Tài liệu đánh giá kết quả điều trị ung thư vú giai đoạn ii iiia có thụ thể nội tiết âm tính

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư vú (UTV) là loại ung thư phổ biến nhất và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trong các bệnh ung thư ở nữ giới. Theo Cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế (IARC), trong năm 2008, ung thư vú chiếm khoảng 23% trong tổng số các trường hợp ung thư và chiếm 14% ca tử vong do ung thư trên toàn cầu [1]. Tại Việt Nam, UTV đứng hàng đầu trong những loại ung thư của phụ nữ. Tại Hà Nội tỷ lệ này là 29,7/100.000 dân, tại Thành phố Hồ Chí Minh tỷ lệ này là 19,1/100.000 dân. Có khoảng 80% các trường hợp UTV phát hiện được là giai đoạn II-III. Ở giai đoạn II-IIIA khối u chưa xâm nhiễm và còn chỉ định phẫu thuật [2]. Điều trị ung thư vú là sự phối hợp điển hình giữa phương pháp tại chỗ, tại vùng (phẫu thuật, xạ tri) và toàn thân (hóa chất, nội tiết, liệu pháp sinh học). Hiện nay, nhờ tuyên truyền giáo dục cộng đồng, tiến bộ trong sàng lọc phát hiện sớm và những bước tiến trong công tác chẩn đoán - điều trị nên hiệu quả điều trị ngày càng cao [3],[4]. Bệnh học ung thu vú rất phức tạp. Một số yếu tố tiên lượng ung thư vú đã được xác định như giai đoạn bệnh, độ mô học, loại mô học, tình trạng thụ thể nội tiết (TTNT), tình trạng bộc lộ yếu tố tăng trưởng biểu mô. Tình trạng thụ thể nội tiết Estrogen Receptor (ER) và Progesteron Receptor (PR) đối với ung thư vú được xác định thường qui bằng xét nghiệm hóa mô miễn dịch (HMMD) hoặc xét nghiệm sinh học phân tử đánh giá khuếch đại gen HER2. Theo tác giả Tạ Văn Tờ, nghiên cứu 2207 bệnh nhân ung thư vú đã được phẫu thuật tại Bệnh viện K, được xét nghiệm HMMD cho thấy 36,7% có ER, PR(-) [5]. 2 Ngày càng có nhiều hiểu biết rõ hơn về phân nhóm ung thư vú theo yếu tố sinh học. Các nghiên cứu cho thấy rằng ung thư vú cần được điều trị theo các yếu tố này để cải thiện thời gian sống thêm [6],[7]. Thụ thể nội tiết có ý nghĩa tiên lượng bệnh và có giá trị trong điều trị. Ung thư vú có TTNT dương tính đáp ứng tốt với điều trị nội tiết, còn ung thư vú có TTNT âm tính có tiên lượng xấu do hạn chế về lựa chọn điều trị, và có xu hướng di căn vào các tạng sâu. Một số tác giả trong nước đã cho thấy hiệu quả của điều trị nội tiết cũng như kết quả điều trị của ung thư vú có TTNT dương tính [8],[9]. Tuy nhiên, trường hợp ung thư vú TTNT âm tính có tính đặc trưng lâm sàng và kết quả điều trị tại Bệnh viện K như thế nào cần được tiếp tục nghiên cứu. Do vậy, chúng tôi thực hiện đề tài này với mục tiêu: 1. Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng và mô bệnh học trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn II-IIIA có thụ thể nội tiết âm tính. 2. Đánh giá kết quả điều trị UTV giai đoan II-IIIA có thụ thể nội tiết âm tính. 3 Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 GIẢI PHẪU 1.1.1 Cấu trúc tuyến vú ở phụ nữ trưởng thành Tuyến vú nữ giới khi phát triển thuộc loại đơn chế tiết, nằm trong tổ chức mỡ và tổ chức liên kết trên cơ ngực lớn và trải từ xương sườn III đến xương sườn VII. Ở phía trước từ bờ xương ức tới đường nách giữa, kích thước 10-12 cm, dày 5-7 cm. Tuyến vú bao gồm từ 15-20 thùy không đều tạo thành. Giữa các thùy được ngăn cách bởi các vách liên kết, mỗi thùy chia ra nhiều tiểu thùy được tạo nên từ nhiều ống tuyến tròn hoặc dài, đứng thành đám hoặc riêng rẽ. Cấu trúc 23 ống tuyến đổ chung vào các nhánh cuối cùng của ống bài xuất trong tiểu thùy. Các ống này đổ vào các nhánh gian tiểu thùy và tập hợp lại thành các ống lớn hơn. Cuối cùng các ống của mọi tiểu thùy đều đổ vào núm vú qua ống dẫn sữa. Các lỗ tiết sữa có thể thấy rõ ở núm vú [10]. 1.1.2. Hạch vùng và các đường bạch mạch Đường bạch mạch nách đổ vào 3 loại hạch gồm hạch nách, hạch vú trong, hạch trên đòn. Phân chia của Berg 1955 [11] và phân giai đoạn TNM của AJCC/UICC (4/1993): - Hạch cửa là một hoặc một số hạch đầu tiên tiếp nhận dẫn lưu bạch huyết từ khối u. - Hạch nách (cùng bên) gồm hạch trong cơ ngực và các hạch chạy theo tĩnh mạch nách, chia làm các tầng hạch như sau: .Tầng I (tầng nách thấp) gồm: các hạch nằm bên cạnh bó cơ của cơ ngực bé. .Tầng II (tầng nách giữa) gồm: các hạch nằm bên trên bó giữa và bó bên 4 của cơ ngực bé, hạch trong cơ ngực (Rotter). .Tầng III (tầng đỉnh nách) gồm: các hạch nằm bên trên bó cơ ngực bé bao gồm cả hạch hạ đòn và hạch đỉnh hố nách. - Nhóm hạch vú trong (cùng bên): gồm 6- 8 hạch nằm dọc động mạch vú trong tương ứng với các khoang liên sườn 1, 2, 3. Hình 1.1. Giải phẫu Tuyến vú (Nguồn: Hình 182 - Atlas Giải phẫu người) [12] 5 1.2 SINH LÝ TUYẾN VÚ 1.2.1 Sự phát triển của tuyến vú: Tuyến vú bắt đầu phát triển từ tuổi dậy thì dưới tác dụng của hóc môn Estrogen (ER) và Progesteron (PR). Hóc môn Estrogen làm phát triển các tuyến sữa của vú và mô đệm của vú, khiến vú nở nang. Hóc môn Progesteron làm phát triển các ống dẫn sữa, kết hợp với thụ thể Estrogen, sự phát triển của tuyến vú càng đầy đủ và toàn diện tuyến vú. Ngoài Estrogen và Progesteron, các hóc môn khác cũng có tác dụng phát triển tuyến vú như Prolactin, yếu tố tăng trưởng giống insulin, yếu tố tăng trưởng biểu bì, yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi và yếu tố tạo mạch máu [13]. 1.2.2 Thụ thể nội tiết: Thụ thể nội tiết đối với Estrogen, Progesteron và một số yếu tố tăng trưởng của tế bào tuyến vú đã được xác định và định lượng bằng hóa mô miễn dịch. Khoảng 66% các bệnh nhân ung thư vú có thụ thể Estrogen dương tính ở tế bào u xâm nhập. Chỉ có một số ít bệnh nhân không thụ thể Estrogen đáp ứng với liệu pháp nội tiết. Sự hiện diện của cả hai thụ thể hóc môn progesteron và estrogen là yếu tố dự đoán về đáp ứng điều trị và kéo dài thời gian sống mạnh mẽ hơn so với hiện diện của một loại hormone. Những bệnh nhân có cả thụ thể Estrogen và Progesteron có khoảng thời gian ổn định dài hơn, thời gian sống thêm sau khi chẩn đoán tái phát cũng dài hơn [9] [14]. 1.3. DỊCH TỄ HỌC VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ GÂY UNG THƯ VÚ 1.3.1. Tình hình mắc ung thư vú trên thế giới Ung thư vú không những là một bệnh ung thư hay gặp nhất ở phụ nữ mà còn là nguy nhân chính gây tử vong đối với phụ nữ tại nhiều nước trên thế giới. Bệnh có tỷ lệ mắc cao nhất ở Mỹ và Bắc Âu, tỷ lệ mắc trung bình ở Nam 6 Âu, Tây Âu và thấp nhất ở châu Á. UTV có xu hướng tăng lên ở tất cả các nước. Một số nước châu Á có xu hướng tăng nhanh, đặc biệt ở Nhật Bản và Singapore, nơi có lối sống đang được phương Tây hóa và chế độ ần đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển UTV. Ở Mỹ, năm 2013, có khoảng 232.340 ca ung thư vú xâm lấn được chẩn đoán và khoảng 39.620 ca tử vong do bệnh. Trung bình