Tài liệu đánh giá kết quả điều trị bước một ung thư phổi giai đoạn iv bằng erlotinib tại bệnh viện phổi trung ương

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI  PHƯƠNG NGỌC ANH ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BƯỚC MỘT UNG THƯ PHỔI GIAI ĐOẠN IV BẰNG ERLOTINIB TẠI BỆNH VIỆN PHỔI TRUNG ƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC Hà Nội – 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI  PHƯƠNG NGỌC ANH ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BƯỚC MỘT UNG THƯ PHỔI GIAI ĐOẠN IV BẰNG ERLOTINIB TẠI BỆNH VIỆN PHỔI TRUNG ƯƠNG Chuyên ngành : Ung thư Mã số : 60720149 LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. Lê Trung Thọ Hà Nội – 2019 LỜI CẢM ƠN Đề cương luận văn thạc sỹ y học này được hoàn thành bằng sự cố gắng nỗ lực của tôi cùng với sự giúp đỡ của nhiều cá nhân và tập thể. Tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc nhất tới: PGS.TS. Lê Trung Thọ - Giảng viên bộ môn Giải Phẫu Bệnh, Trường Đại học Y Hà Nội, Trưởng khoa Giải Phẫu Bệnh, Bệnh viện Phổi trung ương, đã tận tình hướng dẫn chi tiết, góp nhiều ý kiến quan trọng và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập nghiên cứu và hoàn thành luận văn này. Tôi xin trân trọng bày tỏ lòng biết ơn tới: Ban Giám hiệu Trường, Phòng Quản lý đào tạo Sau đại học, Bộ môn Ung thư, Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu. Ban Giám đốc Bệnh viện Phổi Trung ương, Lãnh đạo và toàn thể cán bộ khoa Ung bướu, Phòng Kế hoạch tổng hợp Bệnh viện Phổi Trung ương đã giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu để hoàn thành bản luận văn này. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn của tôi đến các người bệnh, gia đình người bệnh đã tin tưởng tôi, giúp đỡ tôi, hợp tác và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình nghiên cứu, thực hiện luận văn này. Cuối cùng, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới những người thân trong gia đình và các bạn bè, đồng nghiệp đã luôn ở bên tôi, chia sẻ động viên khích lệ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành bản luận văn này. Hà Nội, ngày 21 tháng 8 năm 2019 Phương Ngọc Anh LỜI CAM ĐOAN Tôi là Phương Ngọc Anh, học viên cao học, khóa 26, chuyên ngành ung thư của Trường Đại học Y Hà Nội, xin cam đoan: 1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS.TS. Lê Trung Thọ. 2. Nghiên cứu này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam. 3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan. Hà Nội, ngày 21 tháng 8 năm 2019 Người viết Phương Ngọc Anh DANH MỤC CÁC CHỮ CÁI VIẾT TẮT AJCC : American Join Committee of Cancer BGN : Bệnh Giữ Nguyên BN : Bệnh Nhân BTT : Bệnh Tiến Triển CT : Cắt Lớp Vi Tính ĐƯHT : Đáp Ứng Hoàn Toàn ĐƯMP : Đáp Ứng Một Phần EGFR : Epidermal Growth Factor Receptor MRI : Cộng Hưởng Từ Hạt Nhân NCI : National Cancer Institute Common Toxicity Criteria RECIST : Response Evaluation Criteria in Solid Tumors STKTT : Sống Thêm Không Bệnh Tiến Triển STTB : Sống Thêm Toàn Bộ. TKI : Tyrosin kinase receptor TLKSB : Tỷ Lệ Kiểm Soát Bệnh UTBM : Ung Thư Biểu Mô UTP : Ung Thư Phổi UTPKTBN : Ung Thư Phổi Không Tế Bào Nhỏ. MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1 Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU............................................................3 1.1. Sơ lược dịch tễ ung thư phổi...................................................................3 1.2. Yếu tố nguy cơ........................................................................................8 1.3. Chẩn đoán ung thư phổi..........................................................................9 1.3.1. Triệu chứng lâm sàng........................................................................9 1.3.2. Triệu chứng cận lâm sàng...............................................................10 1.4. Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ................................................17 1.4.1. Các phương pháp điều trị................................................................17 1.4.2. Điều trị theo giai đoạn.....................................................................17 1.5. Một số đột biến gen và điều trị đích tương ứng trong ung thư phổi không tế bào nhỏ..........................................................................................19 1.5.1. Đột biến gen Anaplastic Lymphoma Kinase..................................19 1.5.2. Đột biến gen EGFR và vấn đề điều trị đích với đột biến gen EGFR....20 1.6. Thuốc sử dụng trong nghiên cứu...........................................................26 1.6.1. Công thức hóa học..........................................................................26 1.6.2. Cơ chế tác dụng:..............................................................................26 1.6.3. Một số nghiên cứu về hiệu quả của Erlotinib trong ung thư phổi...26 16.4. Chỉ định và chống chỉ định:.............................................................28 1.6.5. Liều lượng và cách dùng:................................................................28 1.6.6. Tác dụng không mong muốn..........................................................28 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..............30 2.1. Đối tượng nghiên cứu............................................................................30 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn........................................................................30 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ..........................................................................30 2.2. Phương pháp nghiên cứu.......................................................................31 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu.........................................................................31 2.2.2. Cỡ mẫu: Chọn mẫu có chủ đích......................................................31 2.2.3. Phương pháp thu thập số liệu..........................................................31 2.3. Các bước tiến hành................................................................................31 2.3.1. Thu thập thông tin chẩn đoán và trước điều trị...............................31 2.3.2. Thu thập thông tin trong và sau điều trị..........................................32 2.4. Phân tích và xử lý số liệu......................................................................35 2.5. Đạo đức trong nghiên cứu.....................................................................36 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU........................................................38 3.1. Đặc điểm bệnh nhân nhóm nghiên cứu.................................................38 3.1.1. Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi.................................................38 3.1.2. Phân bố bệnh nhân theo giới...........................................................38 3.1.3. Phân bố bệnh nhân theo tiền sử hút thuốc......................................39 3.1.4. Triệu chứng lâm sàng và thời gian biểu hiện bệnh.........................39 3.1.5. Chỉ số toàn trạng.............................................................................40 3.1.6. Đặc điểm khối u..............................................................................41 3.1.7. Đặc điểm di căn...............................................................................42 3.1.8.Tình trạng đột biến gen EGFR.........................................................42 3.2. Kết quả điều trị......................................................................................43 3.2.1. Đặc điểm về phương pháp điều trị..................................................43 3.2.2. Đáp ứng điều trị..............................................................................44 3.2.3. Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển....................................45 3.3. Tác dụng không mong muốn.................................................................54 3.3.1. Tác dụng không mong muốn trên huyết học...................................54 3.3.2. Tác dụng không mong muốn trên chức năng gan, thận..................54 3.3.3. Tác dụng không mong muốn trên da..............................................55 3.3.4. Tác dụng không mong muốn trên hệ tiêu hóa.................................55 3.3.5. Phân bố và mức độc tính.................................................................56 Chương 4: BÀN LUẬN.................................................................................57 4.1. Đánh giá tỷ lệ đáp ứng và thời gian sống thêm không bệnh của phác đồ...57 4.1.1. Một số đặc điêm lâm sàng, cận lâm sàng........................................57 4.1.2. Kết quả điều trị................................................................................63 4.1.3. Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển....................................67 4.2. Về tác dụng không mong muốn............................................................72 4.2.1. Độc tính trên da...............................................................................73 4.2.2. Tác dụng không mong muốn trên hệ tiêu hóa.................................75 4.2.3. Độc tính trên huyết học...................................................................75 4.2.4. Độc tính trên gan, thận....................................................................76 KẾT LUẬN....................................................................................................77 KIẾN NGHỊ...................................................................................................78 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Mối liên quan giữa ung thư biểu mô tuyến và sinh học phân tử 14 Bảng 1.2. Phân chia giai đoạn ung thư phổi theo TNM phiên bản 8.........16 Bảng 3.1. Tiền sử hút thuốc.......................................................................39 Bảng 3.2. Triệu chứng lâm sàng................................................................39 Bảng 3.3. Đặc điểm của khối u..................................................................41 Bảng 3.4. Đặc điểm di căn.........................................................................42 Bảng 3.5. Xét nghiệm đột biến..................................................................42 Bảng 3.6. Số tháng sử dụng Erlotinib trong nghiên cứu...........................43 Bảng 3.7. Các phương pháp điều trị phối hợp...........................................43 Bảng 3.8. Đáp ứng khách quan..................................................................44 Bảng 3.9. Liên quan đáp ứng khách quan với tác dụng không mong muốn của thuốc...................................................................................44 Bảng 3.10. Liên quan đáp ứng khách quan với một số yếu tố khác............45 Bảng 3.11. Thời gian sống không thêm bệnh không tiến triển....................45 Bảng 3.12. Thời gian sống không thêm bệnh không tiến triển theo tuổi....46 Bảng 3.13. Thời gian sống không thêm bệnh không tiến triển theo giới.. . .47 Bảng 3.14. Thời gian sống không thêm bệnh không tiến triển theo loại exon. 48 Bảng 3.15. Thời gian sống không thêm bệnh không tiến triển theo tiền sử hút thuốc....................................................................................49 Bảng 3.16. Thời gian sống không thêm bệnh không tiến triển theo tác dụng không mong muốn trên da.........................................................50 Bảng 3.17. Thời gian sống không thêm bệnh không tiến triển theo ECOG51 Bảng 3.18. Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển theo đáp ứng của điều trị.......................................................................................52 Bảng 3.19. Phân tích các yếu tố đơn biến liên quan đến thời gian sống không thêm bệnh không tiến triển.............................................53 Bảng 3.20. Tác dụng không mong muốn trên huyết học.............................54 Bảng 3.21. Tác dụng không mong muốn trên chức năng gan, thận............54 Bảng 3.22. Tác dụng không mong muốn trên da........................................55 Bảng 3.23. Tác dụng không mong muốn trên hệ tiêu hóa...........................55 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1. Tỉ lệ mắc mới của UT trên thế giới năm 2018............................3 Hình 1.2. Tỉ lệ tử vong của UT trên thế giới năm 2018..............................4 Hình 1.3. Một ung thư biểu mô tế bào lớn trên phim phổi thường quy (a) và quan sát trong mổ (b) và vi thể (c).......................................11 Hình 1.4. Cơ chế tác dụng của thuốc kháng EGFR TKI...........................23 Hình 1.5. Công thức hóa học Erlotinib.....................................................26 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1. Phân bố theo nhóm tuổi.........................................................38 Biểu đồ 3.2. Phân bố theo giới...................................................................38 Biểu đồ 3.3. Chỉ số toàn trạng...................................................................40 Biểu đồ 3.4. Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển...........................46 Biểu đồ 3.5. Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển theo yếu tố tuổi.47 Biểu đồ 3.6. Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển theo yếu tố giới tính. ...............................................................................................48 Biểu đồ 3.7. Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển theo đột biến gen ...............................................................................................49 Biểu đồ 3.8. Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển theo tình trạng hút thuốc ...............................................................................................50 Biểu đồ 3.9. Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển theo tác dụng phụ trên nổi ban trên da................................................................51 Biểu đồ 3.10. Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển theo chỉ số toàn trạng ECOG...........................................................................52 Biểu đồ 3.11. Thời gian STKTT theo mức độ đáp ứng điều trị..................53 Biểu đồ 3.12. Phân bố và mức độ các tác dụng phụ không mong muốn.....56 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư phổi (UTP) là nguyên nhân hàng đầu của các trường hợp tử vong liên quan đến ung thư ở cả hai giới trên toàn thế giới. Theo GLOBOCAN 2018, năm 2018 có 2.093.876 người mắc mới (chiếm 11.6%) và 1.761.007 (chiếm 18.4%) người tử vong do ung thư phổi [1]. Mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị nhưng tỷ lệ sống thêm 5 năm với bệnh nhân ung thư phổi chỉ chiếm 4-17% tùy theo giai đoạn và sự khác biệt khu vực [2]. Từ trước những năm 1980 việc điều trị UTP chủ yếu dựa vào các liệu pháp chăm sóc giảm nhẹ. Việc đưa vào các loại hóa chất thế hệ 2 phối hợp với Platinum được coi là liệu pháp căn bản cho UTP từ những năm thập niên 90 của thế kỉ 20 đem lại nhiều lợi ích được ghi nhận, thời gian sống thêm không bệnh tiến triển và thời gian sống thêm toàn bộ. Ở giai đoạn bệnh tiến triển, bằng liệu pháp hóa chất căn bản có thể giúp kéo dài thời gian sống thêm toàn bộ cho người bệnh từ 6,7- 8,5 tháng tính chung cho các phác đồ hóa chất so với nếu chỉ chăm sóc giảm nhẹ thì thời gian sống thêm chỉ 4,0-5,1 tháng [3]. Đầu thế kỉ 21 ghi nhận thêm rất nhiều bước tiến trong liệu pháp điều trị UTP, bắt đầu với hiệu quả đã được chứng minh với Bevacizumab khi sử dụng đi kèm với các phác đồ hóa chất cơ bản, tiếp theo là hiệu quả vượt trội với thời gian sống thêm không bệnh tiến triển của các loại thuốc điều trị nhắm trúng đích và gần nhất là lợi ích của việc kéo dài thời gian sống thêm toàn bộ với các điều trị bằng liệu pháp miễn dịch [3]. Trong các thuốc điều trị nhắm trúng đích thì các thuốc nhắm trúng đích nhóm ức chế Tyrosin kinase receptor (TKI) của các thụ thể yếu tố phát triển biểu mô (EGFR) là phổ biến nhất và việc điều trị bằng nhóm thuốc này phụ thuộc vào sự xuất hiện của đột biến gen EGFR. Tỷ lệ đột biến gen EGFR 2 nhậy thuốc từ dữ liệu phân tích trên 456 nghiên cứu với 30 466 bệnh nhân cho thấy tỷ lệ đột biến khoảng 32.3%, trong đó khoảng 38.4% với bệnh nhân ở Trung Quốc và 14.1% với bệnh nhân ở châu Âu, tần suất đột biến EGFR cao ở khu vực châu Á, bệnh nhân nữ và không hút thuốc [4]. Erlotinib (Tarceva) là thuốc dùng đường uống ức chế tyrosin kinase receptor (TKI) của thụ thể yếu tố phát triển biểu mô (EGFR) đã được chứng minh đem lại lợi ích sống còn cho bệnh nhân UTPKTBN [5], [6] thông qua một số thử nghiệm lâm sàng. Vai trò của Erlotinib đã được khẳng định giúp kéo dài thời gian sống thêm không bệnh tiến triển (STKTT) cho bệnh nhân UTPKTBN có đột biến gen EGFR là 13.1 tháng so với 4.6 tháng với nghiên cứu OPTIMAL và 9.4 tháng so với 5.2 tháng tại nghiên cứu EURTAC. Với hiệu quả và độ an toàn đã được chứng minh, tới nay Erlotinib được chỉ định điều trị UTPKTBN giai đoạn muộn có đột biến EGFR nhạy cảm thuốc tại nhiều nước trên thế giới. Ở Việt Nam, Erlotinib (Tarceva) đã được bắt đầu được sử dụng từ năm 2009 trong điều trị UTPKTBN giai đoạn muộn sau khi thất bại với hoá chất và năm từ 2011 được sử dụng cho điều trị bước 1. Tại Bệnh viện Phổi Trung ương, thuốc đích Erlotinib (Tarceva) được sử dụng từ khi thuốc bắt đầu có ở Việt Nam nhưng hiện nay, chưa có nghiên cứu đánh giá hiệu quả của thuốc trên đối tượng này. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đánh giá kết quả điều trị bước một ung thư phổi giai đoạn IV bằng erlotinib tại Bệnh viện Phổi Trung ương”, nhằm hai mục tiêu: 1. Đánh giá tỷ lệ đáp ứng và thời gian sống thêm không bệnh tiến triển. 2. Nhận xét một số tác dụng không mong muốn. 3 Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Sơ lược dịch tễ ung thư phổi Chỉ một phần nhỏ bệnh nhân bị UTP được chẩn đoán ở giai đoạn có thể được điều trị triệt để; phần lớn bệnh nhân đã di căn và hiện phải điều trị với mục đích giảm nhẹ. Sự phát triển của chẩn đoán hình ảnh với PET, siêu âm nội soi, đặc biệt đạt được sinh thiết các hạch trung thất đã dẫn tới việc xác định giai đoạn bệnh chính xác hơn, việc công nhận các đột biến trong UTPKTBN và hiểu rõ quá trình điều khiển của các gen đột biến đã giúp cho sự ra đời của các phương pháp điều trị nhắm mục tiêu mới, điều này đã thay đổi cách điều trị UTP và dự báo mô hình cho điều trị cá thể hóa trong ung thư nói chung, UTP nói riêng. Năm 2018, trên toàn thế giới có khoảng 2,093 triệu trường hợp UTP mới mắc và 1,76 triệu người chết do UTP, chiếm 18,4% tổng số trường hợp chết do ung thư [1]. Tại châu Á, năm 2000, tỷ lệ tử vong do UTP cao nhất ở Trung Quốc với mức 29,1/100.000 dân ở nam và 14,5/100.000 dân ở nữ, và thấp nhất ở các quần đảo Nam Thái Bình Dương với mức 13,8/100.000 dân ở nam và 7,7/100.000 dân ở nữ [7]. Hình 1.1. Tỉ lệ mắc mới của UT trên thế giới năm 2018[1]. 4 Hình 1.2. Tỉ lệ tử vong của UT trên thế giới năm 2018[1] Tuy nhiên, về dịch tễ học, UTP có một số điểm khác biệt như dưới đây: - Phân bố UTP theo khu vực địa lý: Năm 2012, có 1,8 triệu trường hợp UTP mắc mới trên toàn thế giới, làm cho nó trở thành bệnh UT phổ biến nhất và chiếm 13% tổng số bệnh UT được chẩn đoán. Cùng năm, UTP gây ra 1,2 triệu người chết, chiếm 20% tổng số tử vong do UT. Tỷ lệ UTP có thể cao gấp 80 ở các quốc gia có tỷ lệ mắc bệnh cao (Bắc Mỹ, Châu Âu và Đông Á) so với khu vực có tỷ lệ mắc bệnh thấp (Châu Phi và một số quốc gia ở Asian) [8]. Có khoảng 1/3 số bệnh nhân mắc mới UTP được phát hiện ở Trung Quốc. Ở Hoa Kỳ, ước tính UTP đứng thứ hai trong các trường hợp UT cả hai giới, sau ung thư tuyến tiền liệt và vú. Năm 2015, ước tính có 115.610 người đàn ông được chẩn đoán UTP, chiếm 14% tổng số bệnh UT mới mắc và 105.590 phụ nữ, chiếm 13% của tất cả các trường hợp UT mắc mới. UTP vẫn là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong liên quan đến UT cho cả hai giới, chiếm 28% tổng số trường hợp tử vong do UT ở nam và 26% ở nữ [9]. Mô hình về tần suất mắc mới và tử vong do UTP tại châu Âu cũng tượng tự như trên [10]. UTP là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở nam giới do bệnh UT (25%) tất cả các trường hợp tử vong do UT) và được dự đoán là nguyên nhân hàng đầu 5 gây tử vong liên quan đến ung thư cho phụ nữ (năm 2015 có 14% các trường hợp tử vong do UTP trong tổng số tử vong do UT) [11]. Ở Trung Quốc, UTP là phổ biến nhất ở nam giới và phổ biến thứ hai ở phụ nữ sau ung thư vú với 416.333 trường hợp nam mắc mới và 189.613 nữ mắc mới trong năm 2010. Đây là nguyên nhân hàng đầu liên quan đến tử vong do UT ở cả hai giới [12]. Châu Phi có tỷ lệ mắc UTP thấp nhất trên toàn thế giới nhưng tỷ lệ hút thuốc ở thanh thiếu niên ngày càng tăng là mối quan tâm hàng đầu các nguy cơ ung thư phổi [13]. - Thay đổi tỷ lệ mắc UTP theo thời gian: Tỷ lệ mắc UTP đã thay đổi đáng kể trong cộng đồng theo thời gian và được xác định có liên quan thói quen hút thuốc. UTP là một bệnh hiếm trong thế kỷ XIX với một vài báo cáo ca bệnh được công bố trong y văn cho đến năm 1900. Tỷ lệ bắt đầu tăng đáng kể ở Hoa Kỳ và các quốc gia khác trong nửa sau của thế kỷ XIX và thập kỷ đầu tiên của thế kỷ XX. Những năm 1930, các nghiên cứu chỉ ra mối liên quan giữa hút thuốc và UTP, trong những thập kỷ tiếp theo, một số báo cáo ở Châu Âu và Hoa Kỳ đã được xuất bản chỉ ra mối nguy hiểm chết người của thuốc lá. Các nhà khoa học Đức đã công nhận bản chất gây nghiện của thuốc lá và nguy cơ tiềm ẩn của UTP và chiến dịch chống ung thư đã được phát động [14]. Năm 1950, một số nghiên cứu dịch tễ học quan trọng đã được công bố, đặc biệt là từ Richard Doll, nhà dịch tễ học người Anh, người đã phỏng vấn bệnh nhân bị UTP và cho rằng UTP có liên quan chặt chẽ với việc hút thuốc và thời gian hút thuốc [15] và vào năm 1964, hút thuốc lá chính thức được chấp nhận là một nguyên nhân gây UTP [16].Tỷ lệ mắc UTP ở Hoa Kỳ tiếp tục tăng ở nam giới đến giữa những năm 1980 và sau đó dần dần suy giảm. Đối với phụ nữ, tỷ lệ mắc bệnh tiếp tục tăng cho đến cuối những năm 1990, và sau đó theo một mô hình giảm dần [17]. Tần số của các phân nhóm cụ thể của UTP cũng đã thay đổi trong những năm qua, phản ánh những thay 6 đổi trong thói quen hút thuốc. Ung thư biểu mô vảy là typ mô học phổ biến nhất cho đến những năm 1980 và sau đó, tỷ lệ mắc ung thư biểu mô vảy, tế bào nhỏ và tế bào lớn bắt đầu giảm, trong khi ung thư biểu mô tuyến bắt đầu tăng và hiện chiếm hơn một nửa tất cả các trường hợp [18]. Sự gia tăng này được quy cho những thay đổi trong hành vi hút thuốc, liên quan đến việc bộ lọc thuốc lá. Những nguyên nhân này khiến người hút thuốc mất nhiều thời gian hơn và hít vào sâu hơn để bù đắp lượng nồng độ nicotine bị giảm khi hít vào, dẫn đến tăng sự lắng đọng khói trong phổi ngoại vi nơi ung thư biểu mô tuyến thường phát sinh [19]. - Tỷ lệ mắc UTP theo giới: Trên toàn cầu, tử vong do UTP tiếp tục phổ biến hơn ở nam giới hơn so với phụ nữ khi hút thuốc vẫn phổ biến hơn ở nam giới. Sự khác biệt tuyệt đối đã trở nên nhỏ hơn ở thời điểm hiện tại do tỷ lệ hút thuốc ở nam gới đã đạt dỉnh điểm trong khi tỷ lệ hút thuốc ở nữ đang tiếp tục gia tăng [20]. Không có sự khác biệt đáng kể về thời gian sống thêm giữa đàn ông và phụ nữ trong việc có cùng thời gian hút thuốc [21] nhưng có một sự khác biệt đáng kể ở những người không bao giờ hút thuốc [22]. Người ta cũng thấy có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ mắc UTP theo địa lý. Những phụ nữ Nam Á UTP có tỷ lệ không hút thuốc là 83% nhưng chỉ 15% số phụ nữ Hoa Kỳ không hút thuốc bị UTP, lý do được cho rằng phụ nữ Nam Á phơi nhiễm do hút thuốc thu động rất cao (HR 1.61, CI 95% 1,00 2,58 [23]. Một yếu tố nguy cơ khác là ô nhiễm trong nhà do đốt củi và than để nấu ăn và sưởi ấm. Một nghiên cứu hồi cứu ở Trung Quốc cho thấy việc sử dụng than khói so với than không khói làm tăng nguy cơ ung thư phổi gấp hơn 30 lần [24]. Cũng có một sự liên kết mạnh mẽ, tích cực giữa liệu pháp thay thế hormone (estrogen và proestin) và UTP như đã chứng minh bằng các phân tích dữ liệu lâm sàng, nguy cơ UTP và sự gia tăng này tỷ lệ thuận với thời gian tiếp xúc với liệu pháp hormon thay thế (Tăng 50% nguy cơ tnếu thời gian sử dụng liệu 7 pháp hormon ≥10 năm) cũng như bệnh thường phát hiện ở giai đoạn muộn hơn [25]. Trong những năm gần đây ung thư biểu mô tuyến đã trở thành typ mô học phổ biến ở cả hai giới song tỷ lệ UTBMT ở nữ vẫn cao hơn ở nam, ngược lại so với typ ung thư biểu mô vảy [26]. Phụ nữ UTP cũng có nhiều khả năng đột biến EGFR hơn so với nam giới [27]. Trong một số nghiên cứu, phụ nữ có tiên lượng tốt hơn nam giới không phân biệt giai đoạn chẩn đoán và điều trị [28]. Một phân tích tổng hợp từ 39 nghiên cứu trên tổng số 86.800 bệnh nhân thấy rằng phụ nữ có tỷ lệ sống sót tốt hơn bất kể giai đoạn, typ mô học và tình trạng hút thuốc [29]. Phụ nữ trên toàn thế giới có tuổi thọ cao hơn nam giới nhưng một mình điều này không thể giải thích được sự khác biệt và dường như một số yếu tố sinh học khác góp phần vào kết quả này nên cần có nghiên cứu sâu hơn trong lĩnh vực này [30]. - Tỷ lệ mắc UTP theo chủng tộc: Theo một số nghiên cứu, tỷ lệ mắc và tử vong do UTP cao hơn ở đàn ông Mỹ gốc Phi so với đàn ông da trắng [31], Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng: Người Mỹ gốc Phi, người Mỹ gốc Nhật, người Hawaii, Latin và đàn ông và phụ nữ da trắng không có sự khác biệt về nguy cơ UTP cho những người hút hơn 30 điếu thuốc mỗi ngày, nhưng nếu cùng hút ít hơn 30 điếu thuốc mỗi ngày, nguy cơ UTP tăng cao ở người Mỹ gốc Phi và người Hawaii [32]. Tỷ lệ tử vong cao do UTP ở người Mỹ gốc Phi đã được liên kết trực tiếp với tình trạng kinh tế xã hội và thiếu khả năng tiếp cận dịch vụ y tế, thiếu thông tin và sự khác biệt trong niềm tin văn hóa đối với bệnh UTP cũng như tiếp cận chăm sóc [33]. Tỷ lệ đột biến EGFR khác nhau đáng kể giữa các chủng tộc và đã được báo cáo (10-16% ở người da trắng, 50-60% ở người Đông Á và 22% ở người Ấn Độ) [34], [35]. - Về typ mô bệnh học: UTP phân chia làm 2 nhóm chính: Loại tế bào nhỏ và loại không tế bào nhỏ. Trong nhóm ung thư loại tế bào không nhỏ, thì ung thư biểu mô tuyến (UTBMT) chiếm tỷ lệ cao nhất. Theo nghiên cứu của Montezuma và CS thì tỷ lệ này với UTBMT là 44,7% so với 28,7% UTBMV [36]. 8 - Ung thư phổi tại Việt Nam: Theo thống kê Globocan năm 2018, Việt Nam xếp vị trí 99/185 quốc gia và vùng lãnh thổ với tỷ lệ mắc ung thư là 151,4/100.000 dân, xếp thứ 19 châu Á và thứ 5 tại khu vực Đông Nam Á. Tỷ lệ tử vong tương đối lớn, xếp vị trí 56/185 với tỷ lệ 104,4/100.000 dân. Tại Việt Nam, trong 5 loại ung thư phổ biến nhất của nam giới thì Ung thư phổi chiếm tỷ lệ cao nhất với 21.5%, với nữ giới ung thư phổi chiếm vị trí số 3 sau ung thư vú và ung thư đại tràng [37]. 1.2. Yếu tố nguy cơ Người ta nhận thấy rằng, 80% UTP liên quan với yếu tố môi trường, chế độ ăn uống, khói thuốc lá, sự nhiễm độc nước, không khí, điều kiện lao động … Nếu có nhiều yếu tố phối hợp thì nguy cơ mắc UTP càng cao. - Thuốc lá: là nguyên nhân hàng đầu. Mối liên quan giữa UTP và thuốc lá được tiến hành lần đầu vào những năm 50 của thế kỷ trước. Người ta nhận thấy rằng so với những người không hút thuốc lá, nguy cơ mắc UTP ở những người có hút thuốc lá thường xuyên cao gấp 20-50 lần. Thời gian hút thuốc được coi là 1 yếu tố ảnh hưởng mạnh đến nguy cơ mắc ung thư phổi [38]. - Phơi nhiễm nghề nghiệp đóng vai trò quan trọng trong nguy cơ ung thư phổi. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng tỉ lệ các trường hợp ung thư phổi do các tác nhân nghề nghiệp ở Anh là 14.5% và 12.5% nam giới ở Pháp. Các chất gây ung thư phổi do nguyên nhân nghề nghiệp quan trong được báo cáo là amimăng, silica, radon, kim loại nặng và hydrocarbon thơm đa vòng [10]. - Ô nhiễm không khí trong nhà được coi là một trong những yếu tố nguy cơ chính gây ung thư với phụ nữ không hút thuốc. Các nghiên cứu chỉ ra mối liên quan giữa phơi nhiễm diesel và ung thư phổi là nguy cơ tăng khiêm tốn nhưng phù hợp [10]. - Gen: người ta nhận thấy các nhiễm sắc thể bị mất đoạn trong nhiều tế bào UTP nổi bật là sự mất nhiễm sắc thể vùng 3p21. Gen p53, gen đã được nghiên cứu rộng rãi trong UTPTBN, bị biến đổi trong mọi týp của UTP [10].