Tài liệu đánh giá kết quả điều trị ung thư dạ dày tái phát di căn bằng phác đồ tcx

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ NGUYỄN KHÁNH HÀ ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ DẠ DÀY TÁI PHÁT - DI CĂN BẰNG PHÁC ĐỒ TCX Chuyên ngành : Ung thư Mã số : 60720149 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. LÊ VĂN QUẢNG HÀ NỘI - 2019 LỜI CẢM ƠN Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu nhà trường, phòng Đào tạo Sau đại học Trường Đại học Y Hà Nội, ban giám đốc Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội, ban giám đốc bệnh viện K đã tạo điều kiện và giúp đỡ tôi rất nhiều trong suốt quá trình làm việc và học tập. Tôi xin trân trọng bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới: PGS.TS. Nguyễn Văn Hiếu - Nguyên Trưởng Bộ môn Ung thư, Trường Đại học Y Hà Nội, chủ tịch hội đồng, các thầy cô Bộ môn Ung thư Trường Đại học Y Hà Nội đã tận tình hướng dẫn chỉ bảo tạo điều kiện thuận lợi giúp tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài. PGS.TS. Lê Văn Quảng - Trưởng Bộ môn Ung thư, Trường Đại học Y Hà Nội; Phó giám đốc, Bệnh viện K - Người thầy đã hết lòng giúp đỡ, dìu dắt và hết lòng hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này. Những kiến thức và kinh nghiệm được Thầy dạy bảo và hướng dẫn sẽ theo tôi trong suốt quá trình làm nghề đầy thử thách nhưng vinh quang này. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới lãnh đạo, tập thể bác sĩ, các điều dưỡng y tá khoa Nội II - bệnh viện Ung Bướu Hà Nội, nơi tôi công tác, đã tận tình động viên, giúp đỡ và tạo mọi điều kiện cho tôi học tập và làm việc. Xin bày tỏ lòng biết ơn tới bố mẹ, người đã sinh thành, dưỡng dục, yêu thương để tôi có được ngày hôm nay. Xin cảm ơn người chồng luôn bên cạnh giúp đỡ và động viên ủng hộ, người con trai bé xinh luôn ngoan ngoãn đã là động lực và sự cổ vũ tinh thần lớn lao cho tôi trong suốt quá trình học tập và làm luận văn. Tôi xin dành tặng nghiên cứu này với lòng biết ơn sâu sắc tới những bệnh nhân ung thư dạ dày - những người luôn kiên cường chống chọi với bệnh tật. Hà Nội, mùa Thu, tháng 8 năm 2019 Học viên Nguyễn Khánh Hà LỜI CAM ĐOAN Tôi là Nguyễn Khánh Hà, học viên cao học khóa 26 - Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Ung thư, xin cam đoan: 1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của Thầy: PGS.TS. Lê Văn Quảng. 2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam. 3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. Hà Nội, ngày 08 tháng 08 năm 2019 Học viên Nguyễn Khánh Hà DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Tiếng Anh 5-FU 5-fluorouracil ALT Alanine AminoTransferase American Joint Committee on AJCC Cancer AST Aspartate AminoTransferase BCTT BMI Body Mass Index BN Eastern Cooperative Oncology ECOG Group GPB HFS Hand-foot syndrome International Agency for IARC Research on Cancer National Comprehensive NCCN Cancer Network PS Performance status Responnse Evaluation Criteria RECIST for Solid Tumors Union for International Cancer UICC Control UT UTBM UTDD WHO World Health Organization TCX Paclitaxel - Carboplatin Capecitabine DCF Docetaxel - Cisplatin - 5FU PFS Progression - free survival Tiếng Việt Men gan Ủy ban Ung thư Hoa Kỳ Men gan Bạch cầu trung tính Chỉ số khối cơ thể Bệnh nhân Tổ chức liên hiệp Ung thư Phương Đông Giải phẫu bệnh Hội chứng bàn tay-bàn chân Cơ quan nghiên cứu Ung thư Quốc tế Mạng lưới Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ Thể trạng chung Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng cho các khối u đặc Hiệp hội kiểm soát Ung thư Quốc tế Ung thư Ung thư biểu mô Ung thư dạ dày Tổ chức Y tế Thế giới Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ ..................................................................................................1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ..........................................................3 1.1. Dịch tễ học UTDD .................................................................................3 1.1.1. Tỷ lệ mắc bệnh................................................................................3 1.1.2. Tuổi và giới ....................................................................................3 1.1.3. Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ ...............................................4 1.1.4. Các yếu tố bảo vệ ...........................................................................5 1.2. Giải phẫu bệnh .......................................................................................5 1.2.1. Vị trí khối u ....................................................................................5 1.2.2. Hình ảnh đại thể .............................................................................6 1.2.3. Hình ảnh vi thể UTBM dạ dày .......................................................6 1.3. Tiến triển của UTDD .............................................................................7 1.3.1. Tiến triển tự nhiên của UTDD .......................................................7 1.3.2. UTDD tái phát ................................................................................7 1.4. Triệu chứng UTDD tái phát - di căn ......................................................8 1.4.1. Biểu hiện lâm sàng .........................................................................8 1.4.2. Cận lâm sàng ..................................................................................9 1.4.3. Đánh giá sự lan tràn của bệnh ......................................................10 1.5. Các yếu tố tiên lượng ...........................................................................11 1.5.1. Tuổi ..............................................................................................11 1.5.2. Phân loại TNM .............................................................................11 1.5.3. Độ biệt hóa ...................................................................................12 1.5.4. Cách thức phẫu thuật ....................................................................12 1.5.5. Tổn thương còn lại sau điều trị......................................................12 1.6. Điều trị ung thư dạ dày ........................................................................12 1.6.1. Nguyên tắc điều trị .......................................................................12 1.6.2. Điều trị hóa trị trong ung thư dạ dày ............................................13 1.6.3. Hóa chất màng bụng trong điều trị ung thư dạ dày di căn phúc mạc....16 1.7. Một số nghiên cứu về vai trò điều trị hóa chất UTDD giai đoạn tái phát - di căn .................................................................................................16 1.7.1. Hóa trị so với chỉ chăm sóc giảm nhẹ đơn thuần..........................16 1.7.2. Đa hóa trị so với đơn hóa trị .........................................................17 1.7.3. Một số nghiên cứu về phối hợp hóa chất trong điều trị UTDD giai đoạn tiến xa, di căn........................................................................17 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .............23 2.1. Đối tượng nghiên cứu ..........................................................................23 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn .....................................................................23 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ........................................................................23 2.2. Phương pháp nghiên cứu ......................................................................24 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ......................................................................24 2.2.2. Công thức tính cỡ mẫu .................................................................24 2.3. Các bước tiến hành ...............................................................................24 2.3.1. Thu thập các thông tin về lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân và các phương pháp điều trị trước đó ...........................................24 2.3.2. Thu thập các thông tin trước điều trị phác đồ TCX .....................25 2.3.3. Đánh giá đáp ứng điều trị và độc tính .........................................28 2.4. Xử lý số liệu .........................................................................................31 2.5. Đạo đức trong nghiên cứu ....................................................................31 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ......................................................32 3.1. Đặc điểm đối tượng nghiên cứu ...........................................................32 3.1.1. Đặc điểm chung.............................................................................32 3.1.2. Đặc điểm bệnh học........................................................................35 3.2. ĐÁP ỨNG VỚI ĐIỀU TRỊ...................................................................38 3.2.1. Đặc điểm điều trị...........................................................................38 3.2.2. Mức độ đáp ứng với điều trị..........................................................39 3.2.3. Một số yếu tố liên quan đến tỉ lệ đáp ứng.....................................42 3.2.4. Một số yếu tố liên quan đến thời gian duy trì đáp ứng..................45 3.3. Độc tính và một số tác dụng không mong muốn .................................51 3.3.1. Độc tính trên hệ tạo huyết ............................................................51 3.3.2. Mối liên quan giữa độc tính hạ bạch cầu trung tính và một số yếu tố ......51 3.3.3. Độc tính trên gan, thận .................................................................52 3.3.4. Một số tác dụng không mong muốn khác ....................................53 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN .............................................................................54 4.1. Đặc điểm đối tượng nghiên cứu ...........................................................54 4.1.1. Đặc điểm chung ............................................................................54 4.1.2. Đặc điểm bệnh học .......................................................................57 4.2. Đáp ứng với điều trị .............................................................................62 4.2.1. Đặc điểm điều trị ..........................................................................62 4.2.2. Mức độ đáp ứng ............................................................................63 4.3. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển .........................................67 4.4. Liên quan đáp ứng, thời gian sống thêm bệnh không tiến triển và một số yếu tố ...............................................................................................69 4.5. Một số độc tính và tác dụng không mong muốn của phác đồ...............72 KẾT LUẬN ....................................................................................................76 KIẾN NGHỊ ....................................................................................................77 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1. Đặc điểm về tuổi, giới của đối tượng nghiên cứu ......................32 Bảng 3.2. Tiền sử bệnh lý bản thân và gia đình .........................................34 Bảng 3.3. Triệu chứng lâm sàng tại thời điểm tái phát - di căn .................35 Bảng 3.4. Thời gian xuất hiện tái phát - di căn ..........................................36 Bảng 3.5. Đặc điểm về giai đoạn bệnh ban đầu .........................................36 Bảng 3.6. Số vị trí di căn ............................................................................37 Bảng 3.7. Liệu trình điều trị .......................................................................38 Bảng 3.8. Liều điều trị ................................................................................39 Bảng 3.9. Cải thiện triệu chứng cơ năng trước và sau điều trị ...................40 Bảng 3.10. Đánh giá đáp ứng điều trị của đối tượng nghiên cứu .................41 Bảng 3.11. Tuổi và đáp ứng .........................................................................42 Bảng 3.12. Giới và đáp ứng ..........................................................................42 Bảng 3.13. Chỉ số toàn trạng trước điều trị và đáp ứng ...............................43 Bảng 3.14. Liều điều trị và đáp ứng .............................................................43 Bảng 3.15. Vị trí tái phát - di căn và đáp ứng ..............................................44 Bảng 3.16. Mô bệnh học và đáp ứng ............................................................44 Bảng 3.17. Độc tính của hóa chất trên hệ tạo huyết .....................................51 Bảng 3.18. Liên quan độc tính hạ bạch cầu trung tính và tuổi .....................51 Bảng 3.19. Liên quan độc tính hạ BCTT và liều...........................................52 Bảng 3.20. Độc tính của hóa chất trên gan, thận ..........................................52 Bảng 3.21. Một số tác dụng không mong muốn ...........................................53 Bảng 4.1. Một số phác đồ được nghiên cứu trong UTDD giai đoạn muộn....65 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1. Thể trạng trước điều trị ..........................................................33 Biểu đồ 3.2. Lý do vào viện .......................................................................33 Biểu đồ 3.3. Đặc điểm số lượng và vị trí tái phát - di căn ..........................37 Biểu đồ 3.4. Đặc điểm về thể mô bệnh học.................................................38 Biểu đồ 3.5. Cải thiện chỉ số toàn trạng......................................................39 Biểu đồ 3.6. Sống thêm bệnh không tiến triển............................................41 Biểu đồ 3.7. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển và tuổi................45 Biểu đồ 3.8. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển và giới................46 Biểu đồ 3.9. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển và thể trạng.........47 Biểu đồ 3.10. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển và liều điều trị....48 Biểu đồ 3.11. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển và vị trí tái phát. .49 Biểu đồ 3.12. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển và mô bệnh học. .50 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư dạ dày là loại ung thư thường gặp trên thế giới cũng như ở Việt Nam. Theo thống kê Globocan năm 2012, hàng năm trên thế giới có khoảng 989,600 ca mới mắc và 738,000 ca tử vong do UTDD [1]. Tại Việt Nam theo ghi nhận ung thư Hà Nội năm 2011 cho tỉ lệ mắc là 23,4/100.000 dân và UTDD đứng hàng thứ 2 các loại ung thư trong cả hai giới [1]. Trong điều trị UTDD, phẫu thuật là phương pháp điều trị chính. Bệnh nhân UTDD giai đoạn sớm được điều trị triệt căn bằng phẫu thuật. Hóa trị đóng vai trò bổ trợ hoặc tân bổ trợ trong những trường hợp bệnh nhân giai đoạn phẫu thuật khó có thể phẫu thuật triệt căn. Ở