Tài liệu Khoá luận tốt nghiệp Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất piperazindion

Trường ĐHSP Hà Nội 2 Khóa luận tốt nghiệp Đại học TRƯỜNG ĐẠI HỌC s u PHẠM HÀ NỘI 2 KHOA HÓA HỌC NGUYỄN THỊ HUYỀN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT PIPERAZINDION KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC • • • • Chuyên ngành: Hóa hữu CO’ HÀ N Ộ I- 2 0 1 5 Nguyễn Thị Huyền Lớp K37C - Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội 2 Khóa luận tốt nghiệp Đại học TRƯỜNG ĐẠI HỌC s u PHẠM HÀ NỘI 2 KHOA HÓA HỌC NGUYỄN THỊ HUYỀN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT PIPERAZINDION KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC • • • • Chuyên ngành: Hóa hữu CO’ N gư òi hướng dẫn khoa học GS. TS. N G U Y Ễ N V Ă N T U Y É N HÀ N Ộ I- 2 0 1 5 Nguyễn Thị Huyền Lớp K37C - Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội 2 Khóa luận tốt nghiệp Đại học L Ờ I CẢM ƠN Khóa luận tốt nghiệp này được hoàn thành tại phòng Hóa Dược - Viện Hóa học - Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam. Bằng tấm lòng trân trọng và lòng biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu nhà trường, các thầy cô giáo trong khoa Hóa Học - Trường Đại Học Sư Phạm Hà Nội 2 đã tạo điều kiện cho em được làm khóa luận tốt nghiệp tại phòng Hóa Dược - Viện Hóa học - Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam. Em xin chân thành cảm ơn GS.TS Nguyễn Văn Tuyến người đã tạo điều kiện cho chúng em được làm thực nghiệm tại phòng Hóa dược, các cô chú và anh chị tập thể phòng Hóa Dược - Viện Hóa học - Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam đã tạo mọi điều kiện để em học tập và hoàn thành tốt khóa luận này. Em cảm ơn GS.TS. Nguyễn Văn Tuyến, người đã tận tình giúp đỡ, chỉ bảo em trong suốt thời gian học tập, hướng dẫn, giúp chỉnh sửa và hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này. Em xin bày tỏ lòng biết ơn người thân và bạn bè đã chia sẻ, động viên, giúp đỡ em trong suốt quá trình làm và hoàn thành khóa luận. Mặc dù em đã có nhiều cố gắng hoàn thiện khóa luận này bằng tất cả sự nhiệt tình và hiểu biết của mình, tuy nhiên không thể tránh khỏi những thiếu sót. Rất mong nhận được những đóng góp quý báu của thầy cô và các bạn. Em xin chân thành cảm ơn! Hci Nội, Ngciy 07 tháng 05 năm 2015 Sinh viên Nguyễn Thị Huyền Nguyễn Thị Huyền Lớp K37C - Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội 2 Khóa luận tốt nghiệp Đại học MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN.................................................................................................................. 1 DANH MỤC CÁC s ơ Đ Ồ ........................................................................................... 4 DANH MỰC CÁC BẢNG.............................................................................................5 DANH MỤC CÁC HÌNH..............................................................................................6 BẢNG KÝ HIỆU CÁC CHỮ VIẾT TẮT.................................................................... 7 MỞ ĐẦU......................................................................................................................... 1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN..........................................................................................3 1.1. Tổng quan về diketopiperazine......................................................................... 3 1.2. Một số phương pháp tổng hợp diketopiperazine...............................................9 1.2.1. Tống họp dẫn xuất diketopiperazine từ D-tryptophan metyl este và piperonal theo Y Zhang..........................................................................................9 1.2.2. Tổng hợp dẫn xuất diketopiperazine theo w . Jiang bằng phản ứng PictetSpengler................................................................................................................. 10 1.2.3. Tổng hợp dẫn xuất diketopiperazine theo D. Ben-Zion và B.D. Pandurang.............................................................................................................12 1.2.4. Tổng hợp dẫn xuất diketopiperazine từ L-tryptophan metyl este............13 1.2.5. Nhóm tác giả Nguyễn Văn Tuyến và cộng sự........................................ 14 CHƯƠNG 2: THựC NGHIỆM...................................................................................17 2.1. Mục tiêu của khóa luận..................................................................................... 17 2.2. Phương pháp nghiên cún, nguyên liệu và thiết b ị........................................... 17 2.2.1. Phương pháp nghiên cứu............................................................................17 2.2.2. Hóa chất và dung m ôi................................................................................17 2.2.3. Định tính phản ứng và kiểm tra độ tinh khiết của các hợp chất bằng sắc kí lớp mỏng........................................................................................................... 19 2.2.4. Định lượng phản ứ n g ................................................................................ 20 2.2.5. Xác nhận cấu trúc.......................................................................................21 2.3. Sơ đồ phản ứng tổng hợp diketopiperazine nghiên cứu trong khuôn khổ khóa luận............................................................................................................................ 22 2.4. Tống hợp các tác nhân phản ứng và các hợp chất...........................................23 Nguyễn Thị Huyền Lớp K37C - Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội 2 Khóa luận tốt nghiệp Đại học 2.4.1. Tổng hợp ethyl l-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4b]indole-3-carboxylate........................................................................................ 23 2.4.2. Tổng họp ethyl 2-(2-chloroacetyl)-l-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,9tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate............................................ 24 2.4.3. Tống họp một số diketopiperazine...........................................................25 CHƯƠNG 3: KÉT QUẢ NGHIÊN c ứ u VÀ THẢO LUẬN.................................. 28 3.1. Tổng hợp ethyl 1-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4b]indole-3-carboxylate............................................................................................ 28 3.2. Tổng hợp ethyl 2-(2-chloroacetyl)-l-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,9-tetrahydrolH-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate....................................................................32 3.3. Tống hợp một số diketopiperazine...................................................................34 CHƯƠNG 4: KÉT LUẬN VÀ KHUYỂN NGHỊ..................................................... 42 4.1. KÉT LUẬN...................................................................................................... 42 4.2. KHUYỂN NGHỊ.............................................................................................. 42 TÀI LIỆU THAM KHẢO........................................................................................... 43 PHỤ LỤC.................................................................................................................... 48 Nguyễn Thị Huyền Lớp K37C - Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội 2 Khóa luận tốt nghiệp Đại học DANH MỤC CÁC s o ĐỒ Sơ đồ 1.1: Tổng hợp Tadalafil từ D-Tryptophan.......................................................... 9 Sơ đồ 1.2: Quá trình hình thành sản phẩm diastereome tadalafil............................... 10 Sơ đồ 1.3: Tổng hợp tadalafil bằng phản ứng Pictet-Spengle.....................................11 Sơ đồ 1.4: Tổng hợp tadalafil theo D. Ben-Zion và B.D. Pandurang........................ 13 Sơ đồ 1.5: Tổng hợp tadalafil từ L-tryptophan metyl este..........................................14 Sơ đồ 1.6 : Tống hợp các dẫn xuất tadalafil từ L-tryptophan etyl este...................... 15 Sơ đồ 2.1: Tống hợp diketopiperazine.........................................................................22 Sơ đồ 3.1: Tổng hợp ethyl l-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4b]indole-3-carboxylate................................................................................................. 29 Sơ đồ 3.2: Tổng họp (lR,3S)-ethyl 2-(2-chloroacetyl)-l-(4-methoxyphenyl)2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate 33 Sơ đồ 3.3: Tổng hợp hợp chất diketopiperazine 37.................................................... 34 Sơ đồ 3.3.1: Tổng hợp hợp chất diketopiperazine 37a............................................... 35 Sơ đồ 3.3.2: Tổng hợp hợp chất diketopiperazine 37b............................................... 37 Sơ đồ 3.3.3: Tổng hợp hợp chất diketopiperazine 37c............................................... 39 Nguyễn Thị Huyền Lớp K37C - Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội 2 Khóa luận tốt nghiệp Đại học DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1: Các thiết bị chính sử dụng trong phòng thí nghiệm.....................................18 Bảng 2: Các dụng cụ chính sử dụng trong phòng thí nghiệm...................................18 Bảng 3: Bảng tính toán nguyên liệu của phản ứng, kết quả của hợp chất 35a, 35b.29 Bảng 4: Bảng tính toán nguyên liệu, kết quả của hợp chất 36a, 36b....................... 33 Bảng 5: Bảng tính toán nguyên liệu, kết quả của hợp chất 37a............................... 35 Bảng 6 : Bảng tính toán nguyên liệu, kết quả của hợp chất diketopiperazine 37Ồ....37 Bảng 7: Bảng tính toán nguyên liệu, kết quả của hợp chất diketopiperazine 37c ....39 Nguyễn Thị Huyền Lớp K37C - Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội 2 Khóa luận tốt nghiệp Đại học DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 3.1. Phổ 'H-NMR của họp chất 35a............................................................31 Hình 3.2. Phổ 'H-NMR của họp chất 3 5 b .......................................................... 32 Hình 3.3. Phổ 'H-NMR của họp chất 37a........................................................... 36 Hình 3.4. Phổ 'H-NMR của họp chất diketopiperazine 37b............................ 38 Hình 3.5. Phổ 'H-NMR của họp chất diketopiperazine 3 7 c ............................ 40 Nguyễn Thị Huyền Lớp K37C - Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội 2 Khóa luận tốt nghiệp Đại học BẢNG KÝ HIỆU CÁC CHỮ VIÉT TẮT STT Kí Hiệu Chú thích 1 "C-NM R Nuclear Magnetic Resonance spectromotry (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân cacbon-13) 2 'H-NMR Proton Magnetic Resonance Spectromotry (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton) 3 TLC Thin layer chrematograph (Sắc ký lớp mỏng) 4 HPLC High Performance Liquid Chromatography (Sac ký lỏng cao áp) 5 GC Gas-Chromatography Mass Spectometry (Sắc ký khí) 6 ưv Phô tử ngoại 7 Rf Hệ sô di chuyên 8 MeOH Ancol Metylic 9 EtOAc Etyl acetat 10 EtOH Ancol Etylic 11 DMF Dimethyl formamide 12 Ac Acetyl 13 Bn Benzyl 14 Bu Butyl 15 Eq Đương lượng mol 16 t- tert- 17 A Độ chuyên dịch hóa học (ppm) 18 J Hăng sô tương tác spin-spin Nguyễn Thị Huyền Lớp K37C - Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội 2 Khóa luận tốt nghiệp Đại học 19 s Singlet 20 D Doublet 21 Dd Doublet-doublet 22 T Triplet 23 M Multiplet 24 Q Quartet Nguyễn Thị Huyền Lớp K37C - Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội 2 Khóa luận tốt nghiệp Đại học MỞ ĐÀU Trong cuộc sống công nghiệp hiện nay, con người phải chịu nhiều áp lực, về công việc, đời sống và tác động từ môi trường. Vì vậy các bệnh tiểu đường, tim mạch, ung thư, suy giảm khả năng tình dục... ngày càng tăng. Xuất phát từ nhu cầu thực tiễn ngày càng lớn đó, việc tìm ra các nguồn nguyên liệu làm thuốc ngày càng cấp thiết hơn. Các nghiên cún, tông họp, bán tổng họp hay chiết xuất các họp chất để chống lại các bệnh trên đã được thực hiện. Các họp chất thiên nhiên có hoạt tính sinh học cao đã và đang được sử dụng rộng rãi trong các lĩnh vực nông nghiệp, thực phẩm và đặc biệt là y dược. Có nhiều loại thuốc hoàn toàn phải dựa vào thiên nhiên để chữa các bệnh thông thường cũng như các bệnh hiêm nghèo. Một trong những hướng nghiên cứu quan trọng hiện nay được các nhà khoa học nước ta và trên thế giới rất quan tâm là: từ các hợp chất thiên nhiên ban đầu người ta bán tổng hợp, thay đổi cấu trúc hoá học của chúng đế tìm ra các hợp chất mới có hoạt tính và tính chất ưu việt hơn những hợp chất ban đầu. Đó là một trong những con đường khá hiệu quả và kinh tế để tìm ra các loại thuốc mới chữa bệnh cho người, gia súc và cây trồng. Các nghiên cứu, tổng hợp, bán tổng hợp hay chiết xuất các hợp chất để chống lại các bệnh trên đã được thực hiện. Trong số các họp chất thiên nhiên, các dẫn xuất piperazine và piperazinedion như: Ọuinocarcin, Saframicins, Tryprostatins A và Tryprostatins B có hoạt tính ức chế khối u; Cyclotryprostatin A-D có hoạt tính ức chế chu trình tế bào vú,...Tadalafil là dẫn xuất của piperazinedion có tác dụng ức chế enzym phosphodieste-5 (PDE-5) trị chứng rối loạn cương dương rất có hiệu quả ở nam giới. Hiện nay có 3 loại thuốc được sử dụng rất rộng rãi ở trong nước và trên thế giới trị chứng rối loạn cương dương là Viagra, Levitra và Tadalafil. Tuy nhiên, tadalafil có ưu điểm có thời gian tác dụng dài hơn đến 36 giò' so với Viagra, Nguyễn Thị Huyền 1 Lớp K37C - Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội 2 Khóa luận tốt nghiệp Đại học Levitra có thời gian tác dụng chỉ kéo dài 4 giờ. Việc tống hợp tadalafil và các dẫn xuất piperazindion nhằm tìm kiếm các lóp chất mới có hoạt tính sinh học như trên là vấn đề hết sức lý thú, mới mẻ và có ỷ nghĩa khoa học thực tiễn cao. Mặc dù piperazin đã được biết đến với hơn một thế kỷ, nhưng chỉ có gần đây 2,5-diketopiperazine đã thu hút sự chú ý do đặc tính sinh học của nó. Hệ thống dị vòng đặc biệt của nó được tìm thấy trong một số sản phẩm tự nhiên tạo thành một nguồn giàu các họp chất hoạt tĩnh sinh học mới. Các đặc tính sinh học của nó chỉ ra khả năng điều trị khác nhau. Do có những hoạt tính sinh học lý thú như trên, em chọn đề tài “Nghiên cứu tống hợp m ột số dẫn xu ấ t piperazindion” nhằm tìm kiếm các lớp chất mới có hoạt tính sinh học cao mới mẻ và có ý nghĩa khoa học thực tiễn. Nguyễn Thị Huyền 2 Lớp K37C - Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội 2 Khóa luận tốt nghiệp Đại học CHƯƠNG 1: TỒNG QUAN 1.1. Tổng quan về diketopiperazine [2],[3],[5],[37],[42],[50]. Diketopiperazine (DKP) hay còn gọi là piperazindion có công thức đơn giản như 1 là một lớp các hợp chất hữu cơ, nó là kết quả của liên kết peptit giữa hai loại amino acid để tạo thành một lactam. Các họp chất gốc là 2,5-diketopiperazine, các họp chất vòng bắt nguồn từ tình trạng mất nước của glycylglycine dipeptit. Đó là các peptit đầu tiên có đầy đủ cấu trúc ba chiều của nó được mô tả, trong việc thực hiện Robert Corey trong năm 1930. Diketopiperazine thường được tổng hợp từ các amino acid sinh vật khác nhau, bao gồm cả động vật có vú và được coi là chất chuyển hóa trung gian. Một so enzym protease, chẳng hạn như peptidase dipeptit có khả năng tách hai đầu các protein để tạo ra dipeptit vòng tự nhiên để tạo thành diketopiperazine . o Ị.Cấu trúc chung của diketopiperazines o o 2. Vòng dipeptit (2,5-diketopipercizine) từ glycine và L-aỉanine (bên trái). 3. Cyclodỉ-L-prolyl (bên phải) được hình thành từ hai phân tử L-proline Nguyễn Thị Huyền 3 Lớp K37C - Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội 2 Khóa luận tốt nghiệp Đại học Piperazindion là một kháng sinh kháng u với các hoạt động chống lại bệnh bạch cầu, đã được đưa vào một chế độ cho cấy ghép tủy xương lâm sàng. Các nghiên cứu được tiến hành để đánh giá hiệu quả của piperazindion trên tế bào gốc hemopoietic và sự phục hồi của piperazindion trên tế bào gốc hemopoietic ngắn trong thời gian (ngày thấp nhất 1). Trên thế giới có rất nhiều các công trình nghiên cứu tống họp và tách chiết các dẫn xuất piperazindion nhằm tìm kiếm các họp chất mới có hoạt tính sinh học cao. Năm 1995, Osada và cộng sự đã phân lập được Tryprostatins A (4) và Tryprostatins B (5) từ cây Aspergillus fumigatus, kết quả nghiên cứu hoạt tính sinh học cho thấy chất Tryprostatins A và Tryprostatins B có hoạt tính ức chế gián phân ung thư và hoạt tính chống khối u. 4. Tryprostatin A 5. Tryprostatin B Năm 1997, Cheng-Bin Cui và cộng sự đã phân lập được 4 dẫn xuất của piperazindion là Cyclotryprostatin A-D (6-9) từ loài Aspergillus fumigatus và thăm dò hoạt tính sinh học của chúng. Ket quả cho thấy cả 4 hợp chất này đều có tác dụng ức chế chu trình tế bào vú. Nguyễn Thị Huyền 4 Lớp K37C - Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội 2 Khóa luận tốt nghiệp Đại học MeO 8. Cyclotrypro statin c, Rị = H,R2=OH 9. Cycỉotryprostatin D, Rj = R2 = H 6. Cyclotryprostatin A, R = H 7. Cycỉotryprostatin B, R = Me Cũng từ loài Aspergillus fumigatus, Cheng-Bin Cui và cộng sự đã phân lập được 2 dẫn xuất diketopiperazine là Spirotryrostatin A 10 và Spirotryrostatin B 11 có hoạt tính ức chế chu trình tế bào và là tác nhân chống khối u. MeO 10. Spi rotryrostatin A Do hoạt tính sinh 11. Spirotry rostatin B học có giá trị của Spirotryrosstatin A và Spirotryrostatin B, năm 2010 Alessia Bertamino và cộng sự đã nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất của Spirotryrostatin A để nhận được các dẫn xuất 12a-c, 13a-c, 14a-c và thử hoạt tính sinh học của chúng. Kết quả cho thấy hợp này cho thấy họp chất 12a, 14a-c có hoạt tĩnh chống lại tế bào MCF-7 với giá trị IC 50 lần lượt là 9.1, 14.8, 1.6 và 2.2 |jM. Nguyễn Thị Huyền 5 Lớp K37C - Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội 2 Khóa luận tốt nghiệp Đại học o a. R=H b. R=CH3 c. R=Br 12 a - c 14 a - c 13 a - c Hoạt tính chống ung thư vú của họp chất Fumetrimorgin Demethoxy fumetrimorgin c và c cũng được phân lập từ loài Aspergillu fumigates. 15. Fumetrimorgin c Dần xuất khác của piperazindion 16. Demethoxy fumetrimorgin c là Roquefortine c được phân lập từ cây Pénicillium roquefort! có hoạt tính gây tê liệt thần kinh. 17. Roqueýortin c Một trong những dẫn xuất quan trọng của piperazindion được ứng dụng trong những năm gần đây là tadalaíĩl. Tadalaíĩl là thuốc được sử dụng rất phổ biến đế chữa bệnh rối loạn cương dương của nam giới và chữa bệnh tăng huyết áp động mạch phổi. Tến khoa học của tadalafil là (ố/?,72í//?)-6-(l,3-benzodioxol-5-yl)2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-metylpyrazino [ r , 2 ’:l,6J pyrido [3,4-bJindol-l,4dion. về mặt cấu trúc, tadalafil 18 là dẫn xuất của guanidin có chứa dị vòng Nguyễn Thị Huyền 6 Lớp K37C - Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội 2 Khóa luận tốt nghiệp Đại học indol và vòng benzen. Tadalafil có hai trung tâm bất đối tại vị trí 6 và 12a, cấu hình tuyệt đối của hợp chất này là: (67?,72«/?)-(+)-tadalafil có độ quay cực [a]D = +70°. Đồng phân epime tại vị trí 6 của tadalafil là (6S,12aR)-(+)~ tadalafil có [a]D= +250°[17,18]. ò -s 18. Cấu trúc của tadalafil Tadalafil tồn tại ở dạng tinh thể không màu, không tan trong nước và rất ít tan trong etanol, khối lượng phân tử của tadalafil 389,4; điểm chảy 301-302°c. Tadalafil được sử dụng làm thuốc uống, có tác dụng giãn mạch gồm có sildenafil, vardenafil và tadalafil gọi chung là thuốc ức chế PDE-5 (enzym phosphodiestease - 5) tạo nên bước tiến mới trong chữa trị rối loạn cương dương. Cơ chế tác dụng của nhóm thuốc là ức chế enzym PDE-5 có nhiệm vụ phân hủy các chất sinh học là nitric oxit (NO) và guanosin monophosphat vòng (cGMP). Rối loạn cương dương là do PDE-5 hoạt động quá mạnh dẫn đến NO và cGMP bị phân hủy không giúp được sự giãn mạch cần thiết giúp cho sự cương. Thuốc ức chế PDE-5 giúp bảo vệ và duy trì các chất sinh học tạo sự cương. Tadalafil thương mại có tên Cialis 20mg là thuốc mới nhất được công nhận sử dụng tại nhiều nước có lợi đi êm là cho thời gian tác dụng kéo dài đến 36 giờ. Tadalafil là chất ức chế chọn lọc có hồi phục guanosin monophosphat vòng (cGMP), đặc biệt là trên enzym Phosphodiestease týp 5 (PDE-5). Khi kích thích tình dục dẫn đến phóng thích Nitric oxit tại chỗ, sự ức chế PDE-5 của tadalafil làm tăng nồng độ cGMP trong thê hang dẫn tới sự Nguyễn Thị Huyền 7 Lớp K37C - Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội 2 Khóa luận tốt nghiệp Đại học giãn cơ trơn và làm tăng dòng máu vào trong mô dương vật, từ đó gây cương dương vật. Khi không có kích thích tình dục, tadalafil không có tác dụng gì. Ngoài tác dụng chữa rối loạn cương dương, tadalafil dưới tên thương mại là Adcirca chứa 40mg hoạt chất sử dụng đế điều trị tăng huyết áp động mạch phối, được sử dụng từ tháng 5 năm 2009, liều dùng 3x40mg /ngày. Tăng huyết áp động mạch phối là nguyên nhân chính gây bệnh suy tim. Ớ bệnh nhân tăng huyết áp động mạch phối, trong lòng mạch máu phổi có sự giảm sự co mạch và tái tạo mạch máu, dẫn đến tăng áp lực động mạch phôi. Tadalafil có tác dụng giãn mạch động mạch phối và ức chế tái tạo mạch máu, do đó làm giảm áp lực động mạch phối. Tadalaíìl đã được sử dụng trên khoảng 15.000 người tham gia thử nghiệm lâm sàng và hơn 8 triệu người trên toàn thế giới đã dùng. Các tác dụng phụ thường gặp nhất khi sử dụng tadalafil lâu dài là đau đầu, khó tiêu, đau lưng, đau cơ, đỏ mặt, nghẹt mũi hoặc chảy nước mũi. Những tác dụng phụ thể hiện khả năng ức chế PDE-5 gây giãn mạch và thường biến mất sau một vài giờ. Đau lưng và đau cơ có thể xảy ra từ 12 đến 24 giờ sau khi dùng thuốc, các triệu chứng thường biến mất sau 48 giờ [42-44]. Trong cơ thể, tadalafil được chuyển hóa chủ yếu bởi hệ thống enzym CYP3A4 trong gan. Thời gian bán hủy của tadalafil vào khoảng 17,5 giờ. Tadalfil có độc tính thấp, LD50 trên chuột là 2000mg/kg. Thuốc ức che PDE5 như tadalafil có thế gây ra hạ huyết áp, nitrat hữu cơ nên không được thực hiện trong ít nhất 48 giò’ sau khi uống liều cuối cùng của tadalafil. Sử dụng nitrit hữu cơ trong khoảng thời gian này có thể làm tăng nguy cơ hạ huyết áp đe dọa tính mạng. Do có hoạt tính sinh học lý thú như trên, việc nghiên cún tông hợp các dẫn xuất diketopiperazine nhằm tìm kiếm các lóp chất mới có hoạt tính sinh học cao là mới mẻ và có ý nghĩa khoa học thực tiễn. Nguyễn Thị Huyền 8 Lớp K37C - Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội 2 Khóa luận tốt nghiệp Đại học 1.2. Một số phương pháp tổng họp diketopiperazine 1.2.1. Tổng họp dẫn xuất diketopiperazine từ D-tryptophan metyỉ este và piperonal theo Y Zhang Tadalafil 18 được tống hợp tù’ chất đầu D-tryptophan metyl este 19 và piperonal 20 qua ba giai đoạn với hiệu suất tống 58% (17,18,20). Giai đoạn đầu là quá trình ngưng tụ của D-tryptophan metyl este và piperonal trong dung môi metanol tạo ra imin tương ứng, tiếp theo là phản ứng đóng vòng imin với xúc tác axit HC1 đặc thu được hợp chất chìa khóa trung gian 21 với hiệu suất 85%. Theo phương pháp này, phản ứng được thực hiện trong điều kiện đun hồi lưu trong thời gian 36 giờ. 22 18 Sơ đô 1.1: Tông hợp Tadalafil từ D -Tryptophan Giai đoạn thứ hai là phản ứng acyl hóa nhóm amin tự do bằng cloroacetyl clorua với dung môi diclometan trong môi trường kiềm N aH C 0 3 thu được dẫn xuất amit 22. Phản ứng được thực hiện trong điều kiện dị thể do dung môi diclometan không tan trong nước, vì vậy hiệu suất phản ứng thấp. Giai đoạn cuối cùng là phản ứng đóng vòng tiếp theo của amit 22 với N-metyl amin trong dung môi CHC13 tạo thành đồng phân lập thể (6R, 12aR)~tadalaíil 18. Nguyễn Thị Huyền 9 Lớp K37C - Hóa học Trường ĐHSP Hà Nội 2 Khóa luận tốt nghiệp Đại học Hiệu suất phản ứng của từng giai đoạn cũng chưa cao dẫn đến hiệu suất tống chỉ đạt 58% từ nguyên liệu đầu D-tryptophan metyl este. Theo quy trình tổng họp, các phản ứng thực hiện trong điều kiện hai pha hoặc đun hồi lưu gây ra bất lợi đến hóa lập thế của phản ứng. Vì vậy, sản phấm phụ của quá trình là (6S, 12aR)-tada\aỉi\. Quá trình đồng phân hóa tạo thành sản phẩm phụ (ốS,72a/?)-tadalafil 26 được mô tả theo sơ đồ 1.2. sCOOMe XOOMe CHO NH sCOOMe NH + c TFA H 20 19 °^o (+ ) - 24a Tadalafil L¿ 24b (■+)-6-epi-Tciladafil Sơ đô 1.2: Quá trình hình thành sản phâm diastereome tadala/il 1.2.2. Tong hợp dẫn xuất diketopiperazine theo w. Jmng bằng phản úng Pictet-Spengler [38]. Đây là phương pháp tổng họp lập thể hiệu quả để tổng họp (+) tadalafil (sơ đồ 1.3). Nguyên Thị Huyền 10 Lớp K37C - Hóa học