Tài liệu đánh giá kết quả điều trị ung thư gan nguyên phát bằng nút mạch hóa dầu tại bv việt tiệp hải phòng

1 ĐẶT VẤN ĐỀ UTBMTBG Hepatocellular carcinoma (UTBMTBG) là một trong những ung thư phổ biến nhất trên thế giới. UTBMTBG phổ biến ở Châu Phi, Đông Nam Á. Với các nước Bắc Mỹ và Châu Âu, qua các trường hợp mổ tử thi phát hiện được UTBMTBG chừng 0,13% và chiếm khoảng 1% trong các ung thư. Theo Berman, ung thư gan ở Pháp chiếm 1,2% trong tổng số ung thư [1]. Ở các nước đã phát triển UTBMTBG được xếp vào hàng thứ 14, số mới mắc hàng năm là 59.600. Trái lại, ở các nước đang phát triển, hàng năm phát hiện thêm 191.600 người, xếp hàng thứ 7. Ở Nhật Bản và Senegan tỷ lệ mới mắc UTBMTBG nguyên phát trên 100.000 dân là 11,2 và 25,6 nhưng ở Đan Mạch chỉ là 3,6/100.000. Tổng chung lại, ung thư gan xếp hàng thứ 8 [2]. Người ta cũng nhận thấy UTBMTBG gặp ở nam nhiều hơn ở nữ. Theo hội ung thư toàn cầu số liệu năm 2009 ước tính hàng năm trên thế giới có một triệu người mới mắc và 600.000 người tử vong vì ung thư gan. Việt Nam đang đứng thứ 2 về số ca mắc ung thư gan. Trong công tình nghiên cứu tình hình ung thư tại Việt Nam năm 2000 của Phạm Hoàng Anh ung thư gan nguyên phát đứng thứ 3 ở nam giới, đứng thứ 6 ở nữ giới với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi tương ứng là: 22,6/100000 và 5,8/100000. Ở nam giới, tỷ lệ ung thư gan nguyên phát đứng hàng đầu Hồ Chí Minh và đứng thứ 3 ở Hà Nội.Tuy nhiên ở phụ nữ tỷ lệ hai nơi lại tương tự. Độ tuổi thường gặp nhất là từ 40 – 60 tuổi. Tại Hải Phòng, tỷ lệ bệnh nhân mắc UTBMTBG gần giống như Hà Nội và có xu hướng ngày càng tăng cao. UTBMTBG là bệnh ung thư có đặc điểm ác tính cao, nếu không được điều trị thì thời gian sống của bệnh nhân chỉ còn khoảng từ 6 đến 7 tháng kể từ khi phát hiện. Ung thư thường phát triển trên nền gan xơ, ít gặp hơn trên gan lành. Theo thống kê trên thế giới thì tỷ lệ UTBMTBG trên nền gan xơ chiếm khoảng 2/3 số ca ung thư gan, ở Việt Nam tỷ lệ này lên đến 90% [1]. Nguyên nhân gây ung thư gan cho đến nay vẫn chưa được xác định một cách rõ ràng. Người ta chỉ thấy các yếu tố nguy cơ dẫn đến UTBMTBG do nhiễm virus 2 Viêm gan B, C (HBV, HBC), nghiện rượu, một số độc tố gây ung thư như Aflatoxin. Những yếu tố này dẫn đến xơ gan và cuối cùng là ung thư gan [1]. Hiện nay, có nhiều phương pháp để điều trị ung thư gan như phẫu thuật, điều trị hoá chất, xạ trị ngoài, tiêm cồn vào khối u, nút mạch và nút hoá chất (TACE: Transcatheter Arterial Chemo-embolization), đốt sóng cao tần, thuốc kháng tăng sinh mạch (Sorafenib), xạ trị chiếu trong chọn lọc (SIRT) với hạt vi cầu tải đồng vị phóng xạ Yttrium-90 (Y-90)... Phương pháp điều trị được lựa chọn hàng đầu vẫn là điều trị bằng phẫu thuật. Tuy vậy, phần lớn bệnh nhân đến viện thường không có chỉ định phẫu thuật do xơ gan hoặc bệnh nhân từ chối phẫu thuật. Do đó việc lựa chọn phương pháp điều trị bằng nút mạch thường được đặt lên hàng đầu. Có thể kết hợp nhiều phương pháp với nhau như nút mạch với đốt sóng cao tần, tiêm cồn khối u,thuốc kháng tăng sinh mạch. Trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu về phương pháp điều trị nút mạch bằng hóa chất và Lipiodol đối với UTBMTBG. Tại Việt Nam, ở một số trung tâm như Bệnh viện Chợ Rẫy, Bệnh viện Bạch Mai đã tiến hành điều trị theo phương pháp này từ lâu và kết quả đã được khẳng định.Tại Hải Phòng,chúng tôi tiến hành điều trị bằng phương pháp này từ năm 2008 song chưa có 1 nghiên cứu nào được tiến hành để đánh giá.Do đó chúng tôi tiến hành làm đề tài này nhằm mục tiêu: 1. Nhận xét các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ung thư biểu mô tế bào gan. 2. Đánh giá kết quả nút mạch gan bằng hóa dầu điều trị ung thư biểu mô tế bào gan tại bệnh viện Việt Tiệp Hải Phòng. 3 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1. Đặc điểm bệnh lý của ung thư biểu mô tế bào gan 1.1.1. Sinh lý bệnh gan Gan có vai trò rất quan trọng trong cơ thể vì nó đảm nhiệm rất nhiều chức năng như: + Chức năng chuyển hóa: Glucid, Lipid, protid + Chức năng dự trữ + Chức năng tạo mật + Chức năng chống độc Gan lại ở vị trí cửa ngõ cơ thể nên dễ bị chất độc ở ngoài tác động. Sự phản ứng của gan đối với yếu tố gây bệnh cũng không đơn thuần và ngoài nhu mô gan còn có tổ chức võng nội mô, tuần hoàn tại gan, ống dẫn mật, những bộ phận này liên quan chặt chẽ với nhau. Lúc đầu, có thể chỉ có một bộ phận bị tổn thương nhưng chẳng bao lâu sẽ kéo theo bộ phận khác vào vòng bệnh lý. Đó là đặc điểm nổi bật của hoạt động gan Một đặc điểm nữa không kém phần quan trọng là nếu tổ chức gan rất dễ bị tổn thương thì nó có khả năng hoạt động bù trừ và tăng sinh rất mạnh. Do đó, nghiên cứu sinh lý bệnh gan cần nghiên cứu lần lượt từng chức năng nhưng không có nghĩa là tách rời mà luôn phải nhớ chúng có liên quan chặt chẽ với nhau. 1.1.2. Giải phẫu bệnh 1.1.2.1. Đại thể Khối lượng gan to hơn bình thường (khoảng 2-3kg), có trường hợp rất to (56kg). Đôi khi có thể gặp kích thước gan nhỏ hơn bình thường (400-500gr). Gan mất 4 màu nâu tươi bình thường, trở thành màu xám nhạt, vàng sáng, không đồng đều và loang lổ. Khối ung thư có thể là: + Một nhân: hầu hết là ở gan phải, có thể chiếm toàn bộ thuỳ gan (kiểu Gilbert) hoặc ung thư có thể khu trú giới hạn rõ rệt (kiểu Hanot). + Nhiều nhân lan toả: ranh giới không rõ ràng, lan toả, tổ chức ung thư xâm lấn đồng đều trong tổ chức gan. Nhân ung thư có màu trắng ngà, xanh hoặc vàng sẫm, khỏc với nhân tái sinh có màu trắng hồng. 1.1.2.2. Vi thể - Thể liên bào: Chiếm khoảng 70% đến 90% các trường hợp. Các tế bào ung thư được sắp xếp dưới dạng bè, túi hoặc loại sản, xuất phát từ cạnh một khoảng cửa, ngày càng lan xa khỏi khoảng cửa. Các tế bào thường chứa nhiều Lipid và sắc tố mật, có thể một nhân hoặc nhiều nhân. - Ung thư liên bào đường mật: Xuất phát từ tế bào ngoại tiết của vi quản mật ở trong gan hoặc ống mật lớn. Thể này chiếm khoảng 15 đến 20%. - Ung thư thể hỗn hợp: Chiếm khoảng 5%. Hoặc tế bào gan chiếm ưu thế hoặc tế bào đường mật chiếm ưu thế. - Thể tổ chức đệm: Rất hiếm, chiếm khoảng 1 đến 2%. Đó là các loại u mạch máu (Hemangiosarcome), u tế bào Kuffer, u cơ trơn (Leiomyosarcome), u xơ (Fibrosarcome). Trong nghiên cứu chúng tôi chỉ đề cập đến ung thư liên bào gan hay còn gọi là UTBMTBG (Hepatocellular Carcinoma). 1.1.2.3. Những thay đổi về huyết động trong UTBMTBG Bình thường, gan được cấp máu bởi động mạch gan và tĩnh mạch cửa. Khi có ung thư, khối u được nuôi chủ yếu bằng động mạch gan. Do nhu cầu đòi hỏi về dinh dưỡng tăng cao nên mạch máu đến nuôi u được tăng cường dẫn tới động mạch gan giãn to [51]. Các mạch tân sinh phát triển có hình dáng xoắn vặn, ngoằn ngoèo, giãn, không tuân theo quy luật phân chia của mạch máu là được chia nhỏ dần mà 5 có thể to, nhỏ bất thường. Có thể tạo ra các hồ máu và có hiện tượng thông động tĩnh mạch trong u. Những mạch máu tân sinh này không có lớp cơ chun, do vậy tính đàn hồi kém và lớp nội mạc cũng có những hình thái bất thường. Sự cấp máu cho khối u ngoài hệ thống động mạch gan còn có thể do những nhánh mạch khác ngoài động mạch gan như động mạch rốn, động mạch thận, động mạch mạc treo tràng trên [3], [4].Các biến đổi giải phẫu mạch gan,tăng sinh mạch cấp máu cho khối u từ các nhánh bàng hệ là các yếu tố để u tái phát sau điều trị. Ung thư gan thường xảy ra trên nền gan xơ nên thường có hiện tượng tăng áp lực tĩnh mạch cửa, chính vì vậy mà dòng chảy ở tĩnh mạch cửa thấp. Sự thay đổi về huyết động của gan khi bị ung thư là tiêu chuẩn cho các phương pháp chẩn đoán hình ảnh như siêu âm Doppler, chụp cắt lớp vi tính, cộng hưởng từ và chụp mạch máu. Với kỹ thuật chụp mạch máu, ngoài ý nghĩa chẩn đoán còn có giá trị trong điều trị. 1.2. Chẩn đoán UTBMTBG 1.2.1. Lâm sàng Triệu chứng lâm sàng của ung thư gan thường nghèo nàn và không đặc hiệu. Các triệu chứng này có thể không phát hiện được khi u còn nhỏ. Tại Việt Nam, ung thư gan thường gặp trên nền xơ gan nên có thể có những triệu chứng của xơ gan như chán ăn, sợ mỡ, mệt mỏi. Ngoài ra bệnh nhân có thể gầy sút, xuất hiện vàng da, rối loạn chuyển hoá... Khi u đã to, có thể xuất hiện các dấu hiệu như đau hạ sườn phải, đầy bụng, ăn khó tiêu, xuất hiện vàng da, sờ thấy khối chắc, cứng, bề mặt không đều. Có thể xuất hiện cổ trướng. Tuy nhiên, khi đó có những triệu chứng lâm sàng thì bệnh đã vào giai đoạn muộn [1]. 1.2.2. Xét nghiệm sinh hoá - Một số xét nghiệm về chức năng gan như men gan (SGOT, SGPT), điện di Protein máu (đánh giá tỷ lệ A/G), chức năng đông máu (Prothrombin), Bilirubin...là những xét nghiệm không đặc hiệu,chỉ có giá trị trong việc đánh giá mức độ tổn thương tế bào gan [5]. 6 - AFP (Alphafoetoprotein) Là một Protein trong huyết thanh, xuất hiện ở thời kỳ bào thai và chỉ tồn tại sau khi trẻ ra đời khoảng 3 đến 4 tuần. Đối với người lớn, bình thường nồng độ của AFP trong máu thấp hoặc không có (chỉ số bình thường của nữ là từ 0 đến 20ng/ml). Khi bệnh nhân bị UTBMTBG, lượng AFP tăng cao và chỉ số này có thể giúp chẩn đoán bệnh. Tuy nhiên, sự tăng nồng độ AFP trong máu phải đạt đến mức có ý nghĩa là trên 400ng/ml thường ở mức 60 - 75%. Đối với những khối u nhỏ thì AFP tăng đến mức có ý nghĩa chỉ đạt được khoảng 25%. Có mối tương quan giữa nồng độ AFP với số lượng, kích thước khối u và thời gian sống của bệnh nhân. Tỷ lệ AFP dương tính mạnh (> 400 ng/ml) ở những trường hợp có từ 2 khối u trở lên là 84,00%, cao hơn những trường hợp chỉ có một khối u. Tỷ lệ AFP dương tính mạnh ở những trường hợp khối u lớn (đường kính > 3cm) là 83,33%, cao hơn rõ rệt so với những trường hợp có khối u nhỏ (33,33%). Tỷ lệ AFP dương tính mạnh cũng chiếm phần đông các bệnh nhân có thời gian sống thêm ngắn [6]. Tăng AFP không cho biết số lượng, kích thước của khối u cũng như sự lan tràn của nó. Khi nồng độ AFP thấp hơn thì độ đặc hiệu không cao vì có thể gặp trong những thương tổn khác như u loạn sản phôi ác tính, ung thư dạ dày, trong viêm gan và có thể gặp ở những phụ nữ có thai trên 3 tháng. Nồng độ AFP giảm nhanh ở những bệnh nhân được điều trị phẫu thuật cắt bỏ khối hoặc các phương pháp điều trị khác. Sự tăng AFP trở lại sau điều trị thể hiện bệnh tái phát hoặc thất bại của điều trị. Vì vậy, AFP còn được dùng để đánh giá kết quả điều trị và theo dõi tiên lượng bệnh [6]. 1.2.3. Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh 1.2.3.1. X quang thường quy Chỉ đánh giá được kích thước gan bằng cách chụp télé. Không đặc hiệu, ít giá trị và đến nay không còn sử dụng trong chẩn đoán ung thư gan. 7 1.2.3.2. Siêu âm Là một phương pháp tốt, rẻ tiền dễ thực hiện để xác định vị trí và kích thước tổn thương. Siêu âm giúp cho việc phát hiện các khối trên gan xơ. Tuy nhiên, độ đặc hiệu không cao vì tỷ lệ dương tính giả cao do siêu âm không phân biệt được các nốt tân tạo của xơ gan, nhất là khi các khối u này có kích thước nhỏ. Đối với những u có đường kính dưới 3cm thì độ nhạy chỉ đạt được là 84%[1]. Siêu âm cho phép đánh giá sự lan tràn của tổn thương như huyết khối tĩnh mạch cửa, hạch ổ bụng, cổ chướng và phần nhu mô gan lành còn lại. UTBMTBG trên siêu âm được thể hiện bằng hình ảnh sau: - Thể hình khối: Là những khối tròn giảm âm, đồng âm hoặc tăng âm (thể giảm âm thường gặp trong những u có kích thước nhỏ < 3cm). Những khối này thường có viền giảm âm. Có thể thấy dạng “khảm”, là hình ảnh các nhân nằm trong một khối lớn và được phân cách với nhau bởi viền giảm âm. Khi khối u lớn, đậm độ âm trong u thường không đồng nhất vì có chảy máu, hoại tử trong u. Ngược lại, khi khối u nhỏ thường có tính phản âm đồng đều [7], [8]. Trong trường hợp u nhỏ, đồng âm với nhu mụ gan, việc chẩn đoán phải dựa vào những gợi ý gián tiếp như đè đẩy mạch máu, lồi bao gan (nếu nằm sát dưới vỏ) và dựa vào viền giảm âm xung quanh. - Thể lan toả: Thường xảy ra trên xơ gan, chiếm tỷ lệ khoảng từ 10 đến 20% các UTBMTBG. Thể này thường khó chẩn đoán bằng siêu âm. Hình ảnh là những tổn thương lan toả, cấu trúc phản âm không đồng đều, khó phân biệt với tổn thương của xơ gan. Nhìn chung, siêu âm có độ nhạy khá cao để phát hiện UTBMTBG, dễ làm và rẻ tiền, không độc hại nên rất thuận lợi trong việc theo dõi định kỳ ở những bệnh nhân có nguy cơ cao như có xơ gan, viêm gan mạn...Ngược lại, siêu âm cũng có những hạn chế như độ đặc hiệu không cao, phụ thuộc vào người làm, khó phát hiện những tổn thương nhỏ, đồng âm hoặc tổn thương ở sát vòm hoành... 8 Người ta còn sử dụng chất cản âm (vi bọt khối) để tạo tương phản siêu âm rõ hơn, giúp đánh giá huyết động của khối [9]. Ngoài ra siêu âm còn dẫn hướng cho chọc hút sinh thiết phục vụ chẩn đoán tế bào-mô bệnh học. 1.2.3.3. Doppler và Doppler màu Hình ảnh về tưới máu của UTBMTBG thể hiện bằng các kiểu sau [10]: +Dòng chảy dạng giỏ: Là một mạng lưới mao mạch bao quanh khối u, phân nhánh vào u. + Dòng chảy trong u: Dòng động mạch đi vào u và chia nhánh trong u. + Dòng chảy dạng uốn lượn: Các mạch máu uốn lượn quanh khối u. + Dòng chảy dạng chấm: Biểu hiện bằng những chấm màu trong u. Trong UTBMTBG, đa số là các khối u có tăng sinh mạch máu nên thường có tín hiệu mạch trong khối và có dòng chảy với tốc độ cao (Tốc độ đỉnh tâm thu có thể tới 50 đến 60cm/s), có thể có thông động - tĩnh mạch trong khối. Nhiều công trình đã khẳng định lợi ích của siêu âm Doppler, Doppler màu và Doppler năng lượng (Power Doppler) trong việc lựa chọn và theo dõi bệnh nhân nút động mạch gan bằng hóa chất. Ngay sau thủ thuật nút mạch, khi có kết quả tốt có thể ghi nhận sự tăng lưu lượng tĩnh mạch cửa, dòng chảy động mạch gan giảm đi rõ rệt, và sự biến đổi này kéo dài trong khoảng 15 ngày [11], [12]. Sự phân loại mức độ tăng sinh mạch trong khối u được Miuguchi Yashunory [13] chia ra bốn mức độ: Phân độ tăng sinh mạch khối u của Miuguchi Yashunory Mức độ tăng sinh mạch Hình ảnh siêu âm Mức 0 Không thấy tín hiệu mạch trong u Mức 1 Thấy hình ảnh các đốm mạch trong u Mức 2 Thấy mạch trong u nhưng không thấy các nhánh của nó. Mức 3 Thấy mạch trong u và các nhánh của nó. 9 Như vậy có thể tạm chia thành các mức độ không tăng sinh mạch (Mức 0), tăng sinh mạch ít (Mức 1) và tăng sinh mạch nhiều (Mức 2 và3). 1.2.3.4. Chụp cắt lớp vi tính (CT scanner) CT scanner là một phương pháp chẩn đoán tốt, có độ nhạy (97%) [8], độ đặc hiệu cao và có thể phát hiện được 82% những u có đường kính < 3cm, cho phép chẩn đoán phân biệt giữa UTBMTBG với một số tổn thương u khác ở gan như u máu (Hemangioma), tăng sản nốt vùng (FNH: Focal Nodular Hyperplasia), u tuyến gan (Adenoma) [8], [14]. Thăm khám u gan được thực hiện đầy đủ các thì trước tiêm và sau tiêm thuốc. Sau khi tiêm thuốc cản quang tĩnh mạch, thực hiện cắt lớp các thì động mạch, tĩnh mạch cửa và thì muộn. Liều lượng của thuốc cản quang là 2ml/kg cân nặng và tốc độ tiêm từ 3ml đến 5ml/s. Thì động mạch được thực hiện ở thời điểm 25-30 giây kể từ khi bắt đầu tiêm thuốc, thì tĩnh mạch cửa tiến hành ở giây thứ 60 đến 70 kể từ khi tiêm và cuối cùng là thì muộn được thực hiện sau khoảng 5 phút. Hình ảnh của UTBMTBG được mô tả như sau: + Thì trước tiêm: Thường là khối giảm tỷ trọng so với nhu mô gan, có thể một khối, nhiều khối hoặc lan toả. Khối có thể có tỷ trọng không đồng đều do hoại tử, chảy máu trong khối. Chảy máu trong khối được biểu hiện bằng hình ảnh tăng tỷ trọng tự nhiên. Khối có thể đẩy lồi vỏ gan làm biến đổi đường bờ của gan. Có thể có vôi hoá trong khối (Khoảng 10% các trường hợp). + Thì động mạch: Khối ngấm thuốc nhanh, dẫn đến hình ảnh khối tăng tỷ trọng hơn nhu mô gan. Có thể khối bắt thuốc không đồng đều do hoại tử và chảy máu trong khối như đã nói ở trên. + Thì tĩnh mạch cửa: Để đánh giá sự xâm lấn vào tĩnh mạch cửa. + Thì muộn: Khối thoát thuốc nhanh nên tỷ trọng của khối sẽ thấp hơn tỷ trong của nhu mô gan [15]. Chụp cắt lớp vi tính tuy có những ưu điểm đáng kể trong chẩn đoán UTBMTBG như độ nhạy và độ đặc hiệu cao, có khả năng phát hiện những u nhỏ, đánh giá sự lan tràn của khối u nhưng giá thành đắt, độc hại do tia xạ và phải sử 10 dụng thuốc cản quang nên có thể gây ra những tai biến khi sử dụng thuốc, đồng thời phương tiện thiết bị phải tốt để chụp được đúng các thì. 1.2.3.5. Chụp cộng hưởng từ (MRI) Phương pháp này cho phép chúng ta nghiên cứu cơ thể ở các mặt phẳng dọc (Sagittal), ngang (Transversal hay Axial) và trán (Frontal hay Coronal). Chụp cộng hưởng từ cho phép phát hiện được các khối u nhỏ hơn 2cm với độ nhạy lên đến 81,6%. Sau tiêm đối quang từ (Gadolinium, Ferrit) có thể đánh giá được huyết động của khối u [16]. Hình ảnh của u trên cộng hưởng từ: + Khối u giảm tín hiệu trên T1 và tăng tín hiệu trên T2, có thể thấy đồng tín hiệu trên T1 hoặc tăng tín hiệu trên T1 do chảy máu trong khối. + Sau tiêm: tăng tín hiệu trên cả T1 và T2, thải thuốc nhanh. + Có giả vỏ và có các vách xơ trong khối. MRI còn giúp chúng ta đánh giá được mạch máu của gan, các liên quan giữa tổn thương với mạch máu trên các mặt phẳng khác nhau. MRI là một phương pháp tốt để chẩn đoán, là phương pháp an toàn vì không sử dụng tia X. Tuy nhiên, nhược điểm vẫn là phương tiện đắt tiền, giá thành cao nên chưa được áp dụng rộng rãi trong điều kiện hiện nay ở nước ta. 1.2.3.6. Chụp động mạch gan Chụp mạch có thể thấy được những hình ảnh của dạng tăng sinh mạch cấp máu cho khối u, thông động tĩnh mạch trong khối và có thể tiến hành can thiệp bằng nút mạch hoá chất. Hình ảnh của UTBMTBG là những vùng ngấm thuốc, tăng sinh mạch, có thể gặp hình ảnh thông động - tĩnh mạch trong khối, các hồ máu, giãn các động mạch. Ngoài ra, chụp động mạch gan có thể cho phép đánh giá hệ thống tĩnh mạch cửa [19]. Theo Lencioni. L [17] thì chụp động mạch gan có độ nhạy trong chẩn đoán những khối u > 3cm là 100%, với những u < 3cm là 83%. 11 Chụp mạch để chẩn đoán UTBMTBG ít được sử dụng vì các phương tiện chẩn đoán hình ảnh khác có thể thay thế. Hiện nay chụp mạch được tiến hành cùng với nút hoá chất động mạch gan để điều trị (X quang can thiệp). Đánh giá mức độ tăng sinh mạch theo Bron M [18] - Tăng sinh mạch nhiều: Khối u nhuốm thuốc, nhiều mạch nhỏ tăng sinh dày đặc, đồng nhất. Các động mạch giãn. Đọng thuốc cản quang dạng hồ. - Tăng sinh mạch ít: Khối u nhuốm màu và bắt thuốc cản quang ít. - Không tăng sinh mạch: Không thấy mạch máu đến nuôi u. 1.2.3.7. Chụp nhấp nháy phóng xạ (Scintigraphy) Nguyên lý: Sử dụng đồng vị phóng xạ để đưa vào cơ thể, chất đồng vị phóng xạ này sẽ tập trung ở gan. Người ta sử dụng máy SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) để ghi lại độ tập trung và sự phân bố của chất đồng vị phóng xạ trong gan. Trước kia, thường sử dụng chất đồng vị phóng xạ Rosebengal gắn với I131. Ngày nay, đồng vị phóng xạ được sử dụng nhiều nhất là 99m Tc Sulfur Colloid. Chất này được tiêm vào tĩnh mạch với liều từ 2 đến 15mCi [8]. Ngoài ra, một số dược chất khác cũng được sử dụng như 75Se, 67Ga-Citrate dùng để phân biệt UTBMTBG và những tổn thương giả u. Sử dụng đồng vị phóng xạ có thể đánh giá được huyết động và ghi lại độ tập trung của nó ở gan. Trong UTBMTBG là hình khuyết thuốc (ổ lạnh) nếu dựng Tc Sulfur Colloid và hình tăng giữ dược chất nếu dựng 75Se, 67Ga-Citrate. 99m Người ta còn sử dụng kháng thể đơn dòng kháng nguyên của khối u như AFP, CEA(Carcino-Embryonic Antigen) gắn với đồng vị phóng xạ để ghi hình khối u. Kỹ thuật này có giá trị nhưng đắt tiền nên ít được sử dụng. 12 1.2.4. Chọc hút bằng kim nhỏ, sinh thiết khối u. - Chẩn đoán tế bào học, trong chẩn đoán bằng tế bào học ung thư gan, chọc hút bằng kim nhỏ có độ nhảy từ 90 – 95%, độ đặc hiệu 91 – 93% [20], [21]. Các đặc điểm cơ bản ung thư tế bào gan: + Tế bào biểu mô gan thường có kích thước to nhỏ không đều, đứng riêng rẽ hoặc từng đám hoặc thành bè gợi lại cấu trúc về gan + Trong tế bào xuất hiện các giọt mật nằm trong nguyên sinh chất bắt màu xanh lục mà không một loại tế bào nào trong cơ thể có đặc điểm này + Nhân tế bào lớn, kiểm tính có thể có nhân quái nhân chia, có nhiều hạt nhân. + Ngoài ra còn có thể thấy xuất hiện các hốc sáng trong bào tương của tế bào ung thư, các thể vùi ưa axit hoạc bazơ Có 3 mức chuyển hóa tế bào là: - Biệt hóa cao - Biệt hóa vừa - Biệt hóa thấp - Chẩn đoán mô bệnh học Đây là phương pháp chẩn đoán chính xác nhất, được coi là tiêu chuẩn vàng của chẩn đoán [1]. Theo nghiên cứu của tác giả nước ngoài, kết quả chẩn đoán mô bệnh học đối với ung thư gan thường thấp hơn kết quả chấn đoán tế bào học [21]. Vì vậy ta thường kết hợp cả hai loại xét nghiệm tế bào học và mô bệnh học để bổ sung cho nhau trong chẩn đoán. Cả hai phương pháp này thường lấy bệnh phẩm dưới hướng dẫn của siêu âm hoặc CTscans. Mặc dù là tiêu chuẩn vàng nhưng không phải bệnh nhân nào cũng cần thiết phải làm. Hạn chế của phương pháp này là gây chảy máu và khó khăn đối với những u nhỏ, ở sâu. 13 1.3. Điều trị UTBMTBG 1.3.1. Sơ đồ Chiến lược điều trị HCC theo phân loại BCLC 1.3.2. Phẫu thuật. 1.3.2.1. Phẫu thuật cắt gan Là phương pháp triệt để nhất và có kết quả tốt. Phẫu thuật có thể được tiến hành cắt bỏ một phân thuỳ, một thuỳ của gan. Phương pháp này chủ yếu được tiến hành khi khối u còn nhỏ, khu trú và tốt nhất là UTBMTBG trên gan lành. Nếu phẫu thuật trên gan xơ, nguy cơ chảy máu rất cao do chức năng gan kém, nguy cơ chảy máu cao và do bị cắt mất một phần của gan nên còn có thể suy gan sau phẫu thuật [22]. Tuy nhiên phần lớn khi bệnh nhân đến viện đã không còn chỉ định phẫu thuật do u quá to, đã xâm lấn mạch máu... 14 1.3.2.2. Thắt động mạch gan Thắt động mạch gan chung hay động mạch gan riêng nhằm mục đích cắt nguồn nuôi dưỡng của khối u. Phẫu thuật nhẹ nhàng, không làm mất máu và dễ thực hiện. Sau mổ, khối u nhỏ lại nhưng ít khi mất hẳn, bệnh nhân ăn, ngủ được, lên cân và giảm đau. Tuy vậy, kết quả thất thường và nhiều bệnh nhân chết trong năm đầu sau mổ [22]. 1.3.2.3. Ghép gan Bệnh nhân được phẫu thuật triệt để, cắt toàn bộ gan và được ghép gan mới. Phương pháp này không khả thi ở nước ta do điều kiện kinh tế, vấn đề tạng ghép, phương tiện [22] 1.3.3. Điều trị nội khoa. Điều trị nội khoa trong ung thư gan chủ yếu là sử dụng các hoá chất toàn thân như 5FU (5 Fluo-Uracin), Doxorubixin, Cysplatin, Mytomicin...[1] Tuy nhiên, những hoá chất này ít tác dụng đối với UTBMTBG và còn gây độc đối với gan lành nên hiện nay ít được sử dụng. 1.3.4. Điều trị bằng tia xạ (Radiotherapy) Chiếu xạ từ ngoài vào rất ít khi được chỉ định và chỉ sử dụng đối với những khối u còn tương đối khu trú, gây đau nhiều và kháng hóa chất. Để tránh nguy cơ viêm gan, liều tia được giới hạn 30-35 Gy (Gray) trong 3- 4 tuần. Mặc dù một số bệnh nhân giảm triệu chứng sau điều trị, nhưng phần lớn bệnh nhân chết trước 6 tháng [8]. Điều trị bằng tia xạ cũng ít tác dụng với UTBMTBG. 1.3.5. Tiêm cồn vào khối u qua da (PEI: Percutaneous Ethanol Injection) Thực hiện dưới sự hướng dẫn định vị khối u của siêu âm, rồi chọc kim và tiêm cồn tuyệt đối vào khối u gây nên mất nước trong tế bào, làm hoại tử đông tế bào u. Có thể tiêm cồn dưới sự hướng dẫn của X quang. Phương pháp này thường chỉ được sử dụng đối với những u nhỏ < 3cm. Đối với những khối u lớn, kết quả không cao [23], [24]. Ngoài ra, khi đưa một lượng cồn lớn vào cơ thể cũng có thể gây ra ngộ độc. Phương pháp này cũng được tiến hành phối hợp với nút mạch hoá 15 chất. Là một phương pháp rẻ tiền, dễ làm, nhưng không làm được với các khối u lớn hoặc có nhiều khối. 1.3.6. Đốt khối u bằng sóng cao tần (Radio Frequency Ablation) Khối u sẽ được đốt bằng nhiệt sóng cao tần để gây hoại tử. Phương pháp này được sử dụng đối với những khối u nhỏ và có thể tiến hành đồng thời cùng với nút hoá chất động mạch gan [25] 1.4. Các phương pháp điều trị qua đường động mạch gan 1.4.1. Truyền hóa chất chống ung thư qua động mạch gan (HAIC: Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy) Mục đích của phương pháp là đưa trực tiếp các hóa chất chống ung thư với độ tập trung cao hơn vào vùng ung thư và làm giảm tác dụng phụ của thuốc đối với các cơ quan khác. Thuốc được đưa vào một hay nhiều lần, đơn độc hay phối hợp tùy theo từng phác đồ điều trị. Do động mạch gan không phải là động mạch tận (có tuần hoàn bên qua đám rối động mạch quanh đường mật trong gan) nên hiệu quả điều trị không cao [12]. 1.4.2. Nút mạch và nút hoá chất động mạch gan 1.4.2.1. Nguyên lý của việc nút mạch và nút hoá chất động mạch gan Dựa trên việc khối u phát triển được nuôi dưỡng hoàn toàn bằng động mạch gan, trong khi gan được nuôi dưỡng chủ yếu bằng tĩnh mạch cửa. Làm tắc động mạch gan sẽ làm mất nguồn nuôi dưỡng cho khối u dẫn đến u bị hoại tử và giảm sự phát triển [26], [27]. Ngoài việc làm tắc động mạch gan nhằm cắt nguồn nuôi dưỡng đồng thời đưa hoá chất vào động mạch gan sẽ tác động trực tiếp vào tế bào ung thư dẫn đến việc kìm hãm sự phát triển của u 1.4.2.2. Chỉ định và chống chỉ định của phương pháp điều trị UTBMTBG bằng nút mạch và nút mạch hoá chất 1.4.2.2.1. Chỉ định + Tất cả những khối u gan không có chỉ định phẫu thuật như UTBMTBG trên gan xơ, ung thư gan thể lan toả... 16 + Những khối u tái phát sau phẫu thuật + Điều trị trước khi phẫu thuật (còn đang bàn cái) 1.4.2.2.2. Chống chỉ định + Những bệnh nhân suy gan nặng + Suy thận + Huyết khối thân tĩnh mạch cửa + Tắc mật + Di căn ngoài gan + Dị ứng với Iod 1.4.3. Biến chứng của nút mạch và nút hoá chất động mạch gan trong điều trị UTBMTBG - Hội chứng sau nút: Bệnh nhân đau vùng thượng vị và hạ sườn phải, có thể đau lan lên vai, lưng. Thời gian thường kéo dài khoảng 2 đến 7 ngày. Sốt nhẹ do hoại tử khối u kéo dài từ 2 đến 7 ngày. Thời gian đau và sốt tuỳ thuộc thể tích gan bị hoại tử [26]. - Abces gan. - Suy gan cấp. - Viêm túi mật hoại tử do trào ngược hoá chất vào động mạch túi mật, tắc mạch ở xa như phổi, lách... - Suy thận. - Tử vong. 1.4.4. Cách thức tiến hành nút động mạch gan Đưa ống thông càng gần khối u càng tốt nhằm tránh tổn hại tới nhu mô gan lành. Ngày nay, với tiến bộ về chế tạo y cụ nên có 2 kỹ thuật được sử dụng là Nút mạch “chọn lọc” và “siêu chọn lọc”. Nút mạch chọn lọc sử dụng Catheter 4-5F đưa 17 tới động mạch gan riêng, động mạch gan phải hoặc trái, ít khi đưa được tới động mạch nhỏ nuôi u nên chỉ sử dụng trong trường hợp u lan tỏa. Nút mạch siêu chọn lọc sử dụng Microcatheter 3F hoặc 2.7F hoặc 1.2F nên có thể đưa tới các động mạch nhỏ nuôi u (Động mạch hạ phân thùy) hoặc các động mạch nhỏ ngoài gan cấp máu cho u như động mạch hoành dưới, nhánh của động mạch thận... nên được áp dụng nhiều nhất.Khi bơm hóa chất-Lipiodol để đọng hóa chất không chỉ trong khối mà còn trào ngược ra cả xoang mạch và tĩnh mạch xung quanh để tăng hiệu quả điều trị đối với trường hợp có tuần hoàn bàng hệ ngoài gan hoặc các u vệ tinh lân cận khối u chính. Gây tắc mạch bằng Spongel thông thường được bơm sau cùng, nhưng với các trường hợp thông động - tĩnh mạch cần bơm trước để tránh rò Lipiodol sang hệ thống tĩnh mạch là nguyên nhân có thể dẫn đến những biến chứng. Đối với bệnh nhân có huyết khối tĩnh mạch cửa trong gan bán phần người ta cũng không nút mạch bằng Spongel để tránh biến chứng suy gan cấp do mất nguồn cấp máu cho gan. 1.4.5. Sau điều trị cần phải theo dõi những yếu tố dưới đây: - Kích thước khối u. - Sự xuất hiện thêm khối. - Huyết khối TMC,di căn, XHTH - Các diễn biến khác như dịch ổ bụng, nhiễm trùng, abces. - Sinh hoá: AFP, Bilirubin, GOT, GPT. - Thời gian sống thêm của bệnh nhân. - Các biến chứng: Tắc mạch túi mật, phổi, lách. Vỡ khối ung thư... 1.5. Tình hình nghiên cứu điều trị UTBMTBG bằng phương pháp nút mạch và nút hóa chất động mạch gan 1.5.1. Trên thế giới Phương pháp nút động mạch gan và hoá trị liệu (Chemoembolization) được A.Roche, Kato và cộng sự đã tiến hành từ những năm 1970. Điều trị UTBMTBG được tiến hành kết hợp giữa việc truyền hoá chất chống ung thư và kết hợp nút mạch nuôi u [28]. Sau đó nhiều tác giả đã dùng Lipiodol như chất chuyên chở hóa 18 chất chống ung thư (Lipiodol được pha trộn với hóa chất chống ung thư sau đó bơm vào động mạch nuôi u). Từ năm 1990 đến nay kỹ thuật thông mạch chọn lọc và siêu chọn lọc phát triển mạnh đã tạo điều kiện mở rộng hơn chỉ định của nút hóa chất động mạch gan. Trong khoảng hơn 10 năm trở lại đây, nút mạch (TAE: Transcatheter Arterial Embolization) và nút mạch hoá chất động mạch gan (TACE: Transcatheter Arterial Chemo-Embolization) được coi như phương pháp tốt để điều trị u gan, nhất là đối với UTBMTBG. Hiện nay đã có những nghiên cứu cho thấy điều trị nút mạch kết hợp với hoá chất còn được sử dụng để điều trị những u gan thứ phát có nguồn gốc từ ống tiêu hoá cũng cho kết quả khá tốt [19]. Theo Douglas E [28] thì thuật ngữ nút hoá chất động mạch gan và nút mạch gan cũng có thể coi là cùng ý nghĩa. Thực tế, không có nghiên cứu nào cho thấy nút động mạch gan kém hiệu quả hơn nút hoá chất động mạch gan. Nhiều báo cáo cho thấy phương pháp nút mạch và NHCĐMG cải thiện được thời gian sống thêm của các bệnh nhân UTBMTBG không còn chỉ định phẫu thuật. Phần lớn các bệnh nhân trong các nghiên cứu trên có mức độ xơ gan Child-Pugh A (70-100%), tỷ lệ đáp ứng điều trị là 35% (16-61%). Nghiên cứu của Sergent và Ernst [30] cho thấy hiệu quả của phương pháp nút hóa chất động mạch gan trong điều trị UTBMTBG tăng lên khi được thực hiện một cách chọn lọc và lặp lại khi cần thiết theo đáp ứng của khối u. Việc nút hoá chất động mạch gan được áp dụng phổ biến ở Nhật Bản và một số nước ở vùng Đông nam Châu Âu. Đến nay, vẫn chưa có sự thống nhất về phương pháp điều trị, vật liệu nút mạch, số lần nút, khoảng cách giữa các lần nút cũng đang được tìm hiểu và tuỳ từng trường phái. Có thể sử dụng các vật liệu gây tắc kết hợp các hoá chất chống ung thư (Anticancer agents) hoặc không có hoá chất, chỉ gây tắc mạch. Kawai S, Okamura J và cs [31] đã tiến hành so sánh nút mạch bằng Lipiodol và Spongel với nhóm nút động mạch gan có sử dụng Adriamyxin và nhận thấy 19 không có sự khác biệt về thời gian sống thêm một cách có ý nghĩa thống kê. Thời gian sống thêm sau 3 năm là 33,6% so với 34,9%. Shichijo Y, Inoue Y [16] đã tiến hành nghiên cứu nút động mạch gan bằng Spongel đơn độc và nút động mạch gan bằng Lipiodol kết hợp với Spongel và nhận thấy rằng có các biến chứng sau nút mạch như đau bụng, thay đổi chức năng gan tạm thời, sốt nhưng những biến chứng như vỡ u, abces, tử vong không xảy ra. Tác giả Nakao N [32] đã so sánh giữa hai nhóm điều trị bằng Lipiodol và nút mạch bằng Spongel so với nhóm điều trị bằng nút Spongel đơn thuần và nhận thấy nhóm sử dụng Lipiodol có kết quả điều trị tốt hơn so với nhóm kia cả về mức giảm nồng độ AFP và thời gian sống thêm. Nhiều tác giả trên thế giới sử dụng phương pháp nút mạch kết hợp sử dụng hoá chất chống ung thư. Các hoá chất chống ung thư thường được kết hợp với Lipiodol. Hoá chất thường được sử dụng là Doxorubixin, Adriamyxin, Mytomyxin C, Cisplatin. Nhiều tác giả trên thế giới sử dụng phương pháp này gọi là nút hoá chất động mạch gan (TACE, TOCE, HACE...). Gần đây, một số tác giả đã nghiên cứu sử dụng hoá chất khác để điều trị cho UTBMTBG như Zynostatin Stimalamer (SMANCS: Styren Maleic Acid và Neo Carzynostatin) trộn với Lipiodol để truyền vào động mạch gan (HAI). Năm 2003 Hiroshi Ishii và cs [33] đã tiến hành điều trị bằng phương pháp này cho 12 bệnh nhân UTBMTBG và nhận thấy nếu không sử dụng Lipiodol kết hợp thì kết quả điều trị kém. Trong nghiên cứu, chúng tôi cũng đưa ra việc sử dụng SMANCS kết hợp với Lipiodol và nhận thấy dường như có hiệu quả hơn. Li C, Xu D và cộng sự (2002) [34] tiến hành nghiên cứu phương pháp nút mạch bằng Lipiodol ở nhiệt độ cao để điều trị UTBMTBG và có so sánh với nhóm điều trị bằng Lipiodol kết hợp với Epirubixin đã đánh giá ở nhóm điều trị bằng Lipiodol nhiệt độ cao cho kết quả tốt hơn. Tác giả An-Y[29] sử dụng Lipiodol kết hợp với cồn tuyệt đối bơm qua động mạch gan để điều trị UTBMTBG. 20 Một số trường phái sử dụng các chất đồng vị phóng xạ để điều trị qua đường động mạch. Thierry de Baere và cộng sự [35] vào năm 1999 đó nghiên cứu sử dụng I131 kết hợp với Lipiodol bơm qua catheter được luồn vào động mạch gan để điều trị UTBMTBG cho 24 bệnh nhân. Liều điều trị trung bình khoảng 58mCi. Tuy nhiên, kết quả cũng không mấy khả quan và khuyến cáo nên kết hợp với vật liệu gây tắc mạch để tăng hiệu quả điều trị. Năm 2005, nghiên cứu của Bieke Lambert, Klaus Bacher và cs [36] có sử dụng chất đồng vị phóng xạ là 188 Re-HDD trộn với Lipiodol để điều trị cho những bệnh nhân bị UTBMTBG đã thu được kết quả tạm thời là khả quan, tuy nhiên chưa có đánh giá kết quả lâu dài. Một số tác giả khác lại sử dụng phương pháp nút mạch không sử dụng hoá chất. Vật liệu nút mạch được sử dụng là N butyl acrylate (Histoacryl) trộn với Lipiodol, các hạt PVA, các hạt vi cầu (Microsphere). Trong nghiên cứu của Peter Berghammer, Franz Pfeffel và cộng sự tiến hành 1998 [37], việc nút mạch bằng Histoacryl trộn với Lipiodol theo tỷ lệ 1/5 cho 16 bệnh nhân và nhận thấy nút mạch bằng loại vật liệu này cho kết quả về thời gian sống thêm trung bình là 8,5 tháng (2 - 49 tháng), tác dụng phụ ít và khuyến cáo có thể sử dụng biện pháp này để điều trị. Thomas Rand, Christian Loewe và cộng sự [12] tiến hành nút mạch không hoá chất cho 46 bệnh nhân UTBMTBG. Vật liệu nút mạch được sử dụng là các hạt vi cầu (Microsphere) trộn với Cyanoacrylate và Lipiodol. Theo báo cáo vào tháng 3/ 2005 của nhóm nghiên cứu cho thấy thời gian sống thêm trung bình là 666 ngày. Hiện nay, ở nhiều trung tâm trên thế giới đã sử dụng vật liệu nút mạch là DC beads. Vật liệu này có bản chất là các hạt vi cầu gồm PVA kích thước khoảng 100300Mm và 300-500Mm có chứa hoá chất là Doxorubixin hoặc Epirubixin với hàm lượng khoảng 70mg Doxorubixin/2ml. Các hoá chất được giải phóng từ các hạt PVA và các hạt PVA là nhân tố gây tắc mạch khối u [38]. Vật liệu này đã được áp dụng ở Bệnh viện Bạch Mai và một số trung tâm lớn, tuy nhiên số lượng chưa nhiều do giá thành còn quá cao.