Tài liệu Khảo sát mối liên quan giữa một số tự kháng thể với biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng trên bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ VÂN ANH “Khảo sát mối liên quan giữa một số tự kháng thể với biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng trên bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ ĐA KHOA KHÓA 2009 – 2015 NGƯỜI HƯỚNG DẪN ThS.Bs TRẦN THỊ MÙI HÀ NỘI - 2015 LỜI CẢM ƠN Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới: - Ths.Bs Trần Thị Mùi – Giảng viên bộ môn Dị ứng - MDLS Trường Đại học Y Hà Nội đã quan tâm, dìu dắt tôi trong suốt quá trình học tập, và đã gợi ý, hướng dẫn, chỉ bảo tôi hoàn thành khóa luận này. - PGS.TS Nguyễn Văn Đoàn – Giám đốc Trung tâm Dị ứng – MDLS Bệnh viện Bạch Mai, Chủ nhiệm Bộ môn Dị ứng Trường đại học Y Hà Nội, đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong khi thực hiện khóa luận này. Tôi xin chân thành cảm ơn: - Ban Giám hiệu, Phòng đào tạo Trường Đại học Y Hà Nội. - Bộ môn Dị ứng-MDLS Trường Đại học Y Hà Nội. - Ban lãnh đạo và tập thể cán bộ công nhân viên chức Trung tâm Dị ứng - MDLS Bệnh viện Bạch Mai. - Phòng Kế hoạch tổng hợp, Phòng Lưu trữ hồ sơ Bệnh viện Bạch Mai. Đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành khóa luận này. Tôi xin chân thành cảm ơn những tình cảm mà gia đình, bạn bè đã động viên và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian học tập. Hà Nội, ngày tháng năm 2015 Người làm khóa luận Sv Nguyễn Thị Vân Anh LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Nếu sai tôi xin chịu hoàn toàn trách nhiệm. DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT ACR American College of Rheumatology ANA Antinuclear antibodies ANCA Antineutrophil cytoplasmic antibodies Anti-Sm Anti Smith APS Anti phospholipid syndrome dsDNA Double stranded deoxyribonucleic acid ELISA Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay HCTH Hội chứng thận hư IIF Indirect immunoflourescence KN Kháng nguyên KT Kháng thể LA Lupus anticoagulant LE Lupus Erythematosus MDHQ Miễn dịch huỳnh quang PHMD Phức hợp miễn dịch RNP Ribonucleoprotein SLE Systemic Lupus Erythematous SLEDAI Systemic Lupus Erythematous Disease Activities Index SS-A Sjogren syndrome A SS-B Sjogren syndrome B ST Suy thận VCT Viêm cầu thận MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG, BIỂU ĐỒ, HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................... 1 Chương 1 TỔNG QUAN .................................................................................. 2 1.1 Lịch sử nghiên cứu bệnh lupus ................................................................... 2 1.2 Nguyên nhân, cơ chế bệnh sinh .................................................................. 3 1.3 Triệu chứng lâm sàng .................................................................................. 7 1.4 Các tự kháng thể........................................................................................ 10 1.5 Kỹ thuật phát hiện tự kháng thể ................................................................ 18 Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................... 21 2.1 Địa điểm nghiên cứu ................................................................................. 21 2.2 Thời gian nghiên cứu ................................................................................ 21 2.3 Đối tượng nghiên cứu................................................................................ 21 2.4 Phương pháp nghiên cứu........................................................................... 28 2.5 Khía cạnh đạo đức của đề tài .................................................................... 29 Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ............................................................ 30 3.1 Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống ....................... 30 3.2 Đặc điểm cận lâm sàng bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống ....................... 35 3.3 Tự kháng thể và mối liên quan với biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng ..... 38 Chương 4 : BÀN LUẬN ................................................................................. 50 4.1 Đặc điểm lâm sàng .................................................................................... 50 4.2 Biểu hiện cận lâm sàng ............................................................................. 54 4.3 Các tự kháng thể và mối liên quan với biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng ... 55 KẾT LUẬN ..................................................................................................... 62 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1: Tuổi trung bình ở bệnh nhân SLE .................................................. 30 Bảng 3.2: Phân bố bệnh nhân theo nghề nghiệp ............................................. 31 Bảng 3.4: Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng trên bệnh nhân Lupus .......... 33 Bảng 3.5: Thay đổi XN tế bào máu ngoại vi ở bệnh nhân lupus .................... 35 Bảng 3.6: Thay đổi XN sinh hóa máu ở bệnh nhân SLE ................................ 36 Bảng 3.8: Kháng thể ANA anti dsDNA ở bệnh nhân SLE ............................. 39 Bảng 3.9: Kiểu xuất hiện ANA và dsDNA ..................................................... 39 Bảng 3.10: Tỷ lệ dương tính ANA và anti-dsDNA trong một số biểu hiện cận lâm sàng . 40 Bảng 3.11: Tổn thương tâm, thần kinh và anti-dsDNA .................................. 40 Bảng 3.13: Tương quan giữa protein niệu 24h và hiệu giá ds-DNA .............. 41 Bảng 3.14: Mối tương quan C3, C4 & anti-dsDNA ....................................... 42 Bảng 3.16: Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân xét nghiệm antiRNP (n=45) ..................................................................................................... 48 Bảng 3.17: Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân xét nghiệm antiphospholipid (n=49) .................................................................................. 49 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1: Phân bố bệnh nhân theo giới và tuổi .......................................... 31 Biểu đồ 3.2: Lý do vào viện ............................................................................ 32 Biểu đồ 3.3: Tổn thương thận ở bệnh nhân lupus ........................................... 37 Biểu đồ 3.4: Tỷ lệ dương tính một số tự kháng thể ........................................ 38 Biểu đồ 3.5: Biểu đồ mô tả mối tương quan giữa Protein niệu và hiệu giá antidsDNA ............................................................................................................. 42 Biểu đồ 3.6: Biểu đồ mô tả mối tương quan giữa C3 và anti-dsDNA ............ 44 Biểu đồ 3.8: Mối liên quan giữa tỉ lệ xuất hiện của ANA và dsDNA với một số biểu hiện đợt cấp (theo SLEDAL) .............................................................. 45 Biểu đồ 3.9: Biểu đồ mô tả mối tương quan giữa anti-dsDNA và SLEDAI................ 48  Mối liên quan với các triệu chứng đợt cấp: .............................................. 58 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1. Kháng thể kháng nhân ANA ........................................................... 11 Hình 1.2. Kháng thể kháng chuỗi kép dsDNA ............................................... 12 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Lupus ban đỏ hệ thống (Systemic Lupus Erythematous – SLE) là một bệnh tự miễn mãn tính, có cơ chế bệnh sinh phức tạp, đặc trưng bởi sự có mặt của các tự kháng thể, biểu hiện lâm sàng đa dạng, tổn thương nhiều cơ quan nội tạng [1]. Trong cơ chế bệnh sinh của lupus có nhiều bất thường miễn dịch mà trước hết là các tự kháng thể, các phức hợp miễn dịch, hay những biến đổi của bổ thể… Mỗi loại tự kháng thể có liên quan đến những biểu hiện lâm sàng tương ứng: Kháng thể anti-dsDNA hữu ích cho việc chẩn đoán xác định và theo dõi đợt cấp lupus, liên quan với tổn thương thần kinh và thận. Kháng thể kháng Smith (anti-Sm) đặc hiệu cao đối với bệnh lupus ban đỏ. Kháng thể anti-SSA/Ro và anti-SSB/La có liên quan đến lupus sơ sinh, nhạy cảm ánh sáng và hội chứng Sjogren. Kháng thể kháng phospholipid và yếu tố chống đông lupus (lupus anticoagulant – LA) có liên quan với hội chứng antiphospholipid, bệnh mạch máu não, và triệu chứng tâm thần kinh ở bệnh nhân lupus. Kháng thể kháng RNP là một dấu hiệu của bệnh mô liên kết hỗn hợp nhưng có thể được tìm thấy trong bệnh lupus. Kháng thể anti-pANCA có mặt ở bệnh nhân lupus có viêm mạch… [2] [3]. Ở Việt Nam tỉ lệ mắc lupus gần đây tăng lên rõ rệt, việc ứng dụng các kỹ thuật xét nghiệm tự kháng thể ngày càng phổ biến hơn. Để góp phần tìm hiểu thêm về vai trò của tự kháng thể trong bệnh lupus, chúng tôi tiến hành đề tài “Khảo sát mối liên quan giữa một số tự kháng thể với biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng trên bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống”. Với mục tiêu: Tìm hiểu mối liên quan giữa một số tự kháng thể với các triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh lupus ban đỏ hệ thống. 2 Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Lịch sử nghiên cứu bệnh lupus Lupus đã được biết đến từ đầu thế kỷ XIX nhưng mới chỉ được coi là bệnh ngoài da không nguy hiểm. Theo tiếng Latinh lupus có nghĩa là “chó sói”, xuất phát từ việc người bệnh có ban đỏ ở mặt giống như hình vết cắn của chó sói [4] [5]. Cazenave là người đầu tiên thông báo các đặc điểm lâm sàng thể ngoài da của bệnh lupus. Năm 1828, Bieche miêu tả “ban đỏ rải rác đối xứng” phân biệt lupus “tổn thương sâu” với “tổn thương bề mặt”. Năm 1845, Hebra mô tả tổn thương ngoài da như hình cánh bướm mặt. Kaposi chia bệnh lupus thành 2 thể lâm sàng: lupus dạng đĩa và lupus dạng lan tỏa [6] [7]. Những năm sau, Besnier, Hebra (1891) đã nghiên cứu và bổ sung một số đặc điểm lâm sàng về những biến chứng nội tạng của bệnh nhân lupus. Năm 1895 – 1904, Osler là người đầu tiên mô tả những biểu hiện toàn thân của bệnh SLE: viêm khớp, viêm phổi, các biểu hiện ở thận và hệ thần kinh… Đồng thời ông cũng thông báo những tổn thương nội tâm mạc và ngoại tâm mạc trong nhóm bệnh có ban đỏ xuất hiện. Năm 1935, Klemperer và các cộng sự nghiên cứu thấy tần suất xuất hiện cao của triệu chứng viêm màng phổi và viêm màng trong tim cùng những tổn thương thoái hóa dạng tơ huyết. Đến năm 1942, Klemperer và Bachs đã đưa ra hướng nghiên cứu theo bệnh tạo keo. Năm 1948, Hargraves và cộng sự phát hiện ra tế bào LE hay còn gọi là tế bào Hargaves. Năm 1950, Haserisk đã chứng minh sự có mặt của yếu tố LE có vai trò quan trọng trong hình thành tế bào LE, từ đó quan điểm về một bệnh tự miễn hình thành. Năm 1957, Cepellina và Silignren đã phát hiện ra kháng thể ANA nhờ kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang [7]. 3 Dubois đã đưa ra định nghĩa: Bệnh lupus là một hội chứng nguyên nhân không rõ, đặc trưng bởi nhiều tổn thương cơ quan nội tạng, có những đợt tiến triển nặng xen kẽ đợt lui bệnh. Chẩn đoán dựa trên sự có mặt của kháng thể kháng nhân và tế bào Hargaves trong huyết thanh của bệnh nhân. Năm 1971, Hội thấp khớp Hoa Kỳ (ACR) đề xuất 1 bảng gồm 14 điểm để chẩn đoán SLE, sau đó rút gọn thành 11 tiêu chuẩn vào năm 1982. Năm 1997, hội nghị đã xem xét sửa lại bảng tiêu chuẩn và áp dụng rộng rãi. Đến năm 2012, SLICC đưa ra tiêu chuẩn mới gồm 11 tiêu chuẩn lâm sàng và 6 tiêu chuẩn cận lâm sàng [8]. 1.2 Nguyên nhân, cơ chế bệnh sinh 1.2.1 Các bất thường về miễn dịch 1.2.1.1 Tự kháng thể Trong các rối loạn bệnh học của các bệnh tự miễn nói chung và SLE nói riêng có sự xuất hiện của tự kháng thể. Do một nguyên nhân nào đó cơ chế kiểm soát miễn dịch của cơ thể bị phá vỡ, các kháng nguyên cơ thể trở thành “lạ” với các tế bào miễn dịch, tự kháng thể sẽ xuất hiện để chống lại các tự kháng nguyên đó. Sự kết hợp giữa các tự kháng nguyên và tự kháng thể tạo nên phức hợp KN – KT [9]. Cơ chế gây bệnh của tự kháng thể: [9]  Gắn lên bề mặt tế bào và ly giải tế bào (cytotoxicity: cơ chế gây độc).  Gắn lên các thụ thể bề mặt tế bào không gây ly giải tế bào.  Gây tổn thương mô, tế bào qua trung gian phức hợp miễn dịch.  Dịch chuyển các kháng nguyên nội bào lên bề mặt tế bào.  Sự xâm nhập của tự kháng thể vào trong tế bào sống.  Gắn với các cấu trúc ngoại bào. 4 Một số tự kháng thể thường gặp:  Kháng thể kháng cấu trúc nhân: - Kháng thể kháng nhân (ANA) có độ nhạy cao tới 90% nhưng độ đặc hiệu thấp. - Kháng thể kháng ADN tỷ lệ gặp là 60-70%, độ đặc hiệu cao. - Kháng thể kháng Histone: gặp trong các trường hợp lupus do thuốc. - Kháng thể kháng nucleoprotein không hòa tan.  Kháng thể kháng các kháng nguyên hòa tan. - Kháng thể kháng Sm tỷ lệ gặp là 30 - 40%. - Kháng thể kháng RNP có độ nhậy và độ đặc hiệu khá cao. - Kháng thể kháng SSA (kháng Ro) gặp 30% trong bệnh lupus ban đỏ hệ thống, 60% trong hội chứng Sjogren - Gougerout. Rất đặc hiệu để chẩn đoán lupus bẩm sinh.  Kháng thể kháng các tế bào - Kháng thể kháng hồng cầu: nghiệm pháp Coombs dương tính với tỷ lệ 60% trong bệnh lupus và thường gây ra biểu hiện thiếu máu trên lâm sàng. - Kháng thể kháng bạch cầu: bạch cầu ngoại vi giảm. Chủ yếu là lympho bào bị tổn thương, một phần nhỏ là bạch cầu đa nhân trung tính. - Kháng thể kháng tiểu cầu: Biểu hiện giảm tiểu cầu mức độ nhẹ và vừa; có thể gặp xuất huyết giảm tiểu cầu.  Kháng thể kháng phospholipd: Trên lâm sàng được biểu hiện bằng phản ứng giang mai dương tính giả.  Kháng thể kháng vi cơ quan - Kháng thể kháng ribosom: khi xuất hiện thường có biểu hiện tâm thần. - Kháng thể chống bộ máy Golgi: rất ít gặp. 1.2.1.2 Phức hợp miễn dịch Sự kết hợp giữa tự KT và tự KN sẽ tạo thành PHMD. Các PHMD này lắng đọng tại các tổ chức, kích thích các phản ứng miễn dịch gây ra hiện 5 tượng viêm và hóa ứng động bạch cầu đến thực bào và hoạt hóa bổ thể dẫn đến cố định trên màng tế bào đích và hậu quả là sự tiêu hủy tế bào. 1.2.1.3 Bổ thể Các PHMD khi lắng đọng sẽ hoạt hóa bổ thể theo con đường kinh điển. Sự hoạt hóa này sẽ giải phóng ra các mảnh C3a – C5a lôi kéo các bạch cầu đa nhân trung tính, đại thực bào đến thực bào PHMD. Trong quá trình thực bào sẽ giải phóng ra các chất gây viêm ở những nơi có PHMD lắng đọng. Khi phản ứng viêm diễn ra kích thích quá trình oxy hóa tạo ra các gốc tự do, các ion có độc tính rất mạnh với mô liên kết. Ngoài các tế bào, các gốc tự do gây tổn thương còn có các enzym tiêu protein có nguồn gốc từ nhiều tế bào khác nhau tham gia quá trình hủy hoại mô, các tổ chức liên kết… [5] [6]. Bổ thể có vai trò quan trọng trong bệnh lupus. Trên lâm sàng người ta thường định lượng C3, C4 để đánh giá và theo dõi mức độ nặng của bệnh, đặc biệt là trong các đợt cấp: nồng độ C3, C4 thường giảm do tiêu thụ trong quá trình viêm [10] [11]. 1.2.2 Các yếu tố nguyên nhân 1.2.2.1 Yếu tố di truyền Bệnh SLE có mang yếu tố gia đình với tỉ lệ mắc bệnh tăng lên ở những người cùng huyết thống. Yếu tố di truyền càng rõ ở trẻ sơ sinh cùng trứng tỉ lệ 63% trong khi trẻ sơ sinh khác trứng là 10%. Tỉ lệ mắc bệnh khác nhau giữa các chủng tộc: người da đen cao hơn người da trắng. Theo Shur có ít nhất 4 gen ảnh hưởng đến quá trình phát sinh SLE. Mỗi gen tác động đến vài khía cạnh điều hòa miễn dịch, tan rã protein, vận chuyển peptid qua màng tế bào, đáp ứng miễn dịch… Sự khiếm khuyết các gen này có thể gây phát sinh bệnh và biểu hiện lâm sàng khác nhau của SLE [6]. 1.2.2.2 Yếu tố nội tiết Các nghiên cứu dịch tễ cho thấy SLE gặp nhiều ở nữ hơn ở nam (8.9/1) 6 đặc biệt là phụ nữ độ tuổi sinh đẻ, mang thai. Các hormon giới tính có tính chất điều hòa miễn dịch, estrogen có tác dụng kích thích miễn dịch nói chung và tạo nên sự hình thành KN – KT, đồng thời có tác dụng trên hệ thống miễn dịch tế bào, trái lại androgen có tính ức chế miễn dịch, đối kháng với một số tác dụng tăng cường điều hòa của estrogen liên quan tới miễn dịch dịch thể. Mức độ tăng hoặc giảm hormon giới tính có thể ảnh hưởng biểu hiện của bệnh thông qua tác dụng điều tiết miễn dịch [4]. Prolactin gần đây cũng được coi là hormon có tác dụng kích thích miễn dịch nhưng sự liên quan chưa được nghiên cứu nhiều. Quá trình thai nghén ảnh hưởng rõ ràng đến sự phát sinh bệnh, đặc biệt là 3 tháng cuối của thời kỳ mang thai. 1.2.2.3 Yếu tố mắc phải - Tia cực tím: Tia cực tím gây ra sự cảm ứng Eoitop kháng kháng nguyên trong da, sự giải phóng các thành phần nhân khi các tế bào da bị hủy hoại hoặc là sự rối loạn kháng nguyên của các tế bào miễn dịch trên da. - Thuốc: Thuốc có vai trò như một hapten, gắn với protein tạo nên kháng nguyên hoàn chỉnh, từ đó kích thích cơ thể tạo ra các tự kháng thể. Một số thuốc được đề cập: các thuốc điều trị lao (INH, Rifamicin), hạ áp (Hidralazin, Procainamid), chống co giật (phenintoin), thuốc chống thụ thai… - Virus: Khi so sánh những người trẻ tuổi bị lupus với những người lành thì thấy tần suất huyết thanh nhiễm Epstein – Barr tăng lên rõ rệt. Đã có giả thiết coi virus như một yếu tố khởi phát gen có thể gây rối loạn hệ miễn dịch. 1.2.2.4 Yếu tố tâm thần kinh: Ảnh hưởng của stress và các yếu tố tâm thần kinh không chỉ là hậu quả của SLE mà còn có thể là tác nhân gây nên SLE. Sự tồn tại mối quan hệ sinh lý chặt chẽ giữa nội tiết thần kinh và hệ thống miễn dịch đã được xác định đầy đủ. 7 1.3 Triệu chứng lâm sàng Triệu chứng lâm sàng của bệnh SLE rất phong phú và đa dạng, hầu hết các bệnh nhân SLE có các đợt cấp bùng phát xen kẽ những đợt lui bệnh [1]. 1.3.1 Biểu hiện toàn thân Sốt: thường gặp nhất, thường sốt nhẹ 37,5°C – 38°C nhưng cũng có trường hợp sốt cao đến 39°C - 40°C. Sốt kéo dài không rõ nguyên nhân thường đi kèm các đợt cấp của bệnh, ít đáp ứng với thuốc hạ sốt. Sốt thường kèm các triệu chứng toàn thân như: gầy sút, mệt mỏi, chán ăn… 1.3.2 Biểu hiện da, niêm mạc [1] Ban đỏ hình cánh bướm xuất hiện ở khoảng 50% trường hợp. Có thể gặp ban đỏ vùng trước ngực, lưng, ở đầu ngón tay xung quanh móng. Ban dạng đĩa: tổn thương có dạng vòng tròn teo lõm ở giữa và có vảy, có thể xuất hiện trên nền sẹo cũ, thường ở mu tay, cẳng tay, cẳng chân, gáy. Da nhạy cảm với ánh sáng: ban đỏ tăng lên hoặc sạm da khi tiếp xúc với ánh sáng. Viêm loét niêm mạc: thường khu trú ở vùng miệng, họng hầu, lưỡi và niêm mạc bộ phận sinh dục. Rụng tóc có thể lan tỏa, hoặc khu trú thành từng mảng. 1.3.3 Biểu hiện cơ xương khớp [1] Đau cơ, đau khớp là dấu hiệu hay gặp và thường là dấu hiệu khởi phát Viêm khớp đơn thuần: có thể gặp ở một hay nhiều khớp. Không có cứng khớp buổi sáng, không có nóng đỏ khớp, biến dạng khớp. Hoại tử xương vô khuẩn. Viêm cơ, loạn dưỡng cơ. Viêm khớp nhiễm trùng thường gặp ở khớp gối. 8 1.3.4 Biểu hiện tại thận Các biểu hiện hay gặp là: phù, đái ít, protein niệu, THA có thể có hồng cầu niệu, bạch cầu, trụ niệu. Biểu hiện tại thận là một yếu tố tiên lượng quan trọng của bệnh SLE. Tổn thương thận trên hình ảnh sinh thiết thận gồm: [1] - Typ 1: viêm cầu thận gian mạch tối thiểu. - Typ 2: viêm thận gian mạch tăng sinh. - Typ 3: viêm cầu thận ổ. - Typ 4: viêm cầu thận lan tỏa >50% cầu thận. - Typ 5: viêm cầu thận màng. - Typ 6: viêm cầu thận lupus xơ hóa lan tỏa. Trên lâm sàng tổn thương thận được biểu hiện bằng:  Viêm cầu thận cấp: Phù, đái máu đại thể hoặc vi thể, tăng huyết áp, protein niệu.  Hội chứng thận hư: [1] - Phù. - Protein niệu > 3,5g/24 giờ/1,73m2 diện tích bề mặt cơ thể. - Protein máu giảm dưới 60g/lít, albumin máu giảm dưới 30g/lít. - Tăng cholesterol máu ≥ 6,5 mmol/l. - Có hạt mỡ lưỡng chiết, trụ mỡ trong nước tiểu.  Suy thận mạn: đây là nguyên nhân gây tử vong. Tổn thương bàng quang: rất hiếm gặp, biểu hiện chủ yếu là viêm bàng quang (thành bàng quang dày lên) [12]. 1.3.5 Biểu hiện ở tim mạch - Viêm ngoại tâm mạc là biểu hiện thường gặp nhất, chiếm 20 – 40%. - Tràn dịch màng ngoài tim, đôi khi chỉ biểu hiện bằng tiếng cọ màng ngoài tim không bao giờ để lại di chứng viêm màng ngoài tim co thắt. - Viêm nội tâm mạc kiểu Libman – Sacks. 9 - Viêm cơ tim: 10 – 15%, có rối loạn nhịp, block dẫn truyền [12]. - Hội chứng Raynaud. - Tổn thương mạch vành. - Tăng huyết áp. - Huyết khối tĩnh mạch: 8 - 20 %, dễ gây tắc mạch, thường liên quan tới chất chống đông lưu hành [13]. 1.3.6 Biểu hiện ở hô hấp - Viêm màng phổi: có thể bị một hoặc hai bên, gặp trong thời kỳ tiến triển của bệnh với tỉ lệ 25 – 50%. Có khi tràn dịch màng phổi, số lượng dịch thường không nhiều. - Tổn thương nhu mô: khó phát hiện. - Viêm phổi lupus: triệu chứng rất ồn ào, cấp tính nhưng tỉ lệ không cao. - Chảy máu phế nang: là tổn thương rất nặng gây suy hô hấp cấp dẫn tới tử vong nhanh, X-quang có hình phổi trắng. 1.3.7 Biểu hiện thần kinh, tâm thần Đau đầu, co giật kiểu thần kinh toàn thể hoặc cục bộ là những triệu chứng hay gặp. Đáp ứng tốt với thuốc chống co giật và corticoid. Rối loạn tâm thần là biểu hiện nặng của bệnh, tiên lượng xấu. Ngoài ra có thể gặp viêm não, viêm màng não, hội chứng viêm tủy cắt ngang. 1.3.8 Biểu hiện ở máu và tổ chức tạo máu Rối loạn huyết học là biểu hiện phổ biến của bệnh SLE. Giảm bạch cầu (chủ yếu là lympho, bạch cầu đa nhân trung tính) thường gặp là dấu hiệu quan trọng trong chẩn đoán. Thiếu máu: thường do tan huyết, test Coombs (+). Giảm tiểu cầu cũng là biểu hiện hay gặp. Ngoài ra còn gặp rối loạn đông máu với nguy cơ tăng đông gây huyết khối tĩnh mạch, hạch to, lách to… [5] [12]. 10 1.3.9 Biểu hiện ở hệ tiêu hóa Thường gặp là chán ăn, buồn nôn, nôn trong đợt tiến triển của bệnh. Chảy máu tiêu hóa gặp 1,5 – 6,3% trong đó có nguyên nhân do thuốc (corticoid). Biến chứng nguy hiểm nhất là thủng ruột non cần can thiệp cấp cứu ngoại khoa. Gan to gặp ở 8 – 12% bệnh nhân, thường không đau. Cũng có thể tăng men gan, rối loạn chức năng gan, cổ chướng. Ngoài ra trên lâm sàng còn gặp viêm tụy, hội chứng đau bụng giả ngoại khoa. 1.3.10 Biểu hiện ở mắt. Viêm võng mạc, viêm kết mạc xung huyết, tắc động mạch võng mạc, viêm thần kinh thị giác, hội chứng G - Sjogren (xơ teo các tuyến ngoại tiết như tuyến lệ, nước bọt, sinh dục…). ` 1.4 Các tự kháng thể 1.4.1 Kháng thể kháng nhân ANA [14] Định nghĩa: Kháng thể kháng nhân ANA chống lại các acid nucleic và các protein chứa trong nhân của tất cả các tế bào. ANA có thể tìm thấy ở hầu hết bệnh nhân lupus, không có tính đặc hiệu cơ quan và đặc hiệu loài. Phương pháp phát hiện: Phát hiện ANA bằng kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang (MDHQ) người ta có thể sử dụng KN là lát cắt tổ chức cầu leuco… Hay dùng nhất là tế bào biểu mô người (Hep-2). Nghiên cứu hình ảnh phát quang của nhân người ta thấy có 3 dạng:  Dạng lốm đốm: do KT kháng nhiều loại nuceoprotein hòa tan.  Dạng phát quang ở ngoại vi: thể hiện sự có mặt của Kt kháng DNA.  Dạng hạt nhân: thể hiện sự có mặt của KT kháng ribo-nucleo-protein. 11 Hình 1.1. Kháng thể kháng nhân ANA Khi có mặt ANA trong huyết thanh thường gặp nhất là dạng đồng nhất và lốm đốm. KT kháng nhân được tìm thấy gồm các lớp globulin miễn dịch: IgG, IgM, IgA. Nhưng nói chung ANA của lớp IgG có liên quan chặt chẽ với tiến triển bệnh SLE. Tình trạng lâm sàng liên quan: ANA tìm thấy trong hầu như các nhóm bệnh nhân SLE và có ích trong sàng lọc nhưng không đặc hiệu. ANA hiệu giá thấp thường gặp ở người trưởng thành khỏe mạnh. Độ nhạy của xét nghiệm ANA trong bệnh lupus rất cao 90 - 95%. Vì vậy, nếu ANA âm tính có giá trị rất tốt để loại trừ SLE. Chỉ định: Sàng lọc và khi có nghi ngờ SLE, lupus do thuốc, bệnh MCTD và xơ cứng bì. ANA có vai trò tiên lượng nếu bệnh nhân có hội chứng Raynaud đơn độc xác định nguy cơ mắc xơ cứng bì đến 95%. 1.4.2 Kháng thể kháng chuỗi kép dsDNA [2] [15] Định nghĩa: Phân tử DNA gồm 2 chuỗi polynucleotide song song quấn xung quanh một trục. Mỗi chuỗi polinucleotide gồm các phân tử nucleotide liên kết với nhau bởi liên kết cộng hóa trị. Giữa hai chuỗi liên kết với nhau bởi liên kết bổ sung. Các quyết định KN có mặt trên DNA thể B và DNA thể Z. KT kháng DNA có 3 type:  KT typ I: Tương tác trực tiếp với chuỗi xoắn kép của DNA (DNA dạng Z) và trực tiếp chống lại việc hình thành các quyết định kháng nguyên của phosphat deoxiribose. 12  KT typ II: Tương tác với chuỗi DNA đơn.  KT typ III: Tương tác với cả hai chuỗi đơn và kép. Phương pháp phát hiện: Phương pháp ELISA là phương pháp phổ biến đã thay thế phương pháp miễn dịch phóng xạ Farr và phương pháp nhuộm huỳnh quang miễn dịch bằng trùng roi Crithidia luciliae. Hình 1.2. Kháng thể kháng chuỗi kép dsDNA Tình trạng lâm sàng liên quan: Độ đặc hiệu của kháng thể kháng dsDNA cho SLE là 97% và có thể đạt đến 100% khi mà hiệu giá kháng thể cao. Kháng thể kháng dsDNA xuất hiện khoảng 60 – 80% số bệnh nhân bị SLE. Nếu kháng thể kháng dsDNA âm tính không có vai trò loại trừ SLE. Kháng thể kháng dsDNA hiệu giá cao trong đợt cấp, trên lâm sàng đánh giá hiệu giá kháng thể kháng chuỗi kép được xác định bằng phương pháp MDHQ, kết luận dương tính khi lớn hơn 60 U/mL, nghi ngờ khi bằng 60 U/mL và âm tính khi nhỏ hơn 60U/ml. Chỉ định: Nếu nghi ngờ bệnh nhân SLE và khi ANA dương tính. Theo dõi hiệu giá kháng thể kháng dsDNA có thể có vai trò theo dõi đợt cấp của SLE.