Việt Nam, tỷ lệ bệnh nhân đến ở giai đoạn muộn, bệnh nhân tái phát, di căn sau phẫu thuật còn cao, bên cạnh đó có tới 2/3 các trường hợp khi phát hiện thì bệnh đã ở giai đoạn muộn, không còn khả năng phẫu thuật triệt căn [2]. Hóa trị trong các giai đoạn này có vai trò chủ đạo, giúp cải thiện triệu chứng và kéo dài thời gian sống thêm cho người bệnh. Đã có những nghiên cứu đối với bệnh nhân giai đoạn tái phát, hóa trị có vai trò rõ rệt hơn việc chỉ điều trị chăm sóc nâng đỡ cho bệnh nhân [2],[3]. Hiện nay, có nhiều phác đồ được nghiên cứu và sử dụng trong điều trị UTDD giai đoạn tái phát: bên cạnh các thuốc, hóa chất đã được sử dụng từ những năm 90 như: cisplatin, 5- FU, nhóm anthracycline… Trong những năm gần đây, ngày càng có nhiều thuốc mới đã được nghiên cứu và được chỉ định điều trị như: Các thuốc nhóm Taxan gồm có Docetaxel và Paclitaxel, thuốc Oxaliplatin, Capecitabine, Irinotecan... trong đó phác đồ DCF với sự phối hợp của Docetaxel, Cisplatin, 5FU đã được chứng minh có có hiệu quả tốt đối với UTDD giai đoạn tái phát, di căn trong nghiên cứu pha III, ngẫu nhiên đa trung tâm V325, kết quả tỷ lệ đáp ứng toàn bộ trong nghiên cứu 37%, chỉ có 17% bệnh nhân bệnh tiến triển. Thời gian sống thêm không 2 bệnh 5,6 tháng so với phác đồ CF 3,7 tháng. Thời gian sống thêm toàn bộ 9,2 tháng ở phác đồ DCF so với 8,6 tháng ở phác đồ CF [4]. Phác đồ DCF là phác đồ có hiệu quả trong điều trị UTDD giai đoạn muộn, tuy nhiên phác đồ này độc tính khá cao, tác dụng ngoại ý nhiều, ảnh hưởng đến thể trạng bệnh nhân UTDD giai đoạn tái phát khi BN đã từng phẫu thuật triệt căn và hóa chất bổ trợ, do đó đã có nhiều nghiên cứu và hướng dẫn thực hành lâm sàng trên thế giới đã sử dụng điều trị các phác đồ Paclitaxel kết hợp nhóm Platinum và Capecitabin (TCX) điều trị cho bệnh nhân, ngoài cho những kết quả khả quan trong điều trị, tính dung nạp của phác đồ cũng tốt hơn, thể hiện số chu kỳ hóa trị bệnh nhân được điều trị, các tác dụng ngoại ý nhẹ hơn và kiểm soát tốt, phù hợp với thể trạng của bệnh nhân giai đoạn muộn, khi thể trạng suy yếu nhiều [5],[6],[7],[8],[9],[10]. Tại Việt Nam hiện nay, nhiều bệnh viện và trung tâm ung bướu đã sử dụng phác đồ DCF và các phác đồ sử dụng Paclitaxel kết hợp thuốc Platinum và Capecitabin (TCX) là điều trị bước một trong điều trị UTDD giai đoạn tái phát - di căn. Bệnh viện Ung bướu Hà Nội cũng đã áp dụng phác đồ TCX trong điều trị bước một UTDD giai đoạn tái phát, tuy nhiên cho đến nay vẫn chưa có nghiên cứu chính thức nào đánh giá kết quả điều trị và độc tính của phác đồ này. Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Đánh giá kết quả điều trị ung thư dạ dày tái phát - di căn bằng phác đồ TCX ” với mục tiêu: 1. Đánh giá đáp ứng điều trị, thời gian sống thêm bệnh không tiến triển của phác đồ TCX trong điều trị ung thư dạ dày tái phát - di căn tại bệnh viện Ung Bướu Hà Nội. 2. Nhận xét một số độc tính của phác đồ. 3 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Dịch tễ học UTDD 1.1.1. Tỷ lệ mắc bệnh Tỷ lệ mắc UTDD ở đa số các nước phương Tây đã giảm một cách rõ rệt trong vài thập kỷ qua. Tuy nhiên, tính trên toàn Thế giới, UTDD hiện vẫn là một trong những bệnh UT phổ biến, đứng thứ 3 trong số các bệnh ung thư. Ước tính có khoảng 952.000 ca mới mắc và 723.000 trường hợp tử vong vào năm 2012 [1]. Ở Việt Nam, theo ghi nhận tình hình bệnh UT trong giai đoạn 2001-2004, UTDD đứng thứ tư trong 10 bệnh ung thư thường gặp ở cả 2 giới [11]. Tỷ lệ UTDD rất khác biệt giữa các vùng địa lý. Khoảng 60% UTDD xuất hiện ở các nước đang phát triển, tỷ lệ mắc bệnh cao nhất ở Đông Á, Nam Mỹ và Đông Âu trong khi tỷ lệ mắc thấp nhất là ở Bắc Mỹ, Bắc Âu, và hầu hết các nước ở Châu Phi và Đông Nam Á. Một sự khác biệt trong tỷ lệ mắc bệnh và tử vong từ Bắc tới Nam đã được quan sát thấy ở nhiều quốc gia, miền Bắc có nguy cơ tử vong cao hơn so với miền Nam. Sự biến thiên này đặc biệt được lưu tâm ở bán cầu Nam, trong khi ở bán cầu Bắc, nguy cơ tử vong có xu hướng cao hơn ở phía Nam. Theo Globocan 2012, Việt Nam là nước có tỷ lệ mới mắc UTDD cao nhất ở khu vực Đông Nam Á [12],[13]. 1.1.2. Tuổi và giới UTDD rất ít gặp ở lứa tuổi dưới 40, tỷ lệ mắc bệnh tăng dần từ sau tuổi 40 và tiếp tục tăng nhanh từ sau 70 tuổi. Nam giới gặp nhiều hơn nữ giới với tỷ lệ nam/nữ là 2/1. Một nghiên cứu đánh giá tình hình UTDD giai đoạn muộn tại Bệnh viện K cho thấy, tuổi mắc bệnh trung bình ở nam là 56,4 và ở nữ là 52,5 và tỷ lệ nam/nữ là 3,7/1. Tuy nhiên, trong vài thập kỷ trở lại đây, có sự gia tăng đáng báo động về tỷ lệ mắc bệnh ở người trẻ tuổi, đặc biệt là 4 những người dưới 40 tuổi [12]. 1.1.3. Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ Quá trình hình thành UTDD có sự tham gia của nhiều yếu tố nguy cơ 1.1.3.1. Vai trò của Helicobacter pylori (H.pylori) Vai trò của H.pylori trong UTDD đã được chứng minh trong hơn một thập kỷ trở lại đây và được WHO, IARC coi là một tác nhân gây UT rõ ràng. Quá trình hình thành UTDD từ teo niêm mạc dạ dày dẫn tới dị sản, loạn sản và UT. Nguyên nhân gây viêm dạ dày thường gặp nhất là H.pylori. Các nhà nghiên cứu cho rằng nhiễm H.pylori gây viêm niêm mạc vùng thân vị dẫn tới teo niêm mạc và dị sản ruột. Nhiễm H.pylori làm tăng nguy cơ UTDD lên gấp 6 lần. 1.1.3.2. Các yếu tố môi trường và chế độ ăn uống Sự hình thành UTDD là một quá trình đan xen của nhiều yếu tố. Có nhiều nghiên cứu trên những quần thể dân nhập cư cho thấy người Nhật Bản nhập cư vào Hoa Kỳ, tỷ lệ mắc bệnh giảm dần và đạt ở mức trung gian giữa quần thể người phương Tây và quần thể người Nhật Bản sinh sống tại Nhật. Điều này gợi ý rằng các yếu tố môi trường cũng đóng vai trò quan trọng trong bệnh sinh của UTDD. Chế độ ăn nhiều muối được xem là nguy cơ lớn nhất, đặc biệt là các thực phẩm ướp muối hay hun khói. Béo phì (BMI > 25) cũng liên quan với gia tăng nguy cơ mắc bệnh. Thuốc lá và rượu không phải là các yếu tố bệnh nguyên chính, nhưng nhiều nghiên cứu bệnh chứng và thuần tập gợi ý rằng sự tích tụ các sản phẩm này làm tăng nguy cơ mắc UTDD. 1.1.3.3. Tuổi và tình trạng kinh tế-xã hội Thường gặp ở tuổi trên 50, nam giới thường gặp hơn nữ giới. 5 Tỷ lệ mắc bệnh cao hơn ở tầng lớp dân cư có điều kiện kinh tế xã hội thấp. 1.1.3.4. Các yếu tố di truyền UTDD có tính chất gia đình chiếm tỷ lệ 1-15% trong tổng số bệnh nhân mắc bệnh. UTDD có thể là bệnh có tính chất gia đình nhưng hiện chưa chứng minh được vai trò của yếu tố di truyền. Nhóm máu A: tỷ lệ nhóm máu này trong số các bệnh nhân UTDD cao hơn các nhóm máu khác là 20% [13]. 1.1.3.5. Các tổn thương bệnh lý của dạ dày Có nhiều dạng tổn thương, u và viêm, được xem là các yếu tố nguy cơ của UTDD.  Viêm teo dạ dày mạn tính  Loét dạ dày mạn tính  Dị sản ruột  Loạn sản  Phẫu thuật dạ dày  Các tổn thương khác: các polyp tuyến lớn hơn 2 cm, bệnh thiếu máu ác tính Bierner, bệnh Ménétrier, … gây ra 1-2% trường hợp UTDD [14]. 1.1.4. Các yếu tố bảo vệ Vai trò bảo vệ của rau tươi và hoa quả đã được biết rõ. Nguy cơ mắc UTDD giảm một nửa ở những người thường xuyên ăn rau quả so với những người ít ăn rau, hoa quả tươi [12]. 1.2. Giải phẫu bệnh 1.2.1. Vị trí khối u Trước đây phần lớn các khối u nằm ở phần dưới của dạ dày (hang-môn vị). Có một sự thay đổi lớn về vị trí khối u trong vòng 30 năm trở lại đây, theo 6 đó các UT phần thấp giảm dần trong khi các khối u phần trên dạ dày, vốn có tiên lượng xấu hơn, lại gia tăng đáng kể. 1.2.2. Hình ảnh đại thể Các UTDD thường xâm lấn, hiếm khi khu trú trên bề mặt, trừ những vùng dịch tễ có chiến lược sàng lọc phát hiện sớm bằng nội soi ống mềm như tại Nhật Bản. Phân loại của Bormann hiện vẫn được sử dụng nhiều nhất, gồm 4 hình ảnh đại thể: PHÂN LOẠI BORMANN CỦA UTDD TỔN THƯƠNG UNG THƯ Hình 1.1: Hình ảnh đại thể ung thư dạ dày 1.2.3. Hình ảnh vi thể UTBM dạ dày Trên 90% UTDD là các ung thư biểu mô tuyến (UTBMT) [15]. Phân loại được sử dụng phổ biến nhất là phân loại của Lauren (1965) và phân loại của Tổ chức y tế thế giới WHO năm 2010. Lauren phân chia UTDD thành 2 typ là typ ruột và typ lan tỏa, dựa trên đặc điểm mô học, cấu trúc và sự lan tràn của khối u [16]. 7 1.3. Tiến triển của UTDD 1.3.1. Tiến triển tự nhiên của UTDD Từ tổn thương ban đầu tại dạ dày, các tế bào ung thư có thể xâm lấn và di căn tới các cơ quan khác theo các đường sau. - Theo đường kế cận: u phát triển tại chỗ, xâm lấn các lớp của thành dạ dày, lan tới các tổ chức xung quanh dạ dày như tụy, gan, cơ hoành, … - Theo đường bạch huyết: UT lan tới các chặng hạch vùng của dạ dày, rồi tới các chặng hạch xa hơn như hạch ổ bụng, hạch thượng đòn, … - Theo đường máu: sẽ đưa tới các di căn xa tại gan, phổi, xương, hoặc di căn tới buồng trứng (u Krukenberg) [17]. 1.3.2. UTDD tái phát UTDD có thể tái phát tại chỗ, tại vùng hoặc toàn thân. Trong một nghiên cứu đánh giá tái phát trên 1.038 BN được phẫu thuật cắt dạ dày triệt căn kèm vét hạch D2, vị trí tái phát của UT tại chỗ tại vùng là 54%, trong ổ phúc mạc là 29%, hay di căn xa là 51% [18],[19]. Trong các phân tích đa biến, tái phát trong ổ phúc mạc thường gặp ở giới nữ, giai đoạn T lớn, các khối u phần dưới dạ dày và khối u type lan tỏa. Tái phát tại chỗ, tại vùng lại thường gặp với các u ở phần trên dạ dày, giai đoạn T nhỏ, và các khối u type ruột. Các dữ liệu này giúp xác định những BN có nguy cơ tái phát cao, từ đó giúp phát triển các phương pháp điều trị bổ trợ, tăng kiểm soát tại chỗ tại vùng cũng như kiểm soát di căn là cần thiết cho việc cải thiện kết quả điều trị lâu dài. 8 Tại chỗ tại vùng Di căn xa Phúc mạc Hình 1.2. Các vị trí tái phát của UTDD (Nguồn: DeVita, Hellmann, Rosenberg’s Principlal and Practice of Oncology) [19] 1.4. Triệu chứng UTDD tái phát - di căn 1.4.1. Biểu hiện lâm sàng Ở giai đoạn muộn, triệu chứng của UTDD trở nên rõ ràng hơn, xuất hiện thường xuyên và liên tục. Trong một nghiên cứu lớn đánh giá trên 18.363 bệnh nhân tại Hoa Kỳ, các biểu hiện này gồm: sụt cân không rõ nguyên nhân (62%), đau bụng thượng vị (52%), đầy bụng (18%), chán ăn (32%), có thể gặp khó nuốt (26%) khi khối u ở tâm vị, buồn nôn hoặc nôn (34%) hay biểu hiện của hẹp môn vị khi khối u nằm ở hang môn vị dạ dày, có thể biểu hiện chảy máu tiêu hóa cao như nôn máu hay đi ngoài phân đen (20%) [20]. Thăm khám lâm sàng có thể thấy các triệu chứng thiếu máu, sờ thấy khối u trên bụng thường khi bệnh đã tiến triển tại vùng. Các dấu hiệu bệnh lan tràn đôi khi lại là biểu hiện đầu tiên như hạch Troisier, lan tràn phúc mạc được thể hiện bằng dịch ổ bụng hay tắc ruột, di căn gan hay di căn buồng trứng. Các biểu hiện toàn thân do hội chứng cận u thường hiếm gặp [21]. 9 1.4.2. Cận lâm sàng 1.4.2.1. Nội soi đường tiêu hóa trên Nội soi ống mềm thực quản-dạ dày-tá tràng, nó cho phép biết được vị trí và mức độ tổn thương, các hình ảnh đại thể qua nội soi UTDD tiến triển như thể sùi, thể loét, thể thâm nhiễm và ung thư thể xơ đét. Sinh thiết tổn thương là cần thiết cho chẩn đoán, sinh thiết nhiều mảnh tại rìa tổn thương để làm tăng độ nhạy. Cùng với sinh thiết, nội soi cho phép chẩn đoán 95% các trường hợp UTDD [22]. 1.4.2.2. Chụp X-quang dạ dày hàng loạt có thuốc cản quang. Hình ảnh điển hình trên phim là: hình khuyết, hình cắt cụt thường ứng với thể sùi, hình thấu kính thường ứng với thể loét, dạ dày hình ống cứng thuôn nhỏ mất nhu động ứng với thể thâm nhiễm. 1.4.2.3. Các chất chỉ điểm u Các chất chỉ điểm u không có vai trò trong chẩn đoán xác định, nhưng có tác dụng theo dõi sau điều trị hoặc đánh giá hiệu quả của một phác đồ hóa chất. Kháng nguyên bào thai sinh UT (CEA), CA19-9 và CA 72-4 tăng ở 3040% bệnh nhân UTDD di căn [23].  CEA là một glycoprotein có trong tế bào niêm mạc đại trực tràng và một số tế bào biểu mô khác (dạ dày, âm đạo,…). Giá trị bình thường là 0-5 ng/mL, có thể tăng trong các UT đường tiêu hóa, CEA tăng ở khoảng 33% UTDD nguyên phát. Khi nồng độ CEA tăng, nó thường tương quan với giai đoạn bệnh.  CA 19-9 là một kháng nguyên carbonhydrate có liên quan với kháng nguyên nhóm máu Lewis. Giá trị bình thường từ 0-35 U/mL, tăng trong huyết tương ở một số khối u đường tiêu hóa, độ nhạy của nó trong UTDD là khoảng 40% [23]. 10  CA 72-4 là một chất chỉ điểm u mới được nghiên cứu, với độ nhạy và độ đặc hiệu cao trong UTDD. Mức độ tăng CA 72-4 còn liên quan tới sự tiến triển của bệnh. Gần đây nhiều nghiên cứu trên thế giới cho thấy nồng độ CA72-4 là chỉ số có giá trị cao hơn, đáng tin cậy trong chuẩn đoán UTDD. Các báo cáo cho thấy độ nhậy của CA72-4 đạt 34%-76%. Phối hợp cả ba chất chỉ điểm làm tăng độ nhạy tới 87% [21]. 1.4.3. Đánh giá sự lan tràn của bệnh 1.4.3.1. Thăm khám lâm sàng Đánh giá hạch thượng đòn trái (hạch Troisier), di căn gan, cổ chướng hay khối cứng ở Douglas khi thăm trực tràng, khối cứng ở vùng mạn sườn trái là dấu hiệu của bệnh lan tràn phúc mạc. 1.4.3.2. Thăm khám cận lâm sàng  Chụp Xquang phổi , CLVT lồng ngực: cho phép phát hiện các di căn phổi.  Siêu âm bụng: giúp phát hiện cổ chướng, bằng chứng của một lan tràn phúc mạc, sự xâm lấn tới các cơ quan kế cận, các hạch lớn trong ổ bụng và phát hiện di căn gan hoặc di căn buồng trứng.  CLVT ổ bụng: có thể phát hiện khối ung thư dạ dày, đánh giá mức độ xâm lấn trước mổ và phát hiện di căn. Tuy vậy, dù xét nghiệm này giúp đánh giá một cách hiệu quả các di căn tạng và xâm lấn tổ chức xung quanh, độ nhạy và độ đặc hiệu trong việc nhận định di căn hạch và di căn phúc mạc còn hạn chế.  Siêu âm nội soi: là một phương pháp chẩn đoán kết hợp nội soi tiêu hoá và siêu âm có đầu dò tần số cao (7,5-12MHz) cho phép quan sát hình ảnh các lớp của thành ống tiêu hoá, các hạch lân cận và tổ chức liền kề xung quanh. Do đó xác định được chính xác hơn mức độ xâm lấn thành dạ dày của khối u (80%) và xâm lấn hạch cạnh dạ dày (70%) [24],[25]. 11  Nội soi ổ bụng: giúp đánh giá khả năng cắt bỏ khối u, xác định di căn phúc mạc và di căn gan, nhờ đó tránh được những trường hợp phẫu thuật mở bụng không cần thiết và làm thay đổi chiến lược điều trị tới 40% trường hợp.  PET scan: giá trị chính của PET là phát hiện các di căn xa nhạy hơn CT, nhưng độ nhạy với di căn phúc mạc cũng chỉ đạt 50%. Vì thế, PET không thể là một thay thế cho nội soi thăm dò [26]. Trong thực hành lâm sàng, bilan đánh giá trước phẫu thuật gồm có thăm khám lâm sàng, chụp phổi và CT-scan ổ bụng. Tuy vậy, khả năng cắt bỏ chỉ có thể khẳng định chắc chắn trong cuộc mổ trong đa số trường hợp. 1.5. Các yếu tố tiên lượng UTBMT dạ dày nói chung có tiên lượng xấu. Xác định các yếu tố tiên lượng cho phép lựa chọn biện pháp điều trị thích hợp. Các yếu tố tiên lượng được xếp thành ba nhóm, các yếu tố liên quan tới giai đoạn bệnh, các yếu tố liên quan tới người bệnh và các yếu tố liên quan đến điều trị. 1.5.1. Tuổi 1.5.2. Phân loại TNM Phân loại giai đoạn UTDD theo AJCC/UICC 2010 [27]. Phân loại T: khối u nguyên phát  T1 Khối u xâm lấn màng đáy, lớp cơ niêm, hoặc lớp dưới niêm mạc  T1a Khối u xâm lấn màng đáy hoặc lớp cơ niêm  T1b Khối u xâm lấn lớp dưới niêm mạc  T2 Khối u xâm lấn lớp cơ  T3 Khối u xâm nhập tới tổ chức liên kết lớp dưới thanh mạc mà chưa xâm lấn phúc mạc tạng hoặc các cấu trúc xung quanh.  T4 Khối u xâm lấn thanh mạc (phúc mạc tạng) hoặc các cấu trúc xung quanh  T4a Khối u xâm lấn thanh mạc (phúc mạc tạng)  T4b Khối u xâm lấn các cấu trúc xung quanh