Tài liệu đánh giá kết quả điều trị hóa chất capecitabine trong ung thư vú tái phát di căn

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ..........***......... PHẠM THỊ THU TRANG ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ HÓA CHẤT CAPECITABINE TRONG UNG THƯ VÚ TÁI PHÁT DI CĂN LUẬN VĂN BÁC SỸ NỘI TRÚ HÀ NỘI - 2015 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ..........***......... PHẠM THỊ THU TRANG ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ HÓA CHẤT CAPECITABINE TRONG UNG THƯ VÚ TÁI PHÁT DI CĂN Chuyên ngành: Ung thư Mã số : NT 62722301 LUẬN VĂN BÁC SỸ NỘI TRÚ Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. TRẦN VĂN THUẤN HÀ NỘI - 2015 LỜI CẢM ƠN Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu nhà trường, phòng Đào tạo Sau đại học Trường Đại học Y Hà Nội; Ban giám đốc Bệnh viện K, các khoa phòng Bệnh viện K, đã tạo điều kiện và giúp đỡ tôi rất nhiều trong toàn bộ quá trình học tập. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới Bộ môn Ung thư trường Đại học Y Hà Nội, khoa Nội 2 Bệnh viện K, đã tạo điều kiện thuận lợi giúp tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài. Tôi xin trân trọng bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới : PGS – TS Trần Văn Thuấn – Trưởng khoa Nội 2– Phó giám đốc Bệnh viện K. Người thầy đã hết lòng giúp đỡ, dìu dắt và hết lòng hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này. PGS – TS Nguyễn Văn Hiếu – Trưởng Bộ môn Ung thư Trường Đại học Y Hà Nội– Phó giám đốc Bệnh viện K, TS Lê Văn Quảng- Phó Trưởng Bộ môn Ung thư, là những người đã tận tình dạy dỗ, cung cấp cho tôi những kiến thức, phương pháp luận và cho tôi những lời khuyên bổ ích giúp tôi hoàn thành luận văn này. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới các thầy cô trong Bộ môn đã giúp đỡ, động viên và đóng góp những ý kiến quí báu trong quá trình hoàn thành luận văn. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới cha mẹ, người đã sinh thành, dưỡng dục, yêu thương tôi để tôi có được ngày hôm nay, xin cảm ơn tới toàn thể gia đình, bạn bè, những người đã luôn động viên, giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu. Hà Nội, ngày 20 tháng 9 năm 2015 Học viên Phạm Thị Thu Trang LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi dưới sự hướng dẫn của. Các số liệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Hà Nội, ngày 20 tháng 9 năm 2015 Học viên Phạm Thị Thu Trang DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT BN CLVT CR CS ĐMH ĐNTT ER FISH HBOC Her-2/neu HMMD MBH MRI NCCN NPI OR PD PR SD STTT TPDC TTNT UTBM UT UTV WHO Bệnh nhân Cắt lớp vi tính Complete response - Đáp ứng hoàn toàn Cộng sự Độ mô học Đa nhân trung tính Estrogen receptor - thụ thể estrogen Fluorescence in situ hybridization Lai tại chỗ gắn huỳnh quang Hereditary breast and ovarian cancer syndromes Hội chứng ung thư vú và buồng trứng di truyền Human Epidermal Growth factor receptor 2 – Thụ thể yếu tố phát triển biểu mô Hóa mô miễn dịch (immunohistochemistry) Mô bệnh học Magnetic Resonnace Imaging - Cộng hưởng từ National Comprehensive Cancer Network Mạng lưới ung thư Hoa Kỳ Nottingham prognostic index Chỉ số tiên lượng Nottingham Overall response - Đáp ứng toàn bộ Progressive disease - Bệnh tiến triển Progesteron receptor - thụ thể progesteron Stable disease - Bệnh ổn định Sinh thiết tức thì Tái phát di căn Thụ thể nội tiết Ung thư biểu mô Ung thư Ung thư vú World Health Organization_Tổ chức Y tế thế giới MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN........................................................................... 3 1.1. Dịch tễ học .............................................................................................. 3 1.2. Sinh lý học tuyến vú ............................................................................... 4 1.3. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của ung thư vú .............................. 6 1.3.1. Đặc điểm lâm sàng ............................................................................ 6 1.3.2. Đặc điểm cận lâm sàng ..................................................................... 8 1.4. Chẩn đoán ung thư vú ........................................................................... 11 1.4.1. Chẩn đoán xác định......................................................................... 11 1.4.2. Chẩn đoán giai đoạn bệnh ............................................................... 11 1.4.3. Chẩn đoán mô bệnh học và hóa mô miễn dịch ............................... 15 1.5. Các yếu tố tiên lượng trong UTV ......................................................... 17 1.5.1. Kích thước và vị trí u ...................................................................... 17 1.5.2. Tình trạng hạch nách ....................................................................... 17 1.5.3. Thể mô bệnh học ............................................................................. 18 1.5.4. Độ mô học ....................................................................................... 18 1.5.5. Thụ thể Estrogen và Progesteron .................................................... 19 1.5.6. Tình trạng bộc lộ Her-2/neu............................................................ 20 1.5.7. Sự tăng sinh tế bào .......................................................................... 21 1.5.8. Một số yếu tố kết hợp trong tiên lượng .......................................... 21 1.5.9. Các yếu tố tiên lượng khác ............................................................. 22 1.6. Điều trị UTV ......................................................................................... 22 1.7. UTV tái phát di căn sau điều trị ............................................................ 24 1.7.1. Các vị trí tái phát di căn thường gặp trong UTV ............................ 25 1.7.2. Điều trị UTV tái phát di căn ........................................................... 26 1.8. Đặc điểm thuốc dùng trong nghiên cứu ................................................ 29 1.8.1. Cấu tạo và cơ chế tác dụng ............................................................. 29 1.8.2. Chỉ định điều trị .............................................................................. 30 1.8.3. Liều lượng và cách sử dụng ............................................................ 30 1.8.4. Chống chỉ định ................................................................................ 31 1.8.5. Cảnh báo và thận trọng ................................................................... 31 1.8.6. Tương tác thuốc .............................................................................. 32 1.8.7. Sử dụng ở đối tượng đặc biệt .......................................................... 33 1.8.8. Tác dụng không mong muốn .......................................................... 33 1.8.9. Quá liều ........................................................................................... 35 1.9. Một số nghiên cứu liên quan ................................................................. 35 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......... 37 2.1. Đối tượng nghiên cứu ........................................................................... 37 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân ...................................................... 37 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ .......................................................................... 38 2.2. Phương pháp nghiên cứu ...................................................................... 38 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ........................................................................ 38 2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu ......................................................................... 38 2.2.3. Phương pháp thu thập số liệu.......................................................... 38 2.2.4. Các bước tiến hành ......................................................................... 39 2.3. Phân tích và xử lý số liệu ...................................................................... 44 2.4. Địa điểm nghiên cứu ............................................................................. 45 2.5. Thời gian nghiên cứu ............................................................................ 45 2.6. Khống chế sai số ................................................................................... 45 2.7. Đạo đức trong nghiên cứu ..................................................................... 45 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................... 47 3.1. Đặc điểm chung .................................................................................... 47 3.1.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng khi chẩn đoán ban đầu .......... 47 3.1.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng khi tái phát di căn ................. 51 3.2. Đánh giá kết quả điều trị ....................................................................... 55 3.2.1. Số chu kỳ điều trị ............................................................................ 55 3.2.2. Liều hóa chất được sử dụng ............................................................ 56 3.2.3. Đáp ứng chung của phác đồ ............................................................ 56 3.2.4. Đáp ứng điều trị và một số yếu tố liên quan ................................... 57 3.2.5. Đánh giá thời gian sống đến khi bệnh tiến triển ............................. 60 3.3. Đánh giá một số độc tính của phác đồ .................................................. 61 3.3.1. Độc tính trên hệ tạo huyết ............................................................... 61 3.3.2. Độc tính ngoài hệ tạo huyết ............................................................ 63 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ............................................................................ 65 4.1. Đặc điểm chung .................................................................................... 65 4.1.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng khi chẩn đoán ban đầu .......... 65 4.1.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng khi tái phát di căn ................. 68 4.2. Đánh giá kết quả điều trị ....................................................................... 72 4.2.1. Số chu kỳ điều trị ............................................................................ 72 4.2.2. Liều hóa chất được sử dụng ............................................................ 73 4.2.3. Đáp ứng chung của phác đồ ............................................................ 73 4.2.4. Đáp ứng điều trị và một số yếu tố liên quan ................................... 75 4.2.5. Đánh giá thời gian sống bệnh không tiến triển ............................... 77 4.3. Đánh giá một số độc tính của phác đồ .................................................. 77 4.3.1. Độc tính trên hệ tạo huyết ............................................................... 78 4.3.2. Độc tính ngoài hệ tạo huyết ............................................................ 80 KẾT LUẬN .................................................................................................... 82 KIẾN NGHỊ ................................................................................................... 84 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1. Phân loại UTV theo St Gallen năm 2013 ................................. 15 Bảng 1.2. Các thuốc điều trị nội tiết ......................................................... 27 Bảng 1.3. Một số đơn chất và phác đồ phối hợp trong điều trị UTV tái phát di căn ................................................................................. 28 Bảng 2.1. Tỷ lệ đáp ứng theo RECIST ..................................................... 42 Bảng 2.2. Phân loại độc tính huyết học theo WHO .................................. 43 Bảng 2.3. Phân độ độc tính ngoài hệ tạo huyết......................................... 43 Bảng 2.4. Một số tác dụng không mong muốn khác ................................ 44 Bảng 3.1. Tình trạng di căn hạch nách...................................................... 48 Bảng 3.2. Xếp loại giai đoạn bệnh ban đầu .............................................. 48 Bảng 3.3. Mô bệnh học ............................................................................. 49 Bảng 3.4. Độ mô học................................................................................. 49 Bảng 3.5. Tình trạng thụ thể nội tiết ......................................................... 50 Bảng 3.6. Tình trạng Her2/neu.................................................................. 50 Bảng 3.7. Triệu chứng cơ năng khi tái phát di căn ................................... 52 Bảng 3.8. CA15.3 tại thời điểm phát hiện tái phát di căn ......................... 52 Bảng 3.9. Thời gian xuất hiện tái phát di căn ........................................... 53 Bảng 3.10. Liên quan giữa tình trạng hạch nách và thời gian TPDC ......... 53 Bảng 3.11. Liên quan giữa giai đoạn ban đầu và thời gian TPDC ............. 54 Bảng 3.12. Liên quan giữa mô bệnh học và độ mô học với thời gian TPDC ... 54 Bảng 3.13. Liên quan giữa thụ thể tình trạng TTNT và Her2/neu với thời gian TPDC ................................................................................ 55 Bảng 3.14. Số chu kỳ điều trị ...................................................................... 55 Bảng 3.15. Đáp ứng theo số chu kỳ điều trị................................................ 56 Bảng 3.17. Liên quan giữa đáp ứng với tình trạng TTNT .......................... 58 Bảng 3.18. Liên quan giữa đáp ứng với HER2 ........................................... 58 Bảng 3.19. Liên quan giữa đáp ứng với thể mô bệnh học .......................... 59 Bảng 3.20. Liên quan giữa đáp ứng với độ mô học .................................... 59 Bảng 3.21. Thời gian sống đến khi bệnh tiến triển ..................................... 60 Bảng 3.22. Độc tính tăng AST/ALT, tăng Ure/creatinine .......................... 63 Bảng 3.23. Một số độc tính khác ................................................................ 64 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 1.1. Tỷ lệ mắc và chết của ung thư vú tại các khu vực trên thế giới ......... 4 Biểu đồ 3.1. Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi ........................................ 47 Biểu đồ 3.2. Các vị trí tái phát di căn.......................................................... 51 Biểu đồ 3.3. Tỷ lệ số cơ quan tái phát di căn .............................................. 51 Biểu đồ 3.4. Liều hóa chất được sử dụng ................................................... 56 Biểu đồ 3.5. Tỷ lệ đáp ứng chung ............................................................... 57 Biểu đồ 3.6. Thời gian sống bệnh không tiến triển ..................................... 60 Biểu đồ 3.7. Tỷ lệ hạ bạch cầu .................................................................... 61 Biểu đồ 3.8. Tỷ lệ hạ bạch cầu đa nhân trung tính ..................................... 61 Biểu đồ 3.9. Tỷ lệ hạ huyết sắc tố ............................................................... 62 Biểu đồ 3.10. Tỷ lệ hạ tiểu cầu ..................................................................... 62 Biểu đồ 3.11. Tỷ lệ hội chứng bàn tay, bàn chân.......................................... 63 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư vú (UTV) là loại ung thư phổ biến nhất ở phụ nữ trên toàn thế giới. Theo GLOBOCAN 2012, trên toàn thế giới có 1.677.000 trường hợp ung thư vú mới được chẩn đoán chiếm 25% trong tổng số các loại ung thư và số trường hợp tử vong do UTV là 522.000 trường hợp, đứng hàng thứ 5 trong số các nguyên nhân gây tử vong do ung thư [1]. Tại Việt Nam, UTV là loại ung thư hay gặp nhất ở nữ giới với 11.067 trường hợp UTV được chẩn đoán, chiếm 20,3% trong số các ung thư ở nữ giới, trong đó có 4.671 trường hợp tử vong, chiếm 13%. Trong vòng 5 năm trở lại đây, số trường hợp UTV mới mắc là 38.713 trường hợp, chiếm 32% trong tổng số ung thư ở nữ giới. Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 23,0/100.000 dân [1],[2]. UTV di căn chiếm khoảng 5-10% trong tổng số các bệnh nhân ung thư vú [3]. Khoảng 30% các trường hợp có hạch nách âm tính và 50-70% trường hợp có hạch nách dương tính tái phát di căn sau điều trị và đây là nguyên nhân chính dẫn đến tử vong trong UTV [3],[4]. Thời gian sống thêm trung bình cho các bệnh nhân UTV tái phát di căn là (TPDC) 18-24 tháng khi được điều trị đầy đủ và có khoảng 5-20% sống thêm được sau 5 năm [5]. Ung thư vú TPDC có tiên lượng xấu, tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn thấp và khoảng thời gian không bệnh ngắn. Mục đích chính của điều trị cho bệnh nhân ung thư vú giai đoạn TPDC là kéo dài thời gian sống thêm và nâng cao chất lượng sống cho bệnh nhân. Với ung thư vú TPDC, điều trị toàn thân đóng vai trò chủ yếu, điều trị vùng có tính chất theo từng cá thể. Điều trị toàn thân trong ung thư vú TPDC bằng điều trị nội tiết khi thụ thể nội tiết (TTNT) dương tính, hóa chất khi TTNT âm tính hoặc khi thất bại với 2 điều trị nội tiết hoặc khi bệnh tiến triển nhanh [3],[4],[5],[6]. Đa số bệnh nhân UTV tái phát di căn đã được điều trị hóa chất trước đó với các phác đồ đa hóa chất có taxane và anthracyclin [7]. Việc lựa chọn phác đồ hóa chất trong UTV tái phát di căn dựa trên nhiều yếu tố như thể trạng bệnh nhân, các phác đồ hóa chất đã dùng trước đó, hiệu quả điều trị và độc tính của phác đồ. Sử dụng phác đồ đơn hóa chất, đặc biệt là hóa chất đường uống vẫn đảm bảo hiệu quả điều trị, đồng thời độc tính chấp nhận được, tiện lợi trong sử dụng, nâng cao chất lượng cuộc sống cho người bệnh. Phác đồ Capecitabin đã được áp dụng trên toàn thế giới và đem lại hiệu quả trong điều trị UTV tái phát, di căn [8],[9],[10]. Năm 2004, Fumoleau và cộng sự đã nghiên cứu trên 126 bệnh nhân ung thư vú di căn điều trị capecitabine đơn thuần đường uống, kết quả thu được tỷ lệ đáp ứng là 28%, trong đó có 4 bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn, thời gian sống thêm toàn bộ là 15,2 tháng, độc tính thường gặp nhất là hội chứng tay chân và các độc tính trên đường tiêu hóa [11]. Tại Việt Nam, sử dụng phác đồ capecitabin đơn thuần đường uống cho bệnh nhân ung thư vú tái phát di căn đang được sử dụng tại Bệnh viện K, tuy nhiên chưa có nhiều nghiên cứu về vấn đề này. Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đánh giá kết quả điều trị hóa chất capecitabin trong ung thư vú tái phát di căn” với các mục tiêu sau: 1. Đánh giá kết quả điều trị hóa chất capecitabin trong ung thư vú tái phát di căn. 2. Nhận xét một số độc tính của phác đồ. 3 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1. Dịch tễ học Ung thư vú là loại ung thư phổ biến nhất ở phụ nữ trên toàn thế giới. Theo số liệu ghi nhận của GLOBOCAN 2012, trên toàn thế giới có 1.677.000 trường hợp ung thư vú mới được chẩn đoán chiếm 25% trong tổng số các loại ung thư. Tỷ lệ mắc UTV có sự khác biệt nhau theo các vùng địa lý khác nhau trên toàn thế giới. Ở Trung Phi, tỷ lệ mắc UTV trong năm 2012 là 27/100.000 dân. Trong khi đó, ở Đông Á tỷ lệ này là 96/100.000 dân. Tử vong do UTV đứng hàng thứ 5 trong số các bệnh ung thư (522.000 trường hợp) nhưng nếu chỉ tính đến các ung thư ở nữ giới thì UTV là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở các nước kém phát triển (324.000 trường hợp, chiếm 14,3%) và đứng hàng thứ 2 ở các nước phát triển (198.000 trường hợp, chiếm 15,4%) sau ung thư phổi [1]. Tại Việt Nam, theo ghi nhận ung thư ở Hà Nội, thành phố Hồ Chí Minh và một số tỉnh trong các năm người ta ước tính tỷ lệ mắc UTV chuẩn theo tuổi năm 2003 là 17,4/100.000 dân, đứng đầu trong các loại ung thư ở nữ. Tại Hà Nội, theo ghi nhận ung thư giai đoạn 2004-2006, UTV có tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 33,7/100.000 dân. Tại thành phố Hồ Chí Minh, theo ghi nhận năm 2003, tỷ lệ này là 19,4/100.000 dân. Năm 2004, tỷ lệ mắc UTV tại các tỉnh, thành phố như Hải Phòng, Thái Nguyên, Huế, Cần Thơ tương ứng là 10,5/100.000 dân; 19,6/100.000 dân; 19,3/100.000 dân và 19,4/100.000 dân. Nói chung, tính trên toàn quốc, đây là loại ung thư có tỷ lệ mắc đứng đầu các loại ung thư ở phụ nữ Việt Nam. Gần đây nhất, tại hội thảo quốc gia phòng chống ung thư, theo Nguyễn Bá Đức, tỷ lệ mắc ung thư vú 2010 là 28,1/100.000 dân, tăng gấp đôi so với năm 2000 và số ca mới mắc là 12.533 (năm 2000 là 5.538 ca) [2],[4]. 4 89.9 Tây Âu 17.5 85.5 Úc và New Zealand 15.4 84 Bắc Âu 17.8 76.6 Bắc M ỹ 14.8 68.9 Nam Âu 15.3 45.3 Trung và Đông Âu 16.9 44.3 Nam M ỹ 13.2 Khu vực Ca ri bê 14.2 39.1 39 Toàn thế giới 12.5 Tỷ lệ mắc 38.1 Nam Phi 19.3 Tỷ lệ chết 32.7 Bắc Phi 17.8 32.5 Tây Á 14.3 31.8 Tây Phi 18.9 31 Đông - Nam Á 13.4 26 Trung M ỹ 9.6 25.3 Đông Á 6.3 24 Trung - Nam Á 12 21.3 Trung Phi 13.1 19.3 Đông Phi 11.4 0 20 40 60 80 100 Biểu đồ 1.1. Tỷ lệ mắc và chết của ung thư vú (tính trên 100.000 phụ nữ) tại các khu vực trên thế giới (Nguồn GLOBOCAN 2012) [1] 1.2. Sinh lý học tuyến vú Tuyến vú bắt đầu phát triển từ tuổi dậy thì dưới tác dụng của hormon estrogen và progesterone, hai hormon này kích thích sự phát triển tuyến vú và lớp mỡ để chuẩn bị cho việc sinh con. Estrogen làm phát triển các tuyến sữa của vú và mô đệm của vú, khiến vú nở nang. Progesterone làm phát triển các ống dẫn sữa. Sự kết hợp giữa estrogen và progesterone làm phát triển toàn diện tuyến vú [4],[12]. 5 Những thay đổi có tính chu kỳ về nồng độ hormon sinh dục trong chu kỳ kinh nguyệt có ảnh hưởng rất lớn đến hình thái vú. Dưới ảnh hưởng của FSH và LH trong pha nang noãn của chu kỳ kinh nguyệt, nồng độ estrogen tăng lên do được tiết nhiều từ nang De Graff sẽ kích thích biểu mô vú tăng sinh. Trong pha tăng sinh này, biểu mô dài ra, tăng tổng hợp RNA, tăng tỷ trọng nhân, nở to các hạt nhân và những thay đổi các thành phần khác trong tế bào. Đặc biệt, các thể golgi, ribosome và các ti thể tăng cả về kích thước và số lượng. Trong pha nang, ở thời điểm giữa chu kỳ, khi mà estrogen được tổng hợp và tiết ra nhiều nhất thì sẽ xảy ra rụng trứng. Một đỉnh thứ 2 xảy ra ở giữa pha hoàng thể, khi tổng hợp progesteron ở hoàng thể đạt cực đại. Tương tự, progesteron dẫn tới những thay đổi của biểu mô vú trong pha hoàng thể của chu kỳ rụng trứng. Các ống tuyến vú giãn ra và các tế bào biểu mô nang sẽ biệt hoá thành các tế bào tiết, với một phần là cấu trúc một hàng tế bào. Kết quả của sự kết hợp các hormon sinh dục này với các hormon khác là sự tạo thành các giọt lipid nhỏ li ti trong các tế bào nang và sự tiết trong lòng ống. Những thay đổi biểu mô vú do các hormon điều chỉnh qua các thụ thể steroid trong tế bào hoặc các thụ thể peptid gắn với màng tế bào. Người ta đã tìm thấy các thụ thể của estrogen và progesteron trong dịch bào tương của biểu mô tuyến vú bình thường. Thông qua sự gắn các hormon này vào các thụ thể đặc hiệu, sẽ có sự thay đổi phân tử, dẫn đến những thay đổi về hình thái cũng như về sinh lý. Tương tự, các thụ thể màng cũng có thể điều chỉnh tác dụng của prolactin. Nồng độ estrogen nội sinh tăng có thể có tác dụng giống histamin trên vi tuần hoàn vú, hậu quả là làm tăng tối đa dòng máu từ 3-4 ngày trước khi có kinh, với sự tăng trung bình thể tích vú 15 - 30cm3. Cảm giác đầy tức vú trước khi có kinh là do tăng phù khoảng giữa các thuỳ và tăng sinh các ống tận nang tuyến (ductular-acinar) dưới tác dụng của estrogen và progesterone. Khi có kinh, 6 có sự giảm đột ngột nồng độ hormon sinh dục lưu thông và hoạt động chế tiết của biểu mô cũng giảm xuống. Sau khi hết kinh, phù nhu mô giảm xuống, sự xẹp biểu mô ngừng lại và bắt đầu 1 chu kỳ mới với sự tăng nồng độ estrogen. Thể tích vú nhỏ nhất vào ngày thứ 5-7 sau khi hết kinh. Những thay đổi tốc độ phát triển mô vú có tính chất chu kỳ và liên quan đến sự thay đổi hormon trong pha nang và pha hoàng thể của chu kỳ kinh nguyệt [4],[13]. 1.3. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của ung thư vú 1.3.1. Đặc điểm lâm sàng Triệu chứng lâm sàng của UTV rất đa dạng. - Khối u ở vú và vị trí: khoảng 90% triệu chứng đầu tiên của bệnh UTV là có khối u. UTV mới phát hiện triệu chứng rất nghèo nàn. Giai đoạn cuối u đã xâm lấn rộng ra xung quanh, vào thành ngực thì di động hạn chế thậm chí không di động. Vị trí khối u thường 1/4 trên ngoài 40,9% [4],[6]. - Thay đổi da trên vị trí khối u: Dính da là một đặc điểm lâm sàng quan trọng để chẩn đoán UTV. Khối u xâm lấn ra ngoài da gây sần da cam, gây vỡ loét chảy máu, chảy dịch. UTV có thể làm cho da vú ở vị trí trên khối u đỏ lên và nóng tại chỗ, có thể có phù da, sần da như vỏ cam, có khi nóng đỏ toàn bộ vú ở UTV thể viêm. - Thay đổi hình dạng núm vú: khối u xâm lấn gây co kéo tổ chức xung quanh. Khi khối u ở gần núm vú có thể gây tụt núm vú, lệch núm vú. Một số trường hợp UTV (Paget núm vú) gây loét núm vú, lúc đầu thường chẩn đoán nhầm là chàm. - Chảy dịch đầu vú: UTV đôi khi gây chảy dịch đầu vú. Một số trường hợp bệnh nhân đến bệnh viện vì do lý chảy dịch đầu vú. Dịch chảy có thể là dịch không màu, dịch nhày, nhưng thường là dịch máu. Trong số bệnh nhân có chảy dịch đầu vú thì chỉ có 5% là bệnh UTV còn lại là các bệnh lành tính tuyến vú gây ra và trong số bệnh nhân bị UTV thì có 2,6% là có chảy dịch đầu vú kèm theo khối u vú [14]. 7 - Hạch nách sưng to: giai đoạn đầu hạch nách thường nhỏ mềm khó phát hiện trên lâm sàng. Giai đoạn muộn hạch nách to, cứng chắc, đôi khi dính nhau, dính tổ chức xung quanh nên di động hạn chế. - Đau vùng vú: thường UTV giai đoạn đầu không gây đau, đôi khi có thể bị đau vùng vú, nhấm nhứt không thường xuyên. - Biểu hiện UTV giai đoạn tiến triển: UTV giai đoạn cuối tại chỗ có thể xâm lấn gây lở loét, hoại tử ra ngoài da gây chảy dịch, mùi hôi thối, xâm lấn thành ngực gây đau nhiều. Đau xương thường là dấu hiệu gợi ý di căn xương sớm; ho, khó thở có thể là biểu hiện di căn phổi; mệt mỏi, chán ăn, gầy sút có thể gợi ý di căn gan; các triệu chứng bất thường về thần kinh có thể gợi ý di căn não.. + Di căn xương: Xương là vị trí di căn thường gặp nhất trong ung thư vú. Nghiên cứu của Rose cho thấy 65-75% bệnh nhân tử vong vì UTV có bằng chứng của di căn xương. Các yếu tố nguy cơ cho sự phát triển của di căn xương bao gồm lớn hơn bốn hạch nách di căn tại thời điểm chẩn đoán ban đầu, khối u nguyên phát lớn hơn 2 cm, thụ thể estrogen dương tính và độ tuổi trẻ hơn 35 tuổi [15]. Thời gian sống thêm trung bình của bệnh nhân UTV di căn liên quan đến xương được ước tính là 2 năm, với khoảng 20% bệnh nhân sống 5 năm. Những bệnh nhân chỉ di căn xương đơn thuần có thể có thời gian sống trung bình lâu hơn, ước tính 72 tháng [16]. Đau xương thường là triệu chứng lâm sàng thường gặp nhất của di căn xương, đau tăng khi vận động, do đó ảnh hưởng đáng kể đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân. Bệnh nhân có thể có dấu hiệu chèn ép tủy do di căn xương cột sống hoặc triệu chứng của gãy xương bệnh lý [15]. + Di căn não: Xảy ra ở khoảng 10-16% bệnh nhận UTV di căn. Thường biểu hiện triệu chứng đau đầu, có thể đau âm ỉ hoặc dữ dội, kéo dài; các triệu chứng khác của bệnh lý thần kinh như: liệt chi, liệt thần kinh sọ, rối loạn tri giác, rối loạn cảm giác, rối loạn trí nhớ, co giật... có thể gặp. Yếu tố nguy cơ 8 cao phát triển di căn não ở bệnh nhân UTV bao gồm tuổi nhỏ hơn 40, có di căn phổi, thụ thể nội tiết âm tính (khoảng 12% các loại di căn), Her-2/neu dương tính (tương ứng khoảng 8%) và bộ ba âm tính tương ứng khoảng 7%. Thời gian sống trung bình của các bệnh nhân UTV di căn não là 6,1 tháng [17],[18] . + Di căn các tạng thường gặp khác: Di căn phổi, màng phổi thường biểu hiện biểu hiện ho, khó thở, có thể có hội chứng tràn dịch màng phổi. Theo nghiên cứu của Berman và cộng sự, tỷ lệ di căn phổi, màng phổi gặp ở khoảng 22,4% bệnh nhân UTV di căn. Di căn gan biểu hiện mơ hồ với các triệu chứng chán ăn, gầy sút, đau hạ sườn phải, sờ thấy gan to dưới bờ sườn, muộn hơn có thể biểu hiện suy gan. Di căn gan chiếm tỉ lệ khoảng 7,3% trong UTV di căn [19]. 1.3.2. Đặc điểm cận lâm sàng - Chẩn đoán tế bào học: tế bào học được làm từ những tổn thương loét ở vú hay tiết dịch ở núm vú, khối u hay mảng cứng ở vú. - Chụp X-quang tuyến vú (mammography): vai trò của chụp tuyến vú là phát hiện các tổn thương nghi ngờ hoặc ác tính. Hình ảnh điển hình là tổn thương co kéo tổ chức xung quanh, bờ không đều, tổn thương hình sao, có lắng đọng canxi hoặc vi lắng đọng canxi trong ung thư thể ống tại chỗ. - Chụp X-quang tuyến sữa (galactography): được sử dụng trong trường hợp chảy dịch đầu vú mà lâm sàng không phát hiện thấy khối u. - Sinh thiết kim: để chẩn đoán mô bệnh học, giúp xác định hình ảnh mô bệnh học của tổn thương, tình trạng thụ thể nội tiết và Her-2/neu. Hiện nay sinh thiết kim đang được sử dụng rộng rãi với độ nhạy và độ đặc hiệu cao, ít can thiệp và an toàn. Tuy nhiên sinh thiết kim còn hạn chế khi không lấy được hết khối u, dẫn đến đôi khi nhầm lẫn thể giải phẫu bệnh xâm nhập hay không xâm nhập và độ mô học. - Sinh thiết định vị: Sinh thiết định vị có ý nghĩa cao trong các trường hợp tổn thương không sờ được trên lâm sàng, nhưng hình ảnh gợi ý rõ trên 9 phim chụp hoặc siêu âm, giúp giảm bớt bỏ sót các UTV giai đoạn sớm khi chưa có biểu hiện trên lâm sàng. - Sinh thiết tức thì (STTT): STTT có độ nhạy cao, có tính ưu việt giúp bệnh nhân không phải thêm một lần mổ. STTT hạch cửa giúp phẫu thuật viên quyết định có vét hạch nách tiếp hay không trong phẫu thuật UTV. Hiện nay kĩ thuật này được áp dụng rộng rãi ở các bệnh viện, trung tâm ung thư lớn. - Sinh thiết mở: để khẳng định UTV và bản chất khối u, tuy nhiên tính can thiệp cao hơn, phức tạp hơn các phương pháp mới nên hiện nay ít được sử dụng hơn. - Sinh thiết lại để chẩn đoán xác định di căn và tình trạng thụ thể nội tiết, Her-2/neu của khối u di căn là chỉ định cần thiết cho các bệnh nhân UTV tái phát. - Siêu âm tuyến vú: có giá trị chủ yếu để phân biệt tổn thương là nang với những tổn thương đặc của vú và đo chính xác kích thước các u vú đặc. Đặc điểm hình thái của khối u gợi ý các tổn thương ác tính. - Các xét nghiệm đánh giá toàn thân + Chụp phổi: phát hiện tổn thương di căn ở phổi. Hình ảnh di căn phổi trên X-quang phổi bao gồm: di căn thể thả bóng, đặc trưng bởi hình tròn mờ kích thước to nhỏ khác nhau từ đáy phổi phát triển lên phía trên như hình thả bóng; di căn thể hạt kê - có nhiều nốt nhỏ như hạt kê rải rác khắp 2 phổi, nhưng tập trung nhiều ở đáy phổi, càng lên phía trên mật độ càng giảm; di căn thể nốt biểu hiện bằng những nốt mờ kích thước khác nhau, thường xuất hiện ở đáy phổi và quanh rốn phổi; di căn thể lưới ít gặp hơn. X quang phổi có thể cho hình ảnh về tràn dịch màng phổi thể tự do hay khu trú, có thể do di căn màng phổi. + Siêu âm ổ bụng: là phương pháp tốt, ít can thiệp quan sát các tạng trong ổ bụng, đặc biệt là khảo sát các tạng đặc, hạch ổ bụng. Hình ảnh di căn gan trên siêu âm của ung thư vú thường được biểu hiện là các khối giảm âm, đồng nhất, có thể một hay đa khối. Ngoài ra siêu âm còn cho phép hướng dẫn