Tài liệu đánh giá hiệu quả của estrogen thoa da trong chuẩn bị nội mạc tử cung ở bệnh nhân chuyển phôi trữ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ĐỖ THÙY HƯƠNG ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CỦA ESTROGEN THOA DA TRONG CHUẨN BỊ NỘI MẠC TỬ CUNG Ở BỆNH NHÂN CHUYỂN PHÔI TRỮ LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ĐỖ THÙY HƯƠNG ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CỦA ESTROGEN THOA DA TRONG CHUẨN BỊ NỘI MẠC TỬ CUNG Ở BỆNH NHÂN CHUYỂN PHÔI TRỮ Chuyên ngành : Sản phụ khoa Mã số : 60720131 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. HỒ SỸ HÙNG PGS.TS. NGUYỄN MẠNH HÀ HÀ NỘI – 2019 LỜI CẢM ƠN Sau thời gian hai năm học tập, nghiên cứu để hoàn thành chương trình thạc sỹ tại Trường Đại học Y Hà Nội, bằng sự biết ơn và kính trọng, em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến Ban Giám hiệu, Bộ môn Phụ Sản, Phòng Đào tạo sau đại học thuộc Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo mọi điều kiện thuận lợi giúp đỡ em trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thiện đề tài này. Đặc biệt, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới hai người thầy PGS.TS. Hồ Sỹ Hùng- Phó Giám đốc Trung tâm hỗ trợ sinh sản Quốc Gia và PGS.TS. Nguyễn Mạnh Hà - Trưởng Bộ môn Mô-Phôi, Phó Giám đốc Trung tâm hỗ trợ sinh sản và Công nghệ Mô ghép, Bệnh viện Đại học Y Hà Nội đã trực tiếp hướng dẫn, giúp đỡ em trