Tài liệu Khảo sát tình trạng đột biến gen braf v600e ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa tại trung tâm y học hạt nhân và ung bướu bệnh viện bạch mai

VN U ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI Ph a DƯƠNG THỊ HƯỜNG rm ac y, KHOA Y DƯỢC ho ol of Me dic ine an d KHẢO SÁT TÌNH TRẠNG ĐỘT BIẾN GEN BRAF V600E Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ TUYẾN GIÁP THỂ BIỆT HÓA TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG BƯỚU BỆNH VIỆN BẠCH MAI Co py rig ht @ Sc KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH Y ĐA KHOA Hà Nội – 2018 VN U ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI rm ac y, KHOA Y DƯỢC Ph a Người thực hiện: DƯƠNG THỊ HƯỜNG Me dic ine an d KHẢO SÁT TÌNH TRẠNG ĐỘT BIẾN GEN BRAF V600E Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ TUYẾN GIÁP THỂ BIỆT HÓA TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG BƯỚU BỆNH VIỆN BẠCH MAI ol of KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH Y ĐA KHOA ho Khóa: QH.2012.Y 2. PGS.TS LÊ THỊ LUYẾN Co py rig ht @ Sc Người hướng dẫn: 1. TS. BS VŨ HỮU KHIÊM Hà Nội – 2018 U LỜI CẢM ƠN rm ac y, VN Tôi tên là Dương Thị Hường, sinh viên Y6 đa khoa – Khóa QH.2012.Y, Khoa Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội, xin phép được gửi lời cảm ơn chân thành nhất đến những người Thầy, người Cô, gia đình, bạn bè đã giúp đỡ và chỉ bảo nhiệt tình để tôi có thể hoàn thành được bài khóa luận tốt nghiệp trong thời gian vừa qua. an d Ph a Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến TS. BS Vũ Hữu Khiêm, Bác sĩ tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu, Bệnh viện Bạch Mai – người đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ dạy và đóng góp ý kiến cho tôi trong suốt quá trình làm khóa luận. ine Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến PGS.TS Lê Thị Luyến, trưởng bộ môn Liên chuyên khoa, Khoa Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội – người đã luôn đôn đốc, chia sẻ, và giúp đỡ tôi rất nhiều trong quá trình hoàn thành khóa luận. Me dic Tôi cũng xin cảm ơn Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu, Trung tâm Đơn vị gen, Phòng Kế hoạch tổng hợp, Bệnh viện Bạch Mai đã tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ tôi trong quá trình thu thập số liệu nghiên cứu. ho ol of Cuối cùng, tôi xin chân thành cảm ơn Khoa Y Dược – nơi đã tạo điều kiện tốt nhất có thể cho tôi được học tập và trưởng thành trong 6 năm qua, cảm ơn gia đình bố mẹ và bạn bè - điểm tựa tinh thần to lớn luôn quan tâm, động viên tôi trong suốt quá trình học tập và làm khóa luận tốt nghiệp. @ Sc Với kinh nghiệm còn nhiều hạn chế, bài khóa luận này sẽ không thể tránh khỏi được những thiếu sót, tôi rất mong nhận được sự chỉ bảo và góp ý của các thầy cô để bài khóa luận có thể hoàn chỉnh hơn. Co py rig ht Tôi xin chân thành cảm ơn! VN U DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ (American Joint Committee on Cancer) BN: Bệnh nhân BRAF: B-Raf proto-oncogene DIT: Diiodotyrosine FNA: Chọc hút kim nhỏ (Fine Needle Aspiration) FTC: Ung thư tuyến giáp thể nang (Follicular thyroid cancer) MEN: Tân sinh đa nội tiết (Multiple endocrine neoplasia) MIT: Monoiodotyrosine MTC: Ung thư tuyến giáp thể tủy (Medullary thyroid cancer) PTC: Ung thư tuyến giáp thể nhú (Papillary thyroid cancer) TNM: U nguyên phát, Hạch, Di căn xa (Tumor Node Metastasis) TSH: Hocmon kích thích tuyến giáp (Thyroid stimulating hormon) TRH: Hocmon giải phóng TSH (Thyrotropin releasing hormon) T3: Triiodothyronin T4: Tetraiodothyronin of Me dic ine an d Ph a rm ac y, AJCC: ho ol UICC: Hiệp hội phòng chống Ung thư Quốc tế (Union for International Cancer Control) Ung thư tuyến giáp Tổ chức Y tế thế giới (World Health Organization) Co py rig ht @ WHO: Sc UTTG: VN U MỤC LỤC BẢNG Bảng 3.1. Tuổi, giới của bệnh nhân y, Bảng 3.2. Vị trí u tuyến giáp rm ac Bảng 3.3. Vị trí hạch cổ di căn Bảng 3.5. Tình trạng di căn xa và vị trí di căn Bảng 3.6. Các phương pháp điều trị Ph a Bảng 3.4. Phân loại mô bệnh học an d Bảng 3.7. Tình trạng đột biến gen BRAF ở các nhóm tuổi Bảng 3.8. Tình trạng đột biến gen BRAF theo giới ine Bảng 3.9. Tình trạng đột biến gen BRAF theo mô bệnh học dic Bảng 3.10. Tình trạng đột biến gen BRAF V600E theo giai đoạn u Me Bảng 3.11. Tình trạng đột biến gen BRAF V600E theo tình trạng di căn hạch Co py rig ht @ Sc ho ol of Bảng 3.12. Tình trạng đột biến gen BRAF V600E theo tình trạng di căn xa U VN MỤC LỤC HÌNH Hình 1.2: Cấu tạo mô học của tuyến giáp Hình 1.3: Hình thái tế bào nang tuyến giáp Hình 1.5: Cấu tạo B-raf an d Hình 1.6: Đột biến BRAF V600E trong UTTG Ph a Hình 1.4: Con đường dẫn truyền tín hiệu trong UTTG rm ac y, Hình 1.1: Giải phẫu tuyến giáp Hình 3.1. Phân bố theo nhóm tuổi ine Hình 3.2. Các triệu chứng lâm sàng đầu tiên dic Hình 3.3. Phân loại giai đoạn u tuyến giáp (T) Me Hình 3.4. Phân loại giai đoạn bệnh UTTG theo AJCC 2010 Co py rig ht @ Sc ho ol of Hình 3.5. Tình trạng đột biến gen BRAF V600E U MỤC LỤC VN ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................................ 1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU............................................................................................ 3 TỔNG QUAN VỀ UNG THƯ TUYẾN GIÁP ..................................................................... 3 y, 1.1. Giải phẫu và sinh lý tuyến giáp ......................................................................... 3 1.1.2. Bệnh lý ung thư tuyến giáp ............................................................................... 8 rm ac 1.1.1. TỔNG QUAN VỀ ĐỘT BIẾN GEN BRAF V600E ............................................................ 19 1.3. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU VỀ ĐỘT BIẾN GEN BRAF V600E Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ Ph a 1.2. TUYẾN GIÁP TRÊN THẾ GIỚI VÀ TẠI VIỆT NAM .................................................................... 21 Trên thế giới ................................................................................................... 21 1.3.2. Tại Việt Nam .................................................................................................. 22 an d 1.3.1. CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................................... 23 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ................................................................................ 23 ine 2.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân ...................................................................... 23 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân ........................................................................ 23 2.2. dic 2.1.1. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU........................................................................... 23 Thiết kế nghiên cứu ........................................................................................ 23 2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu......................................................................................... 23 2.2.3. Quy trình tiến hành ........................................................................................ 24 2.2.4. Các nội dung nghiên cứu ................................................................................ 24 2.2.5. Phân loại TNM, giai đoạn bệnh ...................................................................... 25 2.2.6. Khảo sát tình trạng đột biến gen BRAF ở bệnh nhân UTTG thể biệt hóa ....... 25 2.2.7. Xử lý số liệu .................................................................................................... 25 Sc ho ol of Me 2.2.1. CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .............................................................................. 26 @ 3.1 . ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG CỦA BỆNH NHÂN UTTG THỂ BIỆT HÓA ........................................................................................................................ 26 Phân bố tuổi, giới của những bệnh nhân nghiên cứu ...................................... 26 3.1.2 . Đặc điểm lâm sàng .......................................................................................... 27 3.1.3 . Đặc điểm cận lâm sàng ................................................................................... 29 3.1.4. Phân loại UTTG ............................................................................................. 30 3.1.5. Các phương pháp điều trị ............................................................................... 31 Co py rig ht 3.1.1 . TÌNH TRẠNG ĐỘT BIẾN GEN BRAF V600E Ở BỆNH NHÂN UTTG BIỆT HÓA U 3.2 . VN 31 3.2.1. Tỷ lệ đột biến gen BRAF V600E ........................................................................... 31 y, 3.2.2. Tình trạng đột biến gen BRAF V600E theo tuổi ................................................... 31 rm ac 3.2.3. Tình trạng đột biến gen BRAF V600E theo giới ................................................... 32 3.2.4. Tình trạng đột biến gen BRAF V600E theo mô bệnh học ..................................... 33 3.2.5. Tình trạng đột biến gen theo giai đoạn u .............................................................. 33 Ph a 3.2.6. Tình trạng đột biến gen theo di căn hạch ............................................................. 34 3.2.7. Tình trạng đột biến gen theo di căn xa ................................................................. 34 CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ..................................................................................................... 36 an d 4.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG.............................................................. 36 4.1.1. Tuổi, giới của bệnh nhân ung thư tuyến giáp ....................................................... 36 ine 4.1.2. Triệu chứng lâm sàng đầu tiên ............................................................................. 37 4.1.4. Phân loại mô bệnh học ......................................................................................... 39 dic 4.2. PHÂN LOẠI UNG THƯ TUYẾN GIÁP ..................................................................... 39 4.2.1 Phân loại theo TNM .............................................................................................. 39 Me 4.2.2. Phân loại theo AJCC 2010.................................................................................... 40 4.3. CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ UNG THƯ TUYẾN GIÁP .................................... 40 of 4.4. TÌNH TRẠNG ĐỘT BIẾN GEN BRAF V600E Ở BỆNH NHÂN UTTG .................... 41 ol KẾT LUẬN .......................................................................................................................... 44 ho KIẾN NGHỊ ......................................................................................................................... 45 TÀI LIỆU THAM KHẢO......................................................................................................... Sc PHỤ LỤC 1: ............................................................................................................................. Co py rig ht @ PHỤ LỤC 2: ............................................................................................................................. Ph a rm ac y, VN U ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư tuyến giáp chiếm tỷ lệ 90% trong các loại ung thư của hệ thống nội tiết và chiếm khoảng 1% trong số các loại ung thư. Tỷ lệ mắc ở nữ giới cao hơn ở nam giới. Ở Mỹ, theo số liệu của Viện Ung thư quốc gia, năm 2013 có 60.220 ca UTTG được chẩn đoán và 1.850 trường hợp tử vong vì căn bệnh này. Còn tại Việt Nam, theo số liệu thống kê của 6 vùng về bệnh UTTG cho thấy Hà Nội có tỷ lệ mắc UTTG là 1,9/100000 dân, tỷ lệ mắc ở nữ cao hơn nam 2,6 lần; ở Thành phố Hồ Chí Minh thì tỷ lệ mắc UTTG ở nữ là 2,8/100000 và ở nam là 1,5/100000 dân [15]. dic ine an d Theo mô bệnh học, ung thư tuyến giáp được chia làm 2 nhóm khác nhau về lâm sàng cũng như tiên lượng, đó là UTTG thể biệt hóa và UTTG thể không biệt hóa [13]. UTTG thể biệt hóa tiến triển chậm, bệnh nhân thường đến viện ở giai đoạn chưa di căn xa, u tại chỗ và hạch di căn còn có thể cắt bỏ được, thường có tiên lượng tốt. UTTG thể không biệt hóa tiến triển nhanh, bệnh nhân thường đến viện khi khối u và hạch đã xâm lấn rộng, không cắt bỏ được, di căn sớm và thường có tiên lượng xấu. ht @ Sc ho ol of Me Phương pháp điều trị chủ đạo UTTG thể biệt hóa là phẫu thuật, điều trị bằng I-131 và liệu pháp Hormon, tuy nhiên có một tỷ lệ không nhỏ UTTG biệt hóa tái phát kháng I-131, gây nhiều khó khăn cho việc điều trị. Hiện nay, cùng với sự tiến bộ của công nghệ sinh học, nhiều phương pháp chẩn đoán, điều trị ung thư mới, hiện đại đã ra đời như các xét nghiệm sinh học phân tử, di truyền, đột biến gen, … [16]. Đột biến gen BRAF ở bệnh nhân UTTG thể biệt hóa đã được chứng minh là một yếu tố tiên lượng xấu, tuy nhiên nó mở ra một phương pháp điều trị UTTG mới, đó là điều trị đích. Hiện nay trên thế giới, theo khuyến cáo của Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ phương pháp điều trị đích ở UTTG được áp dụng trong những trường hợp tái phát kháng I-131. Ở Việt Nam, các nghiên cứu về tình trạng đột biến gen BRAF ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa rất ít và còn nhiều mới, vì vậy em tiến hành nghiên cứu “Khảo sát tình Co py rig trạng đột biến gen BRAF V600E ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu – Bệnh viện Bạch Mai” với hai mục tiêu: 1 Co py rig ht @ Sc ho ol of Me dic ine an d Ph a rm ac y, VN U 1. Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa có chỉ định xét nghiệm gen BRAF V600E điều trị tại Trung tâm Y học hạt nhân và ung bướu – Bệnh viện Bạch Mai. 2. Khảo sát tình trạng đột biến gen BRAF V600E ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa điều trị tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu – Bệnh viện Bạch Mai. 2 y, 1.1.1. Giải phẫu và sinh lý tuyến giáp 1.1.1.1. Giải phẫu tuyến giáp U 1.1. VN CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU TỔNG QUAN VỀ UNG THƯ TUYẾN GIÁP Ph a rm ac Tuyến giáp là một tuyến nội tiết lớn nhất cơ thể. Tuyến giáp gồm hai thùy (thùy trái, thùy phải) nối với nhau bởi eo tuyến (hình 1), mỗi thùy áp vào mặt trước bên của sụn giáp và phần trên khí quản. Thùy phải thường to hơn thùy trái [15,23]. an d Tuyến giáp có màu nâu đỏ được cấu tạo ở ngoài bởi một bao xơ được tạo ra từ lớp cân sâu gắn tuyến giáp vào sụn giáp, nên khi nuốt tuyến di động theo thanh quản. Hình 1.1: Giải phẫu tuyến giáp [50] Co py rig ht @ Sc ho ol of Me dic ine Ở người trưởng thành trung bình tuyến giáp nặng khoảng 12-20g, nếu tính theo người chuẩn thì trọng lượng tuyến giáp chiếm 0,029% trọng lượng toàn thân. Ở phụ nữ trọng lượng tuyến giáp có thể thay đổi theo chu kỳ kinh nguyệt, lúc cho con bú, lúc mãn kinh và đặc biệt là theo mức hấp thu iod của cơ thể [23]. 3 rm ac y, VN U Có 4 tuyến cận giáp trạng và dây thần kinh nằm ở vùng sau của tuyến giáp. Mạch nuôi tuyến giáp gồm 2 động mạch giáp trạng trên (nhánh của động mạch cảnh) và 2 động mạch giáp dưới (nhánh của động mạch dưới đòn). Các tĩnh mạch tuyến giáp đổ về thân tĩnh mạch cánh tay đầu. Mạch bạch huyết: nhánh của mạch bạch huyết trên và bên đổ vào mạch cảnh trong, nhánh dưới đổ vào mạch quặt ngược và cảnh trong. Thần kinh: đám rối thần kinh giao cảm quanh động mạch cảnh chi phối [30,50]. Co py rig ht @ Sc ho ol of Me dic ine an d Ph a Nhu mô tuyến giáp được tạo thành bởi những nang tuyến (túi giáp trạng), là những túi hình cầu, đường kính khoảng 30-300 micromet, đó là đơn vị chức năng tuyến giáp. Xung quanh nang là một lớp tế bào nang tuyến có hình hộp, trong lòng nang có chứa chất keo, gọi là thyroglobulin (Tg) là một loại glycoprotein do các tế bào nang chế tiết và là nơi tổng hợp và dự trữ hormon (hình 2). Khi không hoạt động, các tế bào nang tuyến dẹt, nang nhiều chất keo. Khi hoạt động, lớp tế bào nang tuyến hình lập phương, nang nhỏ, chất keo ít (hình 3) vì thyroglobulin đã phân giải thành các hormon và bài tiết vào máu. Ngoài ra, tuyến giáp còn có những tế bào cạnh nang hay tế bào sáng tiết ra calcitonin có tác dụng làm giảm calci huyết [23,57,59]. Hình 1.2: Cấu tạo mô học của tuyến giáp [15] 4 U VN y, rm ac Ph a an d ine Hình 1.3: Hình thái tế bào nang tuyến giáp [7] b) Chế tiết dic a) Bình thường Me 1.1.1.2. Sinh lý tuyến giáp a. Quá trình sinh tổng hợp và bài tiết hormon tuyến giáp ho ol of Nang giáp là nơi tổng hợp và dự trữ các hormon tuyến giáp, trong đó có 2 hormon chính là triiodothyronin (T3) chiếm 10% và tetraiodothyronin (T4) chiếm 90%, ngoài ra còn có các tế bào cạnh nang bài tiết calcitonin là một hormon có vai trò quan trọng trong chuyển hóa calci [6,14]. Sc Các hormon tuyến giáp được tổng hợp tại tế bào nang giáp và qua các giai đoạn sau [15,23]: @ - Sự vận chuyển iod từ máu vào tuyến giáp: Co py rig ht Iod là nguyên liệu cần thiết cho việc tổng hợp hormon tuyến giáp. Iod từ thức ăn, nước uống được hấp thụ vào máu dưới dạng iodua (I-) theo máu đến tập trung ở tế bào tuyến giáp nhờ cơ chế “bơm iod” do màng đáy tế bào nang giáp thực hiện – cơ chế vận chuyển tích cực, ngược gradien nồng độ. 5 VN U Nhờ cơ chế này mà bình thường nồng độ iod trong tuyến giáp có thể cao gấp 30 lần nồng độ trong máu, khi tuyến giáp hoạt động tối đa thì mức chênh lệch này có thể lên tới 250-10000 lần. y, - Sự hình thành các hormon giáp: rm ac Sự hình thành các hormon chính của tuyến giáp là T3, T4 gồm các bước sau: Ph a  Oxy hóa iodua thành dạng oxy hóa ine an d Sau khi iod được bắt giữ trong tế bào tuyến, nhờ hoạt động của enzym đặc hiệu peroxidase, iod nhanh chóng được oxy hóa. Peroxidase là một enzym màng tế bào có khả năng xúc tác rất hiệu quả cả hai phản ứng iod hóa và phản ứng ghép đôi. Ngoài ra còn có sự tham gia của một số enzym khác. Quá trình hữu cơ hóa iod trong nang tuyến giáp bị kích thích bởi hormon TSH của tuyến yên nhưng lại bị ức chế bởi thiourea. dic  Gắn iod nguyên tử dạng oxy hóa vào tyrosin để tạo thành hormon ho ol of Me Ngay sau khi được oxy hóa thành iod nguyên tử, iod sẽ gắn với tyrosin nhờ xúc tác của một men đặc hiệu là iodinase để tạo thành monoiodotyrosine (MIT) và diiodotyrosine (DIT). Sau đó 2 tiền chất hormon là MIT và DIT sẽ trùng hơp với nhau từng cặp để tạo thành T3 và T4 theo phản ứng như sau: MIT + DIT -> T3 DIT + DIT -> T4 Sc - Giải phóng hormon giáp vào máu: Co py rig ht @ Khi các hormon giáp (T3, T4) cần được tiết vào máu, phân tử thyroglobulin được phân hủy dưới tác dụng của một số men như protease và peptidase ở trong liên bào tuyến. Trong sản phẩm của thyroglobulin thủy phân còn có cả MIT và DIT, nhưng các iodotyrosin này không được tiết vào máu mà được các men trong liên bào tuyến khử iod. Iod này là iod trong tuyến giáp và được tái sử dụng. 6 VN U TSH kích thích quá trình thủy phân thyroglobulin giúp cho việc giải phóng hormon vào máu. Nếu iod có nồng độ cao trong máu sẽ có tác dụng ức chế TSH, đây là cơ sở của việc điều trị bệnh ưu năng giáp nguyên nhân do TSH. y, - Vận chuyển hormon giáp đến các mô an d Ph a rm ac Sau khi T3, T4 tách khỏi thyroglobulin, chúng được đưa vào máu và được vận chuyển tới các mô. Ở trong máu, gần như toàn bộ T3 và T4 gắn với protein huyết tương (99,8%), trong đó chủ yếu là gắn với globulin, chỉ một phần nhỏ gắn với albumin. Có tới 93% T4 và chỉ có 3% T3 giải phóng vào máu. Tuy nhiên chỉ sau vài ngày, hầu hết T4 bị mất một nguyên tử iod để trở thành T3. Do đó, T3 là dạng hoạt động tại tế bào. ine T3, T4 bị bất hoạt bằng cách tách iod, tách amin, sau đó kết hợp với acid glucuronic rồi được bài xuất qua đường mật vào ruột rồi thải ra ngoài theo phân, chỉ một lượng nhỏ thải qua đường nước tiểu. dic b. Tác dụng của các hormon tuyến giáp (T3, T4) Me Các hormon tuyến giáp (T3, T4) là những chất có hoạt tính sinh học cao và có tác dụng [7]: Sc ho ol of - Phát triển cơ thể, trí tuệ và biệt hóa tổ chức. - Tăng các hoạt động chuyển hóa của tế bào, tăng tốc độ các phản ứng hóa sinh, tăng sử dụng oxy, chuyển hóa cơ sở. - Tăng quá trình tổng hợp, đồng hóa protein. - Tác dụng lên chuyển hóa lipid, glucid. - Tác dụng ảnh hưởng lên hệ tim mạch, tiêu hóa, xương khớp, thần kinh. c. Điều hòa hoạt động chức năng tuyến giáp rig ht @ Điều hòa hoạt động chức năng tuyến giáp thông qua điều hòa sự bài tiết các hormon tuyến giáp. Sự bài tiết hormon tuyến giáp được điều hòa bởi các cơ chế sau [23] Co py - Do nồng độ TSH của tuyến yên: TSH kích thích tuyến giáp bài tiết T3, T4, còn TRH vùng dưới đồi lại điều hòa bài tiết TSH. Do vậy, nếu TRH tăng tiết thì TSH tăng tiết, T3, T4 sẽ được bài tiết nhiều; ngược lại nếu TRH 7 an d Ph a rm ac y, VN U (Thyrotropin releasing hormon) giảm, dẫn tới TSH giảm, T3, T4 sẽ bài tiết ít. Quá trình này được gọi là điều hòa dương tính. Khi nồng độ T3, T4 trong máu tăng cao hơn bình thường, quá trình trên sẽ diễn ra theo chiều ngược lại – điều hòa ngược. - Khi nồng độ iod vô cơ trong tuyến giáp cao sẽ ức chế bài tiết T3, T4; khi nồng độ iod hữu cơ cao dẫn đến giảm thu nhận iod do đó làm giảm tổng hợp T3, T4. - Những biến động về thần kinh, tinh thần đều tác động đến tuyến giáp thông qua vùng dưới đồi là nơi tập trung những xung động thần kinh từ vỏ não và các trung tâm thần kinh thực vật, gây giải phóng nhiều TRH và TSH, do đó làm tăng tiết T3, T4. 1.1.2. Bệnh lý ung thư tuyến giáp ine Tại Việt Nam ung thư tuyến giáp (UTTG) đứng hàng thứ 13 trong các loại ung thư [8]. dic 1.1.2.1. Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ mắc ung thư tuyến giáp ol of Me UTTG có thể gặp ở mọi lứa tuổi, tỷ lệ mắc cao ở nhóm tuổi từ 40-65. UTTG ở trẻ em cũng được ghi nhận trên toàn thế giới, nhưng tỷ lệ này thấp ở tất cả các nước [15]. Các nhà khoa học đã nhận ra rằng UTTG xuất hiện ở phụ nữ nhiều gấp 2-3 lần so với nam giới và thường gặp ở người da trắng hơn người da đen [63]. Sc ho Trong phần lớn các trường hợp (80-90%) UTTG không tìm được nguyên nhân bệnh sinh. Tuy nhiên người ta thấy có một số yếu tố nguy cơ sau có liên quan đến tỷ lệ mắc bệnh UTTG [15,34,43]: Co py rig ht @ - Thiếu iod và bướu cổ địa phương phối hợp với các yếu tố nguy cơ UTTG và sarcoma mạch. - Những bệnh nhân xạ trị vùng đầu cổ từ lúc còn nhỏ có nguy cơ mắc UTTG cao hơn 33-37% so với trẻ bình thường, đặc biệt là trẻ nhỏ. - Những bệnh nhân được dùng I-131 để chẩn đoán và điều trị ít có nguy cơ bị ung thư hóa. Với liều điều trị, I-131 sẽ hủy diệt tế bào tuyến giáp nên nguy cơ gây đột biến cũng hiếm gặp. 8 Ph a 1.1.2.2. Phân loại mô bệnh học ung thư tuyến giáp rm ac y, VN U - Một số bệnh lý tuyến giáp cũng là yếu tố nguy cơ cho UTTG như: Basedow, viêm tuyến giáp, suy giáp, … - UTTG có liên quan đến yếu tố di truyền, nhất là ung thư thể tủy ở người trẻ tuổi. Khoảng 3% bệnh nhân UTTG có tiền sử gia đình. - Người ta cũng nhận thấy ở những quốc gia mà hàm lượng iod trong lương thực, thực phẩm đầy đủ thì có trên 80% là UTTG thể biệt hóa trong đó 6080% là thể nhú. an d Hầu hết UTTG đều xuất phát từ tế bào biểu mô và do đó thuộc loại ung thư biểu mô. Theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO) [8,24,40] mô bệnh học UTTG được chia ra như sau: Me dic ine - UTTG thể nhú (Papillary thyroid cancer – PTC): Ung thư dạng nhú phát triển từ các tế bào sản xuất các hormon tuyến giáp chứa iod. Đây là thể hay gặp nhất, chiếm 60-80% các loại UTTG, thường gặp ở những bệnh nhân dưới 40 tuổi, chủ yếu gặp nhiều ở phụ nữ, tiến triển chậm, tiên lượng tốt. Tỷ lệ sống 10 năm khoảng 95%, ở Mỹ gần đây thì tỷ lệ này lên đến 98%. Đặc điểm tế bào học là có nhân dính, hình thành các cấu trúc gai nhỏ hẹp hình nấm, có xu thế phát triển theo hệ bạch huyết, có thể di căn xa vào phổi và xương [46]. ht @ Sc ho ol of - UTTG thể nang (Follicular thyroid cancer – FTC): Các khối u dạng nang cũng phát triển từ các tế bào tạo hormon chứa iod. Loại này ít gặp hơn, chiếm khoảng 10-20% các loại UTTG, thường gặp ở người lớn tuổi hơn, ở nữ nhiều hơn nam; gặp nhiều hơn ở vùng thiếu hụt iod và có bướu cổ lưu hành. Bệnh cũng tiến triển chậm, giai đoạn cuối hay di căn theo đường máu đến xương (nhiều trường hợp đến khám vì triệu chứng đau xương), phổi và hệ thần kinh trung ương [46]; di căn theo đường bạch huyết vào thùy bên tuyến giáp, các hạch bạch huyết vùng cổ. Tiên lượng thường xấu hơn PTC. Cũng có khoảng 20% UTTG thể hỗn hợp nhú – nang, tiên lượng gần như thể nhú. Co py rig Ung thư tế bào Hurthle: thường được xếp vào cùng với ung thư thể nang, nhưng đây là một loại tế bào khác. Loại này có cả u lành tính và u ác tính, phải có kết quả mô bệnh học sau phẫu thuật mới xác định được ác tính hay lành tính. Ung thư tế bào Hurthle hay gặp ở người lớn tuổi, trung bình là 55 tuổi. Loại 9 VN U này ít khi lan ra hạch bạch huyết nhưng có thể tái phát tại chỗ (10%) và di căn vào phổi hoặc xương. dic ine an d Ph a rm ac y, - UTTG thể tủy (Medullary thyroid cancer – MTC): Các khối u dạng tủy ảnh hưởng các tế bào tuyến giáp sản xuất hormon không chứa iod. Loại này chiếm 5-10% các loại UTTG. Mặc dù những khối u này phát triển chậm nhưng chúng khó kiểm soát hơn so với u dạng nang và u dạng nhú. Bệnh thường có liên quan đến gia đình (25%), thường trong gia đình có những người bị tân sinh đa nội tiết (multiple endocrine neoplasia – MEN 2A hoặc 2B) và những hội chứng gia đình khác (non MEN). Ung thư biểu mô tủy thường gặp ở người lớn tuổi với tuổi trung bình 50 tuổi nhưng trong những trường hợp gia đình, trẻ em cũng có thể bị bệnh, tuổi vào thời điểm chẩn đoán có xu hướng trẻ hơn (tuổi trung bình 20 tuổi) [21]. Hầu hết những bệnh nhân ung thư thể tủy có biểu hiện một nhân tuyến giáp không đau nhưng cứng. Có tới 50% các trường hợp có di căn hạch rõ rệt ở thời điểm chẩn đoán. Di căn xa đến phổi, xương hoặc gan có thể được phát hiện từ đầu với tỷ lệ 15-25% các trường hợp [21]. ho ol of Me - UTTG không biệt hóa: chiếm khoảng 15% các trường hợp UTTG, thường gặp ở người cao tuổi (từ 70-80). Đây là loại tăng trưởng nhanh nhất trong tất cả các loại UTTG. Bệnh xuất hiện với một khối u to nhanh, kèm theo khàn giọng, khó nuốt, khó thở. Carcinoma tế bào vảy và carcinosarcoma có thể coi như biến thể của ung thư biểu mô không biệt hóa. Về mô học chia làm 2 loại: loại tế bào nhỏ và loại tế bào khổng lồ. Loại tế bào khổng lổ có độ ác tính cao nhất, khoảng 50% bệnh nhân tử vong trong 6 tháng. Sc 1.1.2.3. Các yếu tố tiên lượng ung thư tuyến giáp ht @ Tiên lượng UTTG phụ thuộc vào rất nhiều yếu tố như: tuổi, giới, kích thước u, sự xâm lấn mạch máu, độ biệt hóa u, tình trạng di căn, độ tập trung I-131, loại mô bệnh học, các phương pháp điều trị ban đầu, … [15,41,55]. Co py rig UTTG ở nam giới, tuổi trên 16, dưới 45, gia đình không có người bị bệnh, kích thước u nhỏ, không có xâm lấn mạch máu, chưa có di căn hạch cổ và chưa di căn xa thì tiên lượng bệnh tốt hơn. Theo tiêu chuẩn của WHO nếu u có kích thước dưới 1cm hoặc nhỏ hơn thì được coi là vi ung thư (mircocarcinoma). 10 rm ac y, VN U Theo Pacini F thì 60-80% UTTG có u <1cm tiên lượng lâu dài tốt [36]. Với nhóm bệnh nhân có nguy cơ thấp, theo dõi sau 10 - 20 năm thấy: tỷ lệ tử vong là 2 - 5%, tỷ lệ tái phát 10%. Với nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao: tỷ lệ tử vong là 40 - 50%, tỷ lệ tái phát là 45%, khoảng 10 - 15% di căn xa, tỷ lệ tử vong khi ung thư tái phát là 33-50%. Nếu ung thư thâm nhiễm ra xung quanh, có di căn hạch tiên lượng càng xấu. UTTG thể nhú và nang có tiên lượng tốt [42,43]. Me dic ine an d Ph a Kích thước u lớn, xấm lấn rộng, mức độ di căn hạch và di căn xa nhiều thì tiên lượng càng xấu. Một số tác giả cho rằng u đa nhân trong UTTG thể nhú thường có biểu hiện lan rộng theo đường bạch huyết, di căn tới hạch lympho, tái phát tại chỗ và di căn xa [32]. Phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến giáp kết hợp I131 thì tiên lượng tốt hơn. Theo Diana S.D, nghiên cứu 859 bệnh nhân UTTG thể nhú (1946 -1979), dựa vào các yếu tố: tuổi, giai đoạn bệnh, mức độ xâm lấn của u, kích thước u để tiên lượng UTTG loại biệt hóa, tỷ lệ tử vong sau 20 năm là 1,1% (nhóm có nguy cơ thấp) và 39% (nhóm có nguy cơ cao) [58]. Một nghiên cứu điều trị 821 bệnh nhân UTTG biệt hóa (1941 -1980) dựa vào tuổi, di căn, mức độ xâm lấn của u, kích thước u để tiên lượng, tỷ lệ tử vong sau 20 năm là 1,2% (nhóm có nguy cơ thấp) và 39,5% (nhóm có nguy cơ cao) [35]. ol of 1.1.2.4. Chẩn đoán ung thư tuyến giáp 1.1.2.4.1. Chẩn đoán lâm sàng a. Triệu chứng cơ năng Sc ho - Giai đoạn đầu: các triệu chứng cơ năng thường nghèo nàn, ít có giá trị. Bệnh nhân thường đi khám bệnh vì u giáp hay hạch cổ di căn đơn độc hoặc một ung thư biểu hiện trên lâm sàng với đầy đủ tính chất ác tính [18,20]. Co py rig ht @ - Giai đoạn muộn: u to lên, xâm lấn các tổ chức xung quanh, biểu hiện các triệu chứng thường gặp như nuốt vướng, khó thở, khàn tiếng. UTTG không biệt hóa phát triển nhanh, dính với tổ chức xung quanh, xâm lấn khí quản gây nghẹt thở [3,10]. Khối u to gây suy hô hấp do chèn ép, ho ra máu do u xâm lấn rộng ra tổ chức xung quanh, thường gặp ở thể UTTG không biệt hóa, đau lên mang tai do u chèn ép và kích thích đám rối thần kinh cổ [11]. Theo Trần Minh Đức (2002) thì có 53,4% bệnh nhân UTTG có cảm giác tức, vướng, bó chặt vùng 11 VN U cổ; 38,9% nghẹn khi ăn; 15,3% khàn tiếng; 22,1% đau tại chỗ lan lên mang tai [11]. b. Triệu chứng thực thể Ph a rm ac y, - U tuyến giáp: thường biểu hiện là tuyến giáp to, có một hoặc nhiều nhân, cứng, bờ rõ, bề mặt nhẵn hay gồ ghề, di động theo nhịp nuốt. U giáp có thể có ở một bên hoặc cả hai thùy hoặc ở vùng eo tuyến [15]. Da vùng trên u có thể đỏ, sùi loét, chảy máu, sưng đau. ine an d - Hạch cổ: hạch cổ di căn trong UTTG đa số là hạch cùng bên. Vị trí thường thấy ở vùng cảnh thấp, vùng thượng đòn hoặc vùng góc hàm. Hạch thường rắn, to chậm, di động và không đau. Một số trường hợp thấy có hạch trước khi tìm thấy u nguyên phát [15]. Ở người trẻ tuổi, hạch cổ gợi ý UTTG ngay cả khi không có u giáp [2,26,42,54]. ol of Me dic UTTG thể tủy: u phát triển nhanh, có nhiều u, xâm lấn tổ chức xung quanh, di căn hạch cổ sớm. UTTG thể không biệt hóa tiến triển nhanh trong thời gian ngắn. Có bệnh nhân vì một di căn xa, qua khám mới phát hiện UTTG. Ở bệnh nhân có u tuyến giáp, có xâm lấn tại chỗ hoặc vùng cổ, khàn tiếng, nuốt sặc, u phát triển nhanh, tiền sử có tia xạ đầu cổ, gia đình có người bị UTTG hoặc hệ thống nội tiết thì nguy cơ UTTG tăng, nhất là u giáp và hạch cổ cùng bên sờ thấy trên lâm sàng kèm giọng nói khàn, cần khám tai mũi họng để phát hiện liệt dây thanh [25]. ho 1.1.2.4.2. Chẩn đoán cận lâm sàng Co py rig ht @ Sc - Siêu âm tuyến giáp: là phương pháp được lựa chọn đầu tiên trong chẩn đoán các nhân và các khối u ở tuyến giáp. Siêu âm có thể phân biệt được nhân đặc hay nhân lỏng, số lượng, vị trí, kích thước của nhân, mức độ xâm lấn ra tổ chức xung quanh. Ưu điểm nổi bật của siêu âm tuyến giáp là dễ thực hiện, không độc hại, kinh tế. Siêu âm đặc biệt hữu ích trong việc hướng dẫn chọc hút tế bào bằng kim nhỏ (FNA: Fine Needle Aspiration) các nhân giáp. Ngoài ra siêu âm còn giúp phát hiện các hạch bất thường vùng cổ, hạch thượng đòn, trong trung thất mà khi khám lâm sàng có thể bỏ sót hoặc không phát hiện được 12