp như đốt sóng cao tần, tiêm ethanol vào khối u, nút mạch hóa chất [68].  Chụp cộng hưởng từ [4],[69]: Phương pháp này có độ chẩn đoán chính xác cao [69]. Cộng hưởng từ là phương pháp khảo sát hình ảnh rất tốt để đánh giá bệnh lý gan đặc biệt các 19 khối u gan, nó cho phép phát hiện được những khối u với kích thước nhỏ hơn 2cm với độ nhạy là 82% [69]. Hình ảnh khối UTBMTBG trên cộng hưởng từ: Khối u có hình ảnh giảm tín hiệu ở T1 và tăng tín hiệu ở T2, phân biệt rõ với nhu mô xung quanh. Có thể thấy đồng tín hiệu trên T1 hoặc tăng tín hiệu trên T1 nếu có chảy máu hoặc tổ chức mỡ trong khối. Sau khi tiêm đối quang từ khối u tăng tín hiệu trên cả T1 và T2, thải thuốc nhanh [4],[69]. Chụp cộng hưởng từ có thể đánh giá chi tiết những đặc điểm của khối u như vỏ bọc khối, nhân vệ tinh, xâm lấn mạch máu. Cho phép chẩn đoán phân biệt UTBMTBG với u máu, u gan thứ phát với độ nhạy 87%, độ đặc hiệu 98% [69]. 1.5.2.2. Xét nghiệm dấu ấn ung thư Dấu ấn sinh học quan trọng nhất được sử dụng để chẩn đoán UTBMTBG là alpha feto protein (αFP), αFP là một glycoprotein được tổng hợp chủ yếu ở gan và một phần nhỏ ở ống tiêu hóa [4],[38]. Có nhiều phương pháp xác định sự có mặt của αFP trong huyết thanh. Hiện nay các phương pháp miễn dịch gắn men (ELISA), phương pháp miễn dịch phóng xạ (RIA) cho phép định lượng chính xác hàm lượng αFP. Mức tăng αFP cho phép chẩn đoán UTBMTBG hiện còn bàn cãi. Phần lớn tác giả lấy mức trên 400ng/ml để chẩn đoán UTBMTBG [24],[60],[61]. Định lượng αFP rất có giá trị trong chẩn đoán sớm UTBMTBG. Khám định kỳ định lượng αFP kết hợp siêu âm giúp phát hiện u gan khi còn nhỏ mang lại thành công trong điều trị [25]. Tuy vậy, có khoảng 20-30% bệnh nhân UTBMTBG có αFP không tăng. Trong một số trường hợp αFP tăng mà không phải UTBMTBG như trong bệnh lý viêm gan cấp, xơ gan [4],[25]. Gần đây người ta nhận thấy rằng có sự khác nhau ở cấu trúc αFP huyết thanh ở bệnh nhân xơ gan và UTBMTBG. 20 αFP ái lực với Lectin (AFP-L3) và αFP ái lực với Erythro Agglutinin. Phytohemaglutinin (AFP P4+P5) có giá trị phân biệt UTBMTBG với các bệnh gan khác vì các αFP này chỉ tăng ở bệnh nhân UTBMTBG [25]. 1.5.2.3. Xét nghiệm mô bệnh học và tế bào học  Xét nghiệm tế bào học: Là phương pháp thường được xử dụng để chẩn đoán xác định UTBMTBG. Hiện nay phương pháp chọc hút bằng kim nhỏ dưới hướng dẫn của siêu âm vừa an toàn, chính xác và giá trị chẩn đoán cao với độ nhạy 9095% và độ đặc hiệu 91-93% khi chẩn đoán UTBMTBG [62]. Tuy nhiên giá trị của phương pháp này chủ yếu chỉ dừng lại ở việc trả lời câu hỏi có tế bào ác tính hay không, chứ chưa đi sâu được vào bản chất mô học của khối u.  Xét nghiệm mô bệnh học: Mô bệnh học là phương pháp chính xác nhất để chẩn đoán U gan. Hiện nay dùng sinh thiết kim dưới hướng dẫn của siêu âm, CT hoặc qua nội soi ổ bụng. Sinh thiết kim vừa đủ đảm bảo khối lượng bệnh phẩm cho chẩn đoán mô bệnh học và hiệu quả cao. Nó xác định rõ nguồn gốc, mức độ biệt hóa của tế bào. Phương pháp này có độ nhạy đạt 90-95%, độ đặc hiệu đạt 95-98% [62]. Tuy nhiên sinh thiết gan là thủ thuật có khả năng gây chảy máu, vì vậy không nên áp dụng ở những bệnh nhân có rối loạn đông máu: thời gian máu chảy > 10 phút, thời gian prothrombin kéo dài > 3 giây so với giá trị bình thường, tiểu cầu < 60.000/mm3, bụng có dịch cổ chướng nhiều. Như vậy UTBMTBG là tổn thương ác tính thường xuất hiện trên nền gan xơ, ngoài tiêu chuẩn vàng là sinh thiết có tế bào ung thư người ta còn có các tiêu chuẩn chẩn đoán cho phép khẳng định là UTBMTBG và được điều trị theo hướng UTBMTBG (đặc biệt áp dụng đối với can thiệp ít xâm hại). Các tiêu chuẩn chẩn đoán UTBMTBG được quy định rất rõ ràng và chặt chẽ bởi các hiệp hội nghiên cứu bệnh lý gan có uy tín trên thế giới, cụ thể: