Tài liệu đánh giá kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh bằng liệu pháp ánh sáng tại bệnh viện sản nhi bắc ninh năm 2017

U ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI VN KHOA Y DƢỢC Ph a BÙI KHÁNH LINH rm ac y, -------***------- an d ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀNG DA TĂNG BILIRUBIN GIÁN TIẾP ine Ở TRẺ SƠ SINH BẰNG LIỆU PHÁP ÁNH SÁNG dic TẠI BỆNH VIỆN SẢN NHI BẮC NINH ol of Me NĂM 2017 NGÀNH Y ĐA KHOA Co py rig ht @ Sc ho KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC HÀ NỘI – 2018 U ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI VN KHOA Y DƢỢC rm ac y, -------***------- Ph a ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀNG DA TĂNG BILIRUBIN GIÁN TIẾP an d Ở TRẺ SƠ SINH BẰNG LIỆU PHÁP ÁNH SÁNG ine TẠI BỆNH VIỆN SẢN NHI BẮC NINH Me dic NĂM 2017 of KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC Sc ho ol NGÀNH Y ĐA KHOA KHÓA: QH.2012.Y Co py rig ht @ NGƢỜI HƢỚNG DẪN: PGS.TS. PHẠM TRUNG KIÊN HÀ NỘI – 2018 Co py rig ht @ Sc ho ol of Me dic ine an d Ph a rm ac y, VN U LỜI CẢM ƠN Ngay sau khi nhận đề tài khóa luận này, tôi cảm thấy mình thực sự may mắn khi có cơ hội được làm nghiên cứu, được tìm hiểu và học hỏi thêm nhiều kiến thức trong lĩnh vực mà mình đam mê. Trong quá trình thực hiện và hoàn thành khóa luận, tôi đã nhận được rất nhiều sự quan tâm, giúp đỡ quý báu từ phía thầy cô, bạn bè và những người thân yêu trong gia đình. Lời đầu tiên tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới thầy PGS.TS. Phạm Trung Kiên – Chủ nhiệm Bộ môn Nhi – Phó chủ nhiệm Khoa Y Dược – Đại học Quốc gia Hà Nội. Thầy không chỉ là người trực tiếp hướng dẫn tôi trong suốt quá trình thực hiện khóa luận, mà còn là người cho tôi nhiều lời khuyên bổ ích để tôi có thể vững bước trên con đường hành nghề sau này. Tôi xin được gửi lời cảm ơn chân thành tới BS. Trần Thị Thủy – Phó trưởng Khoa Nhi – Bệnh viện Sản Nhi Bắc Ninh, người đã nhiệt tình giúp đỡ và luôn tạo điều kiện tốt nhất cho tôi trong quá trình thu thập số liệu, đồng thời cũng cho tôi thêm nhiều ý kiến quý báu để tôi hoàn thành khóa luận này. Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban chủ nhiệm Khoa Y Dược, các thầy cô bộ môn Nhi, Ban giám đốc Bệnh viện Sản Nhi Bắc Ninh, cùng toàn thể các bác sĩ, điều dưỡng Đơn nguyên Sơ sinh – Bệnh viện Sản Nhi Bắc Ninh đã hết lòng quan tâm, giúp đỡ và tạo điều kiện tốt nhất cho tôi trong thời gian tiến hành nghiên cứu. Cuối cùng, tôi xin bày tỏ sự biết ơn và yêu thương đến gia đình, người thân bạn bè đã luôn động viên, giúp đỡ tôi học tập, phấn đấu và trưởng thành hơn trong cuộc sống và sự nghiệp. Hà Nội, ngày tháng năm 2018 Sinh viên Bùi Khánh Linh U DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Cộng sự GT Gián tiếp TT Trực tiếp TP Toàn phần G6PD Glucose 6 phosphate dehydrogenase AAP American Academy of Pediatrics Ph a rm ac y, VN Cs an d Viện hàn lâm Nhi khoa Hoa Kỳ WBC White blood cell ine Số lượng bạch cầu RBC dic Red blood cell Số hượng hồng cầu HGB Me Hemoglobin BVĐKTƯTN of Bệnh viện đa khoa Trung ương Thái Nguyên Co py rig ht @ Sc ho ol TGCĐTB Thời gian chiếu đèn trung bình U DANH MỤC BẢNG VN Bảng 3.1. Lý do vào viện ................................................................................ 23 Bảng 3.2. Phân bố theo giới tính và tuổi thai .................................................. 24 y, Bảng 3.3. Tiền sử sản khoa và sau sinh .......................................................... 24 rm ac Bảng 3.4. Tuổi xuất hiện vàng da trung bình theo sự bất đồng nhóm máu .... 24 Bảng 3.5. Tuổi xuất hiện vàng da trung bình theo tuổi thai ........................... 25 Ph a Bảng 3.6. Tỉ lệ tác dụng phụ ........................................................................... 29 Bảng 3.7. Thời gian chiếu đèn trung bình theo hai nhóm bất đồng và không bất đồng nhóm máu ......................................................................................... 30 an d Bảng 3.8. Thời gian chiếu đèn trung bình theo tuổi thai ................................ 30 Bảng 3.9. Thời gian chiếu đèn trung bình theo nhóm trẻ vàng da đơn thuần và ine nhóm trẻ có bệnh kèm theo ............................................................................. 30 Bảng 3.10. Thời gian chiếu đèn trung bình theo cân nặng của trẻ ................. 31 dic Bảng 3.11. Thời gian chiếu đèn trung bình với nồng độ bilirubin máu ban đầu Co py rig ht @ Sc ho ol of Me ......................................................................................................................... 31 U DANH MỤC BIỂU ĐỒ VN Biểu đồ 3.1. Phân bố theo ngày tuổi nhập viện ở hai nhóm đẻ non và đủ tháng ......................................................................................................................... 23 y, Biểu đồ 3.2. Sự thay đổi nồng độ bilirubin theo hai nhóm bất đồng và không rm ac bất đồng nhóm máu ......................................................................................... 25 Biểu đồ 3.3. Sự thay đổi nồng độ bilirubin theo tuổi thai............................... 26 Ph a Biểu đồ 3.4. Sự thay đổi nồng độ bilirubin ở nhóm vàng da đơn thuần và nhóm vàng da có bệnh kèm theo ..................................................................... 27 Co py rig ht @ Sc ho ol of Me dic ine an d Biểu đồ 3.5. Sự thay đổi nồng độ bilirubin ở các nhóm trẻ theo cân nặng..... 28 U MỤC LỤC VN ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1 y, CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN........................................................................... 3 rm ac 1.1. Vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh ................................... 3 1.1.1. Định nghĩa ...................................................................................... 3 1.1.2. Cơ chế bệnh sinh vàng da tăng bilirubin gián tiếp..................... 3 Ph a 1.1.2.1. Chuyển hóa bilirubin................................................................. 3 1.1.2.2. Sự hình thành bilirubin ............................................................. 4 an d 1.1.2.3. Các dạng tồn tại của bilirubin trong huyết tương ..................... 6 1.1.2.4. Sự tiếp nhận bilirubin của tế bào gan ....................................... 6 ine 1.1.2.5. Sự bài tiết bilirubin vào đường mật và đường ruột .................. 6 dic 1.1.3. Nguyên nhân vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh ..... 6 1.1.3.1. Vàng da do tăng tan vỡ hồng cầu.............................................. 6 Me 1.1.3.2. Thiếu hoặc rối loạn chức năng các enzym kết hợp................... 7 1.1.3.3. Một số nguyên nhân khác ......................................................... 7 of 1.1.4. Yếu tố nguy cơ vàng da tăng bilirubin gián tiếp ........................ 8 ol 1.1.5. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng vàng da tăng bilirubin gián ho tiếp ............................................................................................................. 8 Sc 1.1.5.1. Lâm sàng ................................................................................... 8 1.1.5.2. Cận lâm sàng ............................................................................. 9 @ 1.1.6. Điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh ............. 10 Co py rig ht 1.1.6.1. Liệu pháp ánh sáng (chiếu đèn) .............................................. 10 1.1.6.2. Điều trị thuốc .......................................................................... 12 1.1.6.3. Thay máu................................................................................. 12 1.1.6.4. Điều trị nguyên nhân ............................................................... 13 U 1.1.7. Tiên lƣợng..................................................................................... 13 VN 1.2. Sơ lƣợc các nghiên cứu đã đƣợc tiến hành về điều trị vàng da tăng y, bilirubin ở trẻ sơ sinh ................................................................................ 13 rm ac 1.2.1. Nghiên cứu trên Thế giới ............................................................... 13 1.2.2. Nghiên cứu tại Việt Nam ............................................................... 14 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......... 16 Ph a 2.1. Đối tƣợng nghiên cứu ......................................................................... 16 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân ..................................................... 16 an d 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ......................................................................... 16 2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu ..................................................... 16 ine 2.3. Phƣơng pháp nghiên cứu ................................................................... 16 dic 2.3.1. Thiết kế nghiên cứu ....................................................................... 16 2.3.2. Cỡ mẫu và cách chọn mẫu ............................................................. 16 Me 2.3.3. Sơ đồ nghiên cứu ........................................................................... 18 2.3.4. Tiến hành nghiên cứu .................................................................... 18 of 2.3.5. Biến số nghiên cứu ........................................................................ 20 ol 2.3.6. Theo dõi điều trị............................................................................. 21 ho 2.3.7. Sai số và cách khống chế sai số ..................................................... 22 Sc 2.3.8. Xử lý và phân tích số liệu .............................................................. 22 2.4. Đạo đức nghiên cứu ............................................................................ 22 @ CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................... 23 ht 3.1. Đặc điểm trẻ sơ sinh vàng da tăng bilirubin gián tiếp .................... 23 Co py rig 3.1.1. Đặc điểm chung ............................................................................. 23 3.1.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ................................................. 24 3.2. Kết quả điều trị ................................................................................... 29 U 3.3. Một số yếu tố liên quan đến thời gian chiếu đèn trung bình.......... 30 VN CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN ............................................................................ 32 y, 4.1. Đặc điểm trẻ sơ sinh vàng da tăng bilirubin gián tiếp .................... 32 rm ac 4.1.1. Đặc điểm chung ............................................................................. 32 4.1.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ................................................. 33 4.2. Kết quả điều trị và tác dụng phụ ...................................................... 35 Ph a 4.3. Một số yếu tố liên quan đến thời gian chiếu đèn trung bình.......... 36 KẾT LUẬN .................................................................................................... 38 an d 1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ........................................................... 38 2. Kết quả điều trị ........................................................................................ 38 ine KIẾN NGHỊ ................................................................................................... 39 dic TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................ 40 Co py rig ht @ Sc ho ol of Me PHỤ LỤC ....................................................................................................... 44 VN U ĐẶT VẤN ĐỀ Ph a rm ac y, Vàng da sau sinh là triệu chứng thường gặp ở trẻ sơ sinh, nhất là ở trẻ sơ sinh non tháng. Phần lớn các trường hợp vàng da sơ sinh là sinh lý, tuy nhiên, khi nồng độ bilirubin trong máu cao quá mức sẽ trở thành bệnh lý, có thể gây tổn thương hệ thần kinh dẫn đến tử vong trong giai đoạn cấp hoặc để lại di chứng nặng nề sau này [31]. Chỉ có một tỉ lệ nhỏ vàng da ở trẻ sơ sinh tăng bilirubin trực tiếp (TT) do viêm gan hoặc tắc mật, còn vàng da ở trẻ sơ sinh chủ yếu là do tăng bilirubin gián tiếp (GT). of Me dic ine an d Tại các nước Âu – Mỹ, tỉ lệ vàng da tăng bilirubin GT bệnh lý chiếm 45% tổng số trẻ sơ sinh, ở châu Á khoảng 14-16% [23]. Hằng năm ở Mỹ có khoảng 60-70% trong tổng số 4 triệu trẻ sơ sinh có triệu chứng vàng da trên lâm sàng [21]. Nghiên cứu của Wong năm 2013 ở Malaysia, tỉ lệ vàng da sơ sinh bệnh lý chiếm 16,4% [40]. Ở Việt Nam, theo Cam Ngọc Phượng vàng da sơ sinh gặp ở 50% trẻ đẻ đủ tháng và gần 100% trẻ non tháng [13]. Tại Viện Nhi Trung ương năm 2002 có 17,9% trẻ sơ sinh vào viện vì vàng da tăng bilirubin GT trong đó có 28,2% trẻ phải điều trị thay máu và 61,2% trẻ bị tổn thương thần kinh [1]. Biến chứng nguy hiểm nhất của vàng da tăng bilirubin GT là vàng da nhân não. Tại Bệnh viện Nhi đồng 1 Thành phố Hồ Chí Minh năm 1995 gặp 147 trường hợp vàng nhân não nhưng đến năm 1997 là 238 trường hợp [15]. Co py rig ht @ Sc ho ol Có nhiều phương pháp điều trị vàng da tăng bilirubin GT nhưng liệu pháp ánh sáng là phương pháp đơn giản, an toàn, hiệu quả, dễ áp dụng và đã cứu sống được nhiều bệnh nhân vàng da tăng bilirubin GT cũng như tránh phải thay máu. Nhiều công trình nghiên cứu trong nước và quốc tế đều chỉ ra rằng việc chiếu đèn sớm ngay khi phát hiện vàng da tăng bilirubin GT bệnh lý có kết quả cao và giảm được tỉ lệ thay máu [4,16]. Nghiên cứu của Tạ Thị Ánh Hoa và cộng sự (Cs) (năm 1976) về áp dụng điều trị vàng da tăng bilirubin GT ở trẻ sơ sinh bằng chiếu đèn cho kết quả khả quan [6]. Năm 2001, Ngô Minh Xuân đã nghiên cứu hiệu quả của hệ thống đèn tự tạo tại Bệnh viện Từ Dũ mang lại hiệu quả rõ rệt [15]. Năm 2008, Bùi Thị Thùy Dương nghiên cứu về hiệu quả điều trị vàng da tăng bilirubin GT bằng đèn Rạng đông ánh sáng xanh ở trẻ sơ sinh đủ tháng tại Khoa Sơ sinh Bệnh viện 1 VN U Nhi Trung ương cho thấy tỉ lệ chiếu đèn thành công là 100% [4]. Năm 2009, Nguyễn Đình Học đánh giá hiệu quả của phương pháp chiếu đèn cho tỉ lệ thành công lên đến 87,8 % [5]. Ph a rm ac y, Bệnh viện Sản Nhi Bắc Ninh, hàng năm nhận điều trị hàng ngàn trẻ sơ sinh, trong đó có số lượng lớn trẻ vàng da tăng bilirubin GT, phương pháp chiếu đèn đã được áp dụng từ khá lâu và là phương pháp điều trị vàng da chính, tại đây vẫn chưa thực hiện được kỹ thuật thay máu. Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu nào đánh giá một cách hệ thống, toàn diện về kết quả điều trị của phương pháp này. Do vậy, để đánh giá kết quả điều trị cũng như nâng cao chất lượng điều trị, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đánh giá kết quả an d điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh bằng liệu pháp ánh sáng tại Bệnh viện Sản Nhi Bắc Ninh năm 2017” nhằm hai mục tiêu: ine 1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh tại Đơn nguyên Sơ sinh – Bệnh viện Sản Nhi Bắc Ninh. Co py rig ht @ Sc ho ol of Me dic 2. Đánh giá kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp bằng liệu pháp ánh sáng tại Đơn nguyên Sơ sinh – Bệnh viện Sản Nhi Bắc Ninh. 2 y, VN U CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1. Vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh 1.1.1. Định nghĩa Vàng da là tình trạng da trẻ sơ sinh có màu vàng khi nồng độ bilirubin rm ac máu tăng trên 120 mol/l . Ở trẻ sơ sinh, vàng da là triệu chứng thường gặp do Ph a nhiều nguyên nhân khác nhau. Có thể tăng bilirubin GT – dạng tự do không tan trong nước, khi nồng độ cao có thể gây nhiễm độc thần kinh; hoặc tăng bilirubin TT – dạng kết hợp tan trong nước, có thể đào thải ra ngoài qua nước tiểu và qua phân. ine an d Vàng da do tăng bilirubin ở trẻ sơ sinh là hiện tượng sinh lý bình thường, sẽ mất dần trong tuần đầu sau sinh. Tuy nhiên, do nhiều nguyên nhân khác nhau, trẻ có thể bị vàng da quá mức và trở thành vàng da bệnh lý. Do đó, khi tiếp cận với trẻ sơ sinh có triệu chứng vàng da cần xác định rõ là vàng da sinh lý hay vàng da bệnh lý. Me dic Vàng da tăng bilirubin GT sinh lý xuất hiện từ ngày thứ 3 đến ngày thứ 5 sau sinh do hồng cầu vỡ nhiều hơn so với lứa tuổi khác, tuổi thọ hồng cầu ngắn, chuyển từ hemoglobin bào thai (HbF) sang hemoglobin người trưởng thành (HbA) và các enzym của gan còn thiếu và hoạt tính yếu. ho ol of Vàng da tăng bilirubin GT bệnh lý thường do tăng tan vỡ hồng cầu, thiếu hoặc rối loạn chức năng các enzym kết hợp hoặc do các nguyên nhân khác. Vàng da tăng bilirubin bệnh lý thường xuất hiện sớm và gặp ở những trẻ có yếu tố nguy cơ cao như: đẻ non, đẻ ra bị ngạt, mẹ tiền sử đẻ con vàng da [22]. Sc 1.1.2. Cơ chế bệnh sinh vàng da tăng bilirubin gián tiếp 1.1.2.1. Chuyển hóa bilirubin @  Trong bào thai Co py rig ht Sự chuyển hóa bilirubin trong máu thai nhi do mẹ đảm nhiệm, chỉ có một phần rất nhỏ bilirubin được biến đổi tại gan thai nhi, lượng bilirubin này được đưa xuống ruột, có trong phân su. Bilirubin xuất hiện trong dịch ối từ tuần thứ 12, sẽ biến mất vào tuần thứ 36 - 37, thường gặp 2 dạng là bilirubin GT và bilirubin axit. Sự vận chuyển bilirubin ở thai nhi chủ yếu nhờ vào liên kết với α fetoprotein rồi bài tiết bằng cách thẩm thấu vào vòng tuần hoàn mẹ 3 rm ac y, VN U qua nhau thai, từ tuần thứ 20 - 30 mới thấy có dạng IX β glucuronide ở gan. Nồng độ bilirubin trong máu từ bào thai tới nhau thai gấp 2 lần từ nhau thai trở về bào thai, chứng tỏ có một sự lọc rất hiệu quả của nhau thai từ tuần hoàn thai nhi. Do đó thai nhi hiếm khi vàng da trừ trường hợp tan máu nghiêm trọng. Tăng bilirubin GT trong nước ối, có thể được dùng để tiên lượng mức độ nghiêm trọng của bệnh tan máu do bất đồng nhóm máu mẹ - con [22].  Trẻ sơ sinh Me dic ine an d Ph a Sau khi sinh, sự chuyển hóa bilirubin GT của trẻ do mẹ đảm nhiệm trong thời kỳ bào thai mất làm xuất hiện hiện tượng tăng tan máu do đời sống hồng cầu của trẻ sơ sinh ngắn (90 ngày). Bilirubin được sản xuất do tan máu của trẻ sơ sinh là 14,5 µmol/ngày (gấp đôi người lớn). Tại gan bilirubin tách khỏi albumin và thấm qua màng tế bào gan, ở trẻ sơ sinh bilirubin có thể vận hành qua màng theo cả hai chiều, trong khi người lớn bilirubin chỉ có thể đi vào gan mà không thể quay ngược lại. Sự chuyển hóa bilirubin ở gan trẻ sơ sinh kém hơn người lớn do số lượng các protein Y và Z ít hơn, lượng protein thấp, enzym glucuronyl transferase ít và hoạt tính yếu. Sự giáng hóa bilirubin ở ruột kém hoặc không có do thiếu các chủng vi khuẩn ở ruột, pH kiềm tại ruột non và sự có mặt của  glucuronidase đã duy trì chu trình ruột gan làm ol of tăng tái hấp thu bilirubin. Trẻ sơ sinh do có những đặc điểm riêng ở lứa tuổi này, nên vàng da sinh lý có thể có nồng độ bilirubin cao hơn các lứa tuổi khác [22]. ho 1.1.2.2. Sự hình thành bilirubin Co py rig ht @ Sc Bilirubin là sản phẩm cuối cùng của chuyển hóa HEM. Dưới xúc tác của enzym hem oxygenase, quá trình phân tách Fe-protoporphyrin (phát sinh từ HEM) sẽ tạo nên phân tử carbon monoxide (CO) và biliverdin. Sau phân tách, Fe được giữ lại trong cơ thể liên kết với ferritin để tái sử dụng, CO dễ dàng khuếch tán vào máu gắn với hemoglobin rồi đào thải ra ngoài qua phổi. Biliverdin do được tách từ vị trí α của vòng Fe-protoporphyrin IX nên có công thức là biliverdin IXα. Khi được tiết vào mật, dưới sự xúc tác của enzym biliverdin reductase sẽ trở thành 4Z-15Z bilirubin IXα. Như vậy quá trình dị hóa HEM đòi hỏi các yếu tố tham gia nghiêm ngặt, nếu chỉ có một yếu tố bị thiếu hoặc rối loạn thì quá trình tổng hợp bilirubin sẽ bị ảnh hưởng [34,36]. 4 U Hồng cầu (100- 125 ngày, sơ sinh 90 ngày) VN Hệ liên võng nội mô rm ac y, Hemoglobin (Myoglobin) Protoporphyrin Porphyrin Ph a HEM Methenyloxygenase MEN HEM Methenylformylase Biliverdin ine an d Biliverdin reductase Me dic Máu + Albumin Bilirubin Albumin Albumin + ProteinY- Z (Thể Cytozol) of Gan Bilirubin GT ol MEN Liagandin Bilirubin TT Stercobilinogen (100 - 200 mg/ ngày) ht @ Sc ho Glucuronyl transferase Co py rig Ruột Sơ đồ chuyển hóa bilirubin 5 Urobilinogen (< 4 mg/ ngày) VN  Bilirubin axit U 1.1.2.3. Các dạng tồn tại của bilirubin trong huyết tƣơng Bilirubin axit được tạo thành do sự gắn bilirubin với ion H phụ thuộc rm ac y, vào tình trạng toan máu của cơ thể. Các cầu nối với ion H+ bên trong phân tử bilirubin sẽ làm các nhóm ưa nước bị bão hòa, nên bilirubin axit không tan trong nước. Khi ở dạng axit, bilirubin dễ gắn lên màng tế bào, kể cả màng hồng cầu gây tan máu. Bilirubin axit là một dạng độc, gây tổn thương não ở Ph a trẻ sơ sinh [20,34]. an d  Bilirubin gián tiếp (bilirubin tự do, dạng anion hay dianion) Trong môi trường kiềm, cầu nối ion H+ của phân tử bilirubin dễ bị phá vỡ và mang điện tích âm. Vì vậy bilirubin dễ dàng gắn với phosphatidylcholin (lecethin) và ngấm qua màng tế bào, màng nhau thai, hàng rào máu não, nếu như không được gắn với albumin máu [39]. ol of Me dic ine 1.1.2.4. Sự tiếp nhận bilirubin của tế bào gan Khi đến gan, bilirubin GT được vận chuyển vào các tế bào gan, nơi mà nó liên kết để gắn với ligandin (γ-protein), gentathione transferase B và một phần với các protein khác, nên không thể di chuyển ngược về huyết tương mà còn tăng khả năng kết hợp để thành bilirubin TT. Bilirubin được liên kết với acid glucuronic trong tế bào gan bởi enzym uridine diphosphoglucuronosyl transferase thành một phân tử hòa tan trong nước, bài tiết vào đường mật và thải ra ngoài [36]. rig ht @ Sc ho 1.1.2.5. Sự bài tiết bilirubin vào đƣờng mật và đƣờng ruột Sau khi bài tiết vào trong đường mật và chuyển đến ruột, cuối cùng bilirubin được chuyển hóa do vi khuẩn ở đại tràng. Tuy nhiên, một số bilirubin TT khi qua ruột non bị enzym β-glucuronidases phân hóa trở lại thành bilirubin GT. Bilirubin này có thể được tái hấp thu vào hệ tuần hoàn làm tăng bilirubin TP trong huyết tương, sự tái hấp thu này cao hơn ở lứa tuổi sơ sinh. Chu trình của sự hấp thu, liên hợp, bài tiết và tái hấp thu này được gọi là “chu trình gan – ruột” [22]. Co py 1.1.3. Nguyên nhân vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh 1.1.3.1. Vàng da do tăng tan vỡ hồng cầu  Tan máu do bệnh của hồng cầu 6 y, VN U Bất thường về cấu tạo màng hồng cầu, bệnh hồng cầu hình cầu, bệnh hồng cầu nhân đặc (pyknocytosis), thiếu hụt các enzym hồng cầu: thiếu glucose 6 phosphate dehydrogenase (G6PD), enzym pyruvate kinase (PK), thalassemia, bệnh đa hồng cầu. dic ine an d Ph a rm ac  Tan máu do nguyên nhân ngoài hồng cầu - Bất đồng nhóm máu mẹ - con: chủ yếu hệ ABO, hệ Rh. - Sự thoát mạch của máu: u máu dưới da đầu sau sinh, xuất huyết nội sọ, xuất huyết phổi, xuất huyết dưới bao gan, ban hoặc chấm xuất huyết dưới da, xuất huyết tiêu hóa ẩn và u mạch máu lớn (hội chứng Kasabach Merritt). - Các nguyên nhân khác: + Trẻ đẻ non, trẻ ngạt. + Nhiễm khuẩn chu sinh như nhiễm khuẩn huyết. + Dùng vitamin K tổng hợp liều cao kéo dài. - Dùng một số loại thuốc như naphtalein thiazid - Nhiễm trùng bẩm sinh: Toxoplasmosis, Rubella, Cytomegalovirus, Herpes Simplex, giang mai,… 1.1.3.2. Thiếu hoặc rối loạn chức năng các enzym kết hợp Sc ho ol of Me  Thiếu enzym glucuronyl transferase ở gan: - Hội chứng Crigler Najjar typ I, II; hội chứng Gilbert, thiếu enzym G6PD. - Các bệnh thứ phát: dùng thuốc novobiocin; hội chứng Lucey Driscoll; vàng da do sữa mẹ; trẻ đẻ non thấp cân do gan chưa trưởng thành; tổn thương gan do ngạt nặng, nhiễm khuẩn, nhiễm độc gây ức chế sản xuất các enzym của gan; các loại thuốc làm ảnh hưởng đến chức năng tế bào gan.  Do thiếu protein Y – Z rig ht @  Do tái tuần hoàn gan – ruột Gặp trong xơ nang tụy, tắc nghẽn đường tiêu hóa (hẹp môn vị, teo tá tràng, tụy vòng), liệt ruột. Bệnh cũng gặp trong trường hợp thiếu các chủng vi khuẩn, đường tiêu hóa. Co py 1.1.3.3. Một số nguyên nhân khác - Các rối loạn chuyển hóa: galactosemia huyết bẩm sinh, thiểu năng giáp bẩm sinh, suy tuyến yên, mẹ bị đái tháo đường. 7 1.1.4. Yếu tố nguy cơ vàng da tăng bilirubin gián tiếp U VN - Vàng da tăng bilirubin GT liên quan đến đột biến gen. - Dùng thuốc: Aspirin, Sulfonamide, Penicillin, Gentamycin…. Các yếu tố về phía con - Bất đồng nhóm máu hệ ABO và Rh - Nuôi con bằng sữa mẹ - Dùng thuốc: diazepam, oxytocin - Chủng tộc: Châu Á, người Mỹ bản địa - Bệnh của mẹ: đái tháo đường thai kỳ - Sang chấn trong cuộc đẻ: tụ máu, bầm tím trên da, đỡ đẻ bằng dụng cụ. - Dùng thuốc: sulfisoxazole acetyl có chứa erythromycin ethylsuccinate (Pediazole), chloramphenicol - Giảm cân quá nhiều sau sinh - Nhiễm trùng bẩm sinh: Toxoplasmosis, Rubella, Cytomegalovirus, Herpes Simplex - Chế độ ăn không đều đặn - Giới tính nam - Đa hồng cầu - Đẻ non - Có anh/chị trước đó bị vàng da dic ine an d Ph a rm ac y, Các yếu tố về phía mẹ  Da vàng of Me 1.1.5. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng vàng da tăng bilirubin gián tiếp 1.1.5.1. Lâm sàng @ Sc ho ol Da có màu vàng, thường là vàng sáng, khi có màu vàng đậm là dấu hiệu nặng, khám dưới ánh sáng tự nhiên, có thể nhìn thấy trực tiếp hoặc dùng ngón tay miết trên da trẻ để phát hiện. Vàng da thường xuất hiện ở vùng đầu mặt cổ, sau lan xuống ngực bụng, rồi đến lòng bàn tay, bàn chân. Để đánh giá mức độ vàng da trên lâm sàng có thể áp dụng bảng phân loại vàng da theo vùng cơ thể của Kramer (1996). Vàng da bệnh lý thường khi da vàng đã lan quá vùng 3. ht Phân vùng vàng da của Kramer với nồng độ bilirubin máu (1996) [31]. Co py rig Vùng Mức độ vàng da 1 Mặt, cổ 2 ½ thân trên rốn Nồng độ bilirubin 100 μmol/l + Vùng 1 8 150 μmol/l ½ thân dưới rốn 4 Cánh tay, chân (trên mắt cá) + Vùng 1, 2, 3 5 Bàn tay, bàn chân VN + Các vùng trên 250 μmol/l > 270 μmol/l y,  200 μmol/l + Vùng 1, 2 U 3 rm ac Triệu chứng thần kinh  Ph a Khi có biến chứng bệnh não cấp do tăng bilirubin có thể có một số triệu chứng: rối loạn vận động, các cơn tăng trương lực cơ và múa vờn, giảm hoặc mất thính giác, khiếm khuyết về vận động của mắt, đặc biệt là nhìn ngược hướng lên trên, chứng loạn sản men răng màu vàng xanh. Triệu chứng khác ine an d Trẻ có thể bú kém hoặc bỏ bú, có thể có thiếu máu và gan lách to: thường gặp nguyên nhân do bất đồng nhóm máu mẹ con hệ ABO, Rh, hoặc bệnh hemoglobin và yếu tố kháng nguyên gây tan máu mạnh. Me dic Phân luôn có màu vàng (sau giai đoạn phân su), nước tiểu vàng, phân biệt với vàng da tăng bilirubin TT như tắc mật thì phân bạc màu. Các trường hợp chậm đào thải phân su, do nhiễm khuẩn hoặc do dị tật bẩm sinh như phình đại tràng, có triệu chứng tiêu hóa như nôn trớ, chậm đi ngoài, bụng chướng. Sc ho ol of 1.1.5.2. Cận lâm sàng Theo toán đồ của Maisels và Giffod 1994 [32], vàng da tăng bilirubin GT bệnh lý có thể xuất hiện trong vòng 24 giờ sau đẻ, vàng da tăng nhanh. Vàng da kéo dài trên 1 tuần ở trẻ đủ tháng hoặc trên 2 tuần ở trẻ đẻ non. Xét nghiệm nồng độ bilirubin máu > 14,8 mg/dl (≥ 250 μmol/l) ở trẻ đủ tháng và >10 mg/dl (≥ 170 μmol/l) ở trẻ đẻ non hay tăng trên 0,5 mg/dl máu/giờ hoặc 8 mol/l máu/giờ. Đối với trẻ có yếu tố nguy cơ kèm theo: trẻ đẻ non, cân Co py rig ht @ nặng thấp, trẻ có bệnh kèm theo tùy từng trường hợp, thì với nồng độ bilirubin thấp hơn đã được coi là bệnh lý và cần can thiệp điều trị ngay. Các xét nghiệm tìm nguyên nhân hoặc các yếu tố nguy cơ: Test Coombs, công thức máu, hồng cầu lưới, nhóm máu mẹ và con hệ ABO và Rh, hình dáng hồng cầu, thiếu các enzym như G6PD, PK, các hormon tuyến giáp. Các thăm dò khác như: Siêu âm sọ não nghi ngờ xuất huyết não, chụp khung đại tràng trong phình đại tràng bẩm sinh,….[24]. 9 VN U Các xét nghiệm khác như sinh hóa máu, đo khí máu, chụp X-quang tim phổi… tùy từng trường hợp. rm ac y, 1.1.6. Điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh 1.1.6.1. Liệu pháp ánh sáng (chiếu đèn) Chiếu đèn là phương pháp được áp dụng với 2 mục đích: dự phòng và điều trị, nhằm ngăn chặn sự gia tăng nồng độ bilirubin tránh biến chứng vàng da nhân. ine an d Ph a  Nguyên lý [33] Sử dụng nguồn ánh sáng với bước sóng đặc biệt, chiếu trực tiếp vào da trẻ sơ sinh vàng da tăng bilirubin GT. Dưới tác dụng của ánh sáng, bilirubin GT chuyển thành sản phẩm quang học, các sản phẩm này bỏ qua sự kết hợp ở gan và có thể được bài tiết không đòi hỏi phải có sự chuyển hoá. Bilirubin là một trong số ít chất của cơ thể hấp thụ ánh sáng, một khi đã hấp thụ ánh sáng thì một trong ba phản ứng quang oxy hoá, quang hoá đồng phân hình học, đồng phân cấu trúc có thể xảy ra độc lập. of Me dic  Chỉ định chiếu đèn [17] Chỉ định cho tất cả các trường hợp vàng da bệnh lý do tăng bilirubin GT chưa có chỉ định thay máu và điều trị dự phòng vàng da sơ sinh bệnh lý cho trẻ sơ sinh có nguy cơ cao. Dựa vào nồng độ bilirubin máu theo tiêu chuẩn ngưỡng điều trị chiếu đèn của AAP (Viện Hàn lâm Nhi khoa Hoa Kỳ) năm 2004 (Phụ lục 3). ho ol  Chống chỉ định chiếu đèn [33] - Chống chỉ định tuyệt đối trong bệnh Porphyrin niệu bẩm sinh. Sc - Vàng da do tăng bilirubin TT. - Suy tế bào gan hay có tổn thương nhu mô gan. @  Kỹ thuật chiếu đèn [33] Co py rig ht Nguồn sáng: trong khoảng quang phổ tốt nhất để làm vỡ và đào thải bilirubin đồng thời ít có tác dụng phụ nhất, tập trung được lượng tia sáng ngay tại vị trí tác dụng. Bilirubin hấp thụ hiệu quả với ánh sáng xanh có bước sóng từ 425 – 470 nm. Khoảng cách, cường độ ánh sáng: khoảng cách đến nguồn sáng nên đặt càng gần bệnh nhân càng tốt nhưng không quá gần để tránh tác dụng phụ, tối 10 of Me dic ine an d Ph a rm ac y, VN U ưu nhất là 12 – 16 inches (30,5 – 40,6 cm). Cường độ ánh sáng có tác dụng để điều trị là 5 – 30 µW/cm2/nm có thể giảm nồng độ bilirubin máu được 2 – 3 mg/dl/h. Diện tích bề mặt: diện tích bề mặt da tiếp xúc nguồn sáng càng lớn, hiệu quả của chiếu đèn càng lớn. Tấm đệm lót của đèn sợi quang học (biliblanket) làm tăng diện tích bề mặt da tiếp xúc với nguồn sáng. Ở trẻ non tháng, loại chiếu đèn đôi (đèn overload cộng với biliblanket) hiệu quả gần như gấp đôi so với chiếu một đèn. Diện tích da được tiếp xúc với ánh sáng càng nhiều thì khả năng hấp thụ ánh sáng của bilirubin càng cao. Tiến hành: Trẻ được bộc lộ da tối đa, nằm trong lồng ấp, che hai mắt bằng vải sẫm để tránh tổn thương võng mạc, đóng bỉm che bộ phận sinh dục. Thêm nguồn ánh sáng phụ trợ như sợi cáp quang bên hoặc dưới nôi, nếu trẻ nằm trên lồng ấp tia sáng phải vuông góc với bề mặt lồng ấp. Thay đổi tư thế cho trẻ 2 giờ một lần tăng diện tích da được chiếu đèn. Trong quá trình chiếu đèn theo dõi nhiệt độ chặt chẽ (nhiệt độ lồng ấp, nhiệt độ trẻ) và tăng cung cấp nước lên 10%. Chiếu đèn liên tục hay ngắt quãng tùy vào diễn biến và mức độ vàng da của trẻ. Bên cạnh chiếu đèn cần điều trị và chăm sóc kết hợp. Ngừng chiếu đèn khi bilirubin máu dưới ngưỡng cho phép. Tiêu chuẩn ngừng chiếu đèn: Không có một tiêu chuẩn cụ thể nào để ngừng chiếu đèn. Nồng độ bilirubin TP để quyết định ngừng chiếu đèn phụ thuộc vào tuổi bắt đầu chiếu và nguyên nhân gây bệnh. Co py rig ht @ Sc ho ol  Một số tác dụng phụ [33] Người ta đã quan sát, đánh giá trong quá trình điều trị chiếu đèn từ hơn 1/4 thế kỷ qua cho thấy không có tác dụng phụ nào thực sự tai hại. Tác dụng phụ của chiếu đèn thường liên quan tới ba cơ chế sau: - Độc tính trực tiếp của ánh sáng đối tới mô, chủ yếu là da. - Độc tính gián tiếp lên các mô nhạy cảm ánh sáng như ở giác mạc. - Độc tính từ những chất thoái biến của bilirubin. Các tác dụng phụ trong quá trình điều trị chiếu đèn đã được ghi nhận là: - Sốt và mất nước có thể xảy ra nhưng dễ khắc phục bằng các kiểm soát thân nhiệt và bù 10-20% nhu cầu nước hàng ngày cho các trẻ đang chiếu đèn. - Tổn thương giác mạc do không che mắt cho trẻ. 11