trong 8 người phụ nữ Mỹ, có một người có khả năng bị ung thư vú [15]. Tại Pháp tỷ lệ này là 1/10. Tỷ lệ chết do UTV tăng lên theo tỷ lệ mắc. Tuy nhiên, ở một số nước phát triển mặc dù tỷ lệ mắc gia tăng nhanh chóng nhưng tỷ lệ chết vẫn giữ được ở mức độ ổn định nhờ nhận thức của người bệnh được cải thiện, bênh nhân đi khám bệnh ở giai đoạn sớm, nhờ các tiến bộ trong sàng lọc bệnh ung thư vú. 1.3.2. Tình hình mắc ung thư vú tại Việt Nam Tại Việt Nam, theo ghi nhận ung thư ở Hà Nội, TP Hồ Chí Minh và một số tỉnh trong nhiều năm người ta ước tính tỷ lệ mắc UTV chuẩn theo tuổi năm 2003 là 7,4/100.000 dân, đứng đầu trong các loại ung thư ở nữ. Khác với các nước phương tây, ở Việt nam UTV bắt đầu tăng nhanh ở tuổi 35 và đạt tỷ lệ cao nhất ở độ tuổi trước và sau mãn kinh (45-54 tuổi) rồi sau đó có xu hướng giảm xuống rõ rệt. Theo ghi nhận tình hình ung thư ở Việt nam giai đoạn 2001 - 2004, UTV có tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi ở Hà Nội là 29,7/100.000 dân, ở Hải phòng là 10,5/100.000 dân, ở Thái Nguyên là 11,6/100.000 dân, ở Huế là 12,2/100.000 dân và ở Cần Thơ là 19,4/100.000 dân. Đây là loại ung thư có tỷ lệ mắc đứng đầu ở phụ nữ Việt Nam. 7 1.3.3. Các yếu tố nguy cơ + Yếu tố gia đình: được xếp vào nhóm nguy cơ cao gồm những người có tiền sử gia đình bị ung thư vú như: mẹ, chị em gái, con gái. Phụ nữ có mẹ bị ung thư vú trước tuổi 40 nguy cơ phát triển ung thư vú tăng gấp 2 lần so với phụ nữ không có mẹ bị ung thư vú . + Yếu tố nội tiết: Nguy cơ cao với người có kinh sớm, mãn kinh muộn, không có thai, có thai lần đầu sau 35 tuổi. + Tiền sử kinh nguyệt: Phụ nữ có kinh lần đầu trước tuổi 13 hoặc mãn kinh sau tuổi 55 nguy cơ ung thư vú cao gấp 2 lần so với những phụ nữ bắt đầu có kinh ở tuổi 13 hoặc phụ nữ mãn kinh trước tuổi 50. + Tuổi: nguy cơ mắc ung thư vú tăng lên theo tuổi. Hiếm gặp bệnh nhân ung thư vú ở tuổi 20 - 30. Tỷ lệ mắc ung thư vú cao ở độ tuổi 45 - 49 . + Chế độ dinh dưỡng: Chất béo trong khẩu phần ăn với ung thư vú hiện còn nhiều tranh cãi. Béo phì làm tăng nguy cơ bị UTV. Rượu cũng được coi làm tăng nguy cơ ung thư vú. + Các yếu tố môi trường: khi tiếp xúc với những bức xạ ion hóa làm tăng nguy cơ phát triển ung thư vú với mối liên quan giữa liều lượng, hậu quả, tuổi tiếp xúc đặc biệt là tuổi thanh niên. + Yếu tố phát triển biểu mô (EGF): đóng vai trò gián tiếp trong quá trình tăng sinh tế bào, cần thiết cho sự hoạt động bình thường của biểu mô tuyến vú. Khi hàm lượng EGF cao làm tăng nguy cơ mắc UTV [5]. + Yếu tố di truyền: Đầu thập kỷ 90, bắt đầu có các chương trình nghiên cứu về gen được tiến hành, trong đó có 6 gen được tập trung nghiên cứu và có khả năng liên quan nhiều đến UTV gia đình là BRCA1, BRCA2, TP53, Cowden, AR (androgen receptor gene) và TA (ataxia telangiectasia gene). 8 1.4. TIẾN TRIỂN TỰ NHIÊN CỦA UNG THƯ VÚ Biểu hiện lâm sàng của ung thư vú có đặc trưng là kéo dài và khác nhau giữa các bệnh nhân. Một trong những yếu tố tiên lượng là kích thước khối u và sự lan rộng của di căn hạch vùng. Người ta ước tính, từ khi tế bào chuyển biến ác tính đầu tiên đến khi phát hiện được khối u có kích thước 1cm thì phải mất khoảng thời gian vài năm. Chỉ một số ít bệnh nhân (< 3%) ngay sau khi xuất hiện các triệu chứng, ung thư vú tiến triển nhanh và tử vong trong vài tháng. - Giai đoạn tại chỗ: khối u nguyên phát xuất phát từ đơn vị tiểu thùy, ống tuyến tận cùng, tức phần chế tiết của tuyến vú. Sau đó phát triển lan sang mô lân cận, xâm lấn tổ chức tuyến vú bình thường. Xu hướng vượt khỏi mô tuyến vú và xâm nhiễm mô xung quanh đến các cấu trúc lân cận như da, làm co rút da, sần da cam, phù nề da, đỏ và loét da. Khi chúng xâm nhiễm đến cân cơ ngực và thành ngực tạo thành một khối cứng [16]. - Giai đoạn lan tràn: khi tế bào u rời khỏi khối u nguyên phát sẽ theo bạch mạch nông để đến các tầng hạch nách theo thứ tự (tầng I, tầng II và tầng III). Tiếp theo là hạch thượng đòn, rồi đi vào hệ tuần hoàn tĩnh mạch, vào hệ hạch vú trong lan vào trung thất [16]. Tế bào ung thư lan qua đám rối tĩnh mạch cạnh sống, đám rối này được nối trực tiếp với vú qua mạch máu liên sườn. Khi tế bào di căn xương của ung thư biểu mô tuyến vú có thể gây tiêu xương hoặc tạo xương hoặc cả hai. Đôi khi sự lan tràn xảy ra thêm từ hệ tĩnh mạch ở vú, tiêu biểu từ hệ hạch bạch huyết của da dẫn đến lan rộng, xâm lấn thành ngực và sau đó đến màng phổi và phổi. Ung thư vú thường lan tràn vượt ra ngoài vùng vú vào lúc chẩn đoán được bệnh, mặc dù không phát hiện được sự lan tỏa này, đây là cơ sở đặt ra điều trị toàn thân [2]. 9 1.5. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG UNG THƯ VÚ 1.5.1 Đặc điểm lâm sàng Triệu chứng lâm sàng của ung thư vú rất đa dạng. + Khối u ở vú: khoảng 90% triệu chứng đầu tiên của bệnh ung thư vú là có khối u. Ung thư vú mới phát hiện triệu chứng rất nghèo nàn. Thường chỉ thấy có khối u nhỏ ở vú, bề mặt gồ ghề không đều, mật độ cứng chắc, ranh giới không rõ ràng [16]. + Thay đổi da trên vị trí khối u: thay đổi da do ung thư vú có một số biểu hiện. Thường gặp nhất là dính da, co rút da có dạng dính như “lúm đồng tiền”. Khi khối u phát triển lớn có thể xuất hiện nổi tĩnh mạch dưới da. Khối u xâm lấn ra ngoài da gây sần da cam, gây vỡ loét chảy máu [16]. + Thay đổi hình dạng núm vú: khối u xâm lấn gây co kéo tổ chức xung quanh. Khi khối u ở gần núm vú có thể gây tụt núm vú, lệch núm vú. + Chảy dịch đầu vú: ung thư vú đôi khi gây chảy dịch đầu vú. Một số trường hợp bệnh nhân đến bệnh viện vì do lý chảy dịch đầu vú. Dịch chảy có thể là dịch không màu, dịch nhày, nhưng thường là dịch máu [17]. + Hạch nách: giai đoạn đầu hạch nách thường nhỏ mềm khó phát hiện trên lâm sàng. Giai đoạn muộn hạch to, cứng chắc, đôi khi dính nhau, dính tổ chức xung quanh nên di động hạn chế. Tổ chức ung thư di căn tới hạch nách phá vỡ vỏ hạch, xâm lấn ra ngoài da, gây vỡ loét da vùng nách. + Đau vùng vú: thường ung thư vú giai đoạn đầu không gây đau, đôi khi có thể bị đau vùng vú, nhấm nhứt không thường xuyên . + Biểu hiện ung thư vú giai đoạn cuối: ung thư vú giai đoạn cuối tại chỗ có thể xâm lấn gây vỡ loét, hoại tử ra ngoài da gây chảy dịch, mùi hôi thối, xâm lấn thành ngực gây đau nhiều. Có thể di căn hạch nách, hạch thượng đòn, xương, não, phổi, gan,bệnh nhân gày sút, mệt mỏi, đau nhiều, khó thở, liệt .... [2]. 10 1.5.2 Đặc điểm cận lâm sàng + Chụp X - quang tuyến vú (Mammography): Là phương tiện phát hiện tổn thương mà khám lâm sàng không thấy được và có giá trị trong chẩn đoán ung thư vú, giúp cho khẳng định chẩn đoán. Trên phim chụp XQ vú dấu hiệu sớm có thể phát hiện ung thư vú là những vi lắng đọng canxi hình mờ tròn đều hoặc một nhóm vôi hoá rất nhỏ [18]. + Chụp X - quang tuyến sữa (Galactography): được sử dụng trong trường hợp chảy dịch đầu vú mà lâm sàng không phát hiện thấy khối u. + Sinh thiết kim (Core Biopsy): để chẩn đoán mô bệnh học, giúp xác định hình ảnh mô bệnh học của tổn thương, tránh được việc lấy mẫu không đảm bảo. + Sinh thiết định vị: sử dụng nguyên tắc song song để xác định vị trí tổn thương của tuyến vú trong không gian ba chiều thông qua các phim chụp từ nhiều phía khác nhau. + Sinh thiết bằng kim hút chân không (Mammotone Biosy System): là một phương pháp mới, gây tổn thương tối thiểu so với phương pháp sinh thiết mở. + Sinh thiết tức thì, sinh thiết thường quy: Đảm bảo cho chất lượng chẩn đoán mô bệnh học cao nhất, có thể tiến hành ở những nơi có cơ sở ngoại khoa. + Sinh thiết mở: vẫn được coi là “tiêu chuẩn vàng” để khẳng định ung thư vú. + Sinh thiết mở kết hợp chụp X- Quang định vị bằng kim dây. + Các xét nghiệm đánh giá toàn trạng chung và giai đoạn bệnh [2]. 11 1.6. CHẨN ĐOÁN UNG THƯ VÚ 1.6.1. Chẩn đoán xác định Chẩn đoán xác định phải có sự khẳng định của giải phẫu bệnh học. Giải phẫu bệnh được coi như “một tiêu chuẩn vàng” trong chẩn đoán ung thư vú. Tại Bệnh viện K, ung thư vú được chẩn đoán xác định dựa vào 3 phương pháp: Lâm sàng, tế bào học, chụp tuyến vú. Những trường hợp khối u rõ trên lâm sàng, có thể sinh thiết kim để chẩn đoán giải phẫu bệnh trước điều trị, nếu một trong 3 yếu tố này còn nghi ngờ phải sinh thiết tức thì để chẩn đoán xác định. Ngoài ra một số phương pháp khác như sinh thiết kim, sinh thiết mở được áp dụng tùy theo từng trường hợp [19],[20]. Y học hạt nhân cũng có vai trò quan trọng với các kĩ thuật: PET scan, Bone scan… trong chẩn đoán các tổn thương di căn UTV. 1.6.2. Chẩn đoán TNM và giai đoạn theo AJCC 2013 * Chẩn đoán TNM Điểm nổi bật của phân loại TNM của Hội Ung thư Hoa Kỳ năm 2013 khác so với năm 1997 là hạch thượng đòn cùng bên được tính là N3c thay vì trước đây xếp vào M1. Chính vì vậy, giai đoạn của bệnh thêm một giai đoạn là IIIc bao gồm bất kỳ T, N3 và M0. T (U nguyên phát) Tx: Không xác định được u nguyên phát. T0: Không có dấu hiệu u nguyên phát. Tis: Ung thư tại chỗ. T1: U có đường kính ≤ 2 cm. T micro: U có đường kính ≤ 0,1 cm. 12 T1a: 0,1 cm < U có đường kính ≤ 0,5 cm. T1b: 0,5 cm < U có đường kính ≤ 1 cm. T1c: 1 cm < U có đường kính ≤ 2 cm. T2: 2 < đường kính u ≤ 5 cm. T3: U có đường kính > 5 cm. T4: U với mọi kích thước nhưng xâm lấn trực tiếp tới thành ngực hoặc da (thành ngực bao gồm: xương sườn, cơ liên sườn, cơ răng trước, không tính cơ ngực lớn). T4a: U xâm lấn tới thành ngực. T4b: Thâm nhiễm sần da cam, loét da vú hoặc có nhiều u nhỏ dạng vệ tinh ở vú cùng bên. T4c: Bao gồm cả T4a và T4b. T4d: UTV dạng viêm. N (Hạch vùng theo lâm sàng) Nx: Không xác định được hạch vùng. N0: Không di căn hạch vùng. N1: Di căn hạch nách cùng bên di động. N2: Di căn hạch nách cùng bên nhưng hạch dính vào nhau hoặc dính vào mô xung quanh hoặc lâm sàng có di căn hạch vú trong cùng bên nhưng không di căn hạch nách. N2a: Di căn hạch nách cùng bên nhưng hạch dính vào nhau hoặc dính vào mô xung quanh. 13 N2b: lâm sàng có di căn hạch vú trong cùng bên nhưng không di căn hạch nách. N3: di căn hạch hạ đòn hoặc di căn hạch nách cùng với hạch vú trong cùng bên hoặc di căn hạch thượng đòn: N3a: di căn hạch hạ đòn. N3b: di căn hạch nách cùng với hạch vú trong cùng bên. N3c: di căn hạch thượng đòn cùng bên. pN (Hạch vùng theo giải phẫu bệnh sau mổ) pNx: không xác định được di căn hạch vùng. pN0: không di căn hạch vùng. pN1: di căn từ 1-3 hạch nách cùng bên và hoặc vi di căn vào hạch vú trong cùng bên phát hiện thông qua sinh thiết hạch cửa (không có biểu hiện ở lâm sàng): pN micro: ≤ 2 mm. pN1a: di căn từ 1-3 hạch nách cùng bên. pN1b: vi di căn vào hạch vú trong cùng bên phát hiện thông qua sinh thiết hạch cửa (không có biểu hiện ở lâm sàng). pN1c: pN1a và pN 1b. pN2: di căn từ 4-9 hạch nách cùng bên hoặc di căn hạch vú trong cùng bên có biểu hiện lâm sàng: pN2a: di căn từ 4-9 hạch nách cùng bên. pN2b: di căn hạch vú trong cùng bên có biểu hiện lâm sàng và không di căn hạch nách. 14 pN3: di căn từ 10 hạch nách cùng bên trở lên và/hoặc di căn hạch hạ đòn, di căn hạch vú trong cùng bên kèm theo di căn hạch nách, di căn hạch thượng đòn cùng bên: pN3a: di căn từ 10 hạch nách cùng bên trở lên và\hoặc di căn hạch hạ đòn. pN3b: di căn hạch vú trong cùng bên kèm theo di căn hạch nách. pN3c: di căn hạch thượng đòn cùng bên. M (Di căn xa) Mx: Không xác định được di căn xa ở thời điểm chẩn đoán. M0: Không di căn xa. M1: Di căn xa. * Nhóm giai đoạn Giai đoạn 0: Tis N0 M0 Giai đoạn I: T1 N0 M0 Giai đoạn IIA: T0,1 N1 M0; T2 N0 M0 Giai đoạn IIB: T2 N1 M0; T3 N0 M0 Giai đoạn IIIA: T0,1,2 N2 Giai đoạn IIIB: T4 Giai đoạn IIIC: mọi T N3 Giai đoạn IV: mọi T mọi N M1 M0; T3 N1,2 M0 N0,1,2 M0 M0 15 1.7. CHẨN ĐOÁN MÔ BỆNH HỌC VÀ HÓA MÔ MIỄN DỊCH 1.7.1 Phân loại mô học Theo phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới 1982 [5]. Không xâm nhập Ung thư biểu mô ống tại chỗ Ung thư biểu mô tiểu thuỳ tại chỗ Xâm nhập: Ung thư biểu mô ống xâm nhập Ung thư biểu mô ống xâm nhập với thành phần nội ống trội Ung thư biểu mô tiểu thuỳ xâm nhập Ung thư biểu mô thể nhầy Ung thư biểu mô thể tuỷ Ung thư biểu mô thể nhú Ung thư biểu mô thể ống nhỏ Ung thư biểu mô dạng tuyến nang Ung thư biểu mô chế tiết Ung thư biểu mô bán huỷ Ung thư biểu mô dị sản Dị sản vẩy Dị sản tế bào hình thoi Dị sản xương và sụn 16 Bệnh Paget núm vú Theo tác giả Tạ Văn Tờ, UTBM ống xâm nhập chiếm tỷ lệ cao (75,7%), sau đó đến UTBM ống xâm nhập có thành phần nội ống trội (10,6%). Theo Nguyễn Nhật Tân, UTBM ống xâm nhập chiếm tỷ lệ cao nhất (74%), sau đó đến UTBM có thành phần nội ống trội chiếm 6,7%, UTBM thể nhú chiếm 4,6% [5]. 1.7.2. Độ mô học (ĐMH) Vai trò tiên lượng của ĐMH với bệnh nhân UTV đã được chứng minh rất rõ ràng trong nhiều nghiên cứu lâm sàng, ĐMH cao có tỷ lệ di căn xa nhiều hơn và thời gian sống thêm ngắn hơn so với nhóm có ĐMH thấp [5] ,[ 21] ,[ 22]. Năm 1928, Patey và Scaff tại London công bố một phân tích 50 UTBM vú để tìm liên quan giữa độ mô học và tình trạng sống thêm, tình trạng hạch nách. ở những bệnh nhân cắt vú triệt căn, 85% các trường hợp độ ác tính thấp, 45% các trường hợp độ ác tính trung bình và 23% các trường hợp độ ác tính cao được chữa khỏi [23]. Công trình tiếp theo được công bố tại London năm 1950 bởi Bloom (Middlesex Hospital) khẳng định những nhận xét của Patey và Scaff. Kết quả là đã được công bố trong một bài váo năm 1957 của Bloom và Richardson. Trong báo cáo này, 1049 bệnh nhân được nghiên cứu trong đó 359 bệnh nhân được theo dõi trong 15 năm. Bloom và Richardson chia UTBM vú thành ba loại trên cơ sở các số lượng tương đối của: a) sự sắp xếp thành ống của các tế bào, b) những thay đổi về kích thước, hình dạng và sự nhuộm màu của nhân, và c) tần số của các hiện tượng tăng nhuộm màu và nhân chia. Những thông số này chỉ áp dụng cho UTBM ống xâm nhập. Mỗi hình ảnh đều được cho điểm từ 1 đến 3 tương ứng lần lượt với mức độ nhẹ, trung bình và nặng. Tổng số điểm sẽ thay đổi từ 3 đến 9. U có 3 đến 5 điểm là độ thấp (độ I), 6 hoặc 7 là độ trung gian (độ II), 8 hoặc 9 là độ cao (độ III). Đối 17 với những loại ung thư vú thể đặc biệt thì hầu hết là những loại có độ ác tính thấp. Hệ thống phân độ mô học này được gọi là cách phân độ Scaff- BloomRichardson [5]. Bloom và Richardson tìm thấy trong số 1409 trường hợp, 26% là độ I, 45% là độ II và 29% là độ III. Phân độ này được áp dụng rộng rãi trong ung thư vú xâm nhập ở nhiều nước trên thế giới. Tuy nhiên, việc phân độ mô học ung thư vú cũng đã được phê phán mạnh mẽ do thiếu khả năng thống nhất giữa các nhà bệnh học khi cùng đánh giá một số trường hợp. Bởi vì các tiêu chuẩn phân độ mô học được dựa trên sự đánh giá chủ quan các hình ảnh vi thể và do đó những nhận định chủ quan có thể xảy ra. Sự thống nhất giữa các nhà bệnh học chỉ đạt từ 50% đến 73,5% theo các báo cáo khác nhau. Năm 1991, Elston và Ellis đã đề xuất một phương pháp chia độ được cải biên từ cách chia độ của Bloom và Richardson. Hệ thống chia độ của họ chỉ áp dụng cho ung thư vú thể ống xâm nhập không có ghi chú đặc biệt. Hiện nay nhiều tác giả gọi cách xếp độ này là phân độ Scarff-Bloom-Richardson cải biên [24]. 1.7.3. Ứng dụng hoá mô miễn dịch trong ung thư vú hiện nay - Thụ thể estrogen và progesterone Các protein thụ thể hormon steroid trong tế bào gồm estrogen (ER) và progesteron (PR) đã được nghiên cứu nhiều như là những yếu tố tiên lượng và hướng dẫn cho điều trị nội tiết. Khoảng 50 đến 85% các trường hợp ung thư biểu mô tuyến vú có chứa một lượng ER có thể xác định được. Tần số các u có ER dương tính và cường độ dương tính tăng với tuổi BN, cả hai đạt tới mức cao nhất ở những BN mãn kinh [5],[14]. 18 - Yếu tố phát triển biểu bì (HER2) HER2 là thụ thể trên màng tế bào thuộc nhóm thụ thể của yếu tố tăng trưởng biểu bì (Epidermal Growth Factor Receptor), còn được biết đến với các ký hiệu ErbB-2, CD 340, hoăc p185. Stanley Cohen và cộng sự tìm thấy EGFR lần đầu tiên vào năm 1962 [25]. Người ta tìm thấy 20%-30% UTV có bộc lộ quá mức thụ thể yếu tố phát triển biểu mô HER2, sự bộc lộ quá mức yếu tố này còn gặp trong ở một số loại ung thư khác như phổi, tiền liệt tuyến, đại trực tràng . Nhiều nghiên cứu đã đánh giá ý nghĩa của xét nghiệm hoá mô miễn dịch HER2 dương tính còn liên quan đến sự kháng điều trị tamoxifen ở những BN có ER dương tính. Một vài nghiên cứu còn ghi nhận những BN có biểu hiện quá mức với HER2 thường nhạy với anthracyline. HER2 dương tính là yếu tố tiên lượng xấu làm giảm thời gian sống thêm [26], [27], [28]. Ngoài những dấu ấn sinh học nói trên kỹ thuật hoá mô miễn dịch cũng đóng vai trò quan trọng trong việc đánh giá các dấu ấn sinh học khác có ý nghĩa tiên lượng trong điều trị UTBM tuyến vú như protein p53, Ki-67, gen UTV... 1.8. CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG BỆNH UTV Các quyết định trong điều trị bổ trợ UTV được dựa vào các yếu tố tiên lượng. Bên cạnh việc đánh giá các yếu tố tiên lượng kinh điển như kích thước u, loại mô học, độ mô học, tình trạng hạch nách, các nhà nghiên cứu đang có xu hướng đi sâu về bệnh học phân tử và gen để tìm ra bản chất phát triển của khối u nhằm dưa ra một phương thức điều trị tối ưu nhất cho bệnh nhân [29]. 1.8.1. Hạch vùng Tình trạng hạch nách được coi là yếu tố tiên lượng quan trọng nhất liên quan đến tỷ lệ tái phát và sống thêm của bệnh nhân UTV. Nhiều nghiên cứu 19 đã chỉ ra rằng số lượng hạch nách bị di căn càng tăng thì tiên lượng bệnh càng xấu [23],[30]. 1.8.2. Khối u nguyên phát Kích thước u nguyên phát: Kích thước u nguyên phát có mối liên quan với thời gian sống thêm của bệnh nhân và tình trạng di căn hạch vùng. 1.8.3. Vị trí u Vị trí u là một trong những yếu tố liên quan đến tiên lượng của UTV và mức độ di căn hạch nách. Có nhiều nghiên cứu cho thấy, vị trí u gặp ở 1/4 trên ngoài là phổ biến khoảng 39%, do vị trí này có mật độ tuyến vú cao hơn các vị trí khác. 1.8.4. Giai đoạn bệnh Giai đoạn u có thể đánh giá trước và sau mổ. Giai đoạn bệnh càng cao thì tiên lượng bệnh càng xấu [2]. 1.8.5. Loại mô học Hai thế mô học chính của ung thư biểu mô tuyến vú là loại xâm lấn và loại không xâm lấn. Trong hai loại này UTBM thể không xâm lấn có liên lượng tốt hơn. 1.8.6. Độ mô học Độ mô học là một yếu tố tiên lượng quan trọng mặc dù nó không sử dụng để đánh giá giai đoạn bệnh. Độ mô học dựa vào sự hình thành ống nhỏ, sự đa hình thái của nhân và hoạt động nhân chia. Có rất nhiều hệ thống chia độ nhưng hệ thống chia độ của Bloom và Richardson có hiệu quả nhất trong tiên lượng bệnh. 20 1.8.7. Thụ thể Estrogen và Progesteron (ER và PR) Người ta biết rằng 50-85% các khối u nguyên phát và 45-55% các u di căn có ER dương tính. Trong số những bệnh nhân có ER dương tính, trên 60% đáp ứng tốt với điều trị nội tiết, sự có mặt của PR làm tăng đáp ứng điều trị nội tiết lên khoảng 80%. Những u càng biệt hoá cao thì tỷ lệ dương tính với ER và PR cao. Những ung thư biểu mô dương tính với ER và PR có tiên lượng tốt hơn so với những u âm tính với hai thụ thế này [9]. 1.8.8. Protein u HER2 Sự bộc lộ gen liên quan đến sự phát triển nhanh của bệnh, làm giảm tỷ lệ sống thêm. Những u có bộc lộ quá mức HER2 thường kháng với điều trị hóa chất, tỷ lệ tái phát và di căn sau điều trị cao. Khả năng di căn xa cũng tăng dần theo độ dương tính HER2. Bằng xét nghiệm hóa mô miễn dịch để phát hiện mức độ bộc lộ HER2 người ta có thể dự đoán được khả năng tái phát trên những bệnh nhân phẫu thuật và xạ trị đơn thuần. Tình trạng HER2 cũng là cơ sở để áp dụng điều trị sinh học bằng kháng thể đơn dòng trong ung thư vú. Các nghiên cứu của Ravdin và Chamnes (1987) rút ra từ kết quả của 18 nghiên cứu cho thấy bộc lộ quá mức HER2 u trong ung thư biểu mô tuyến vú có tiên lượng xấu, đặc biệt là trong nhóm bệnh nhân có hạch nách dương tính. Một nghiên cứu khác của Yuan (2004) cũng thấy mối quan hệ chặt chẽ giữa HER2 và giai đoạn bệnh, đồng thời nó là yếu tố tiên đoán khả năng di căn xa sau điều trị. HER2 (-) tỷ lệ sống thêm không di căn là 71,3% tụt xuống còn 42,4% khi HER2 (+) [28],[31]. 1.8.9. Các yếu tố tiên lượng khác Bệnh nhân UTV có ít tế bào trong pha tổng hợp DNA (pha S) có tiên lượng tốt hơn so với BN có tỷ lệ cao tế bào tham gia tổng hợp acid nhân này. Ngoài ra, người ta còn thấy một số yếu tố khác có giá trị tiên lượng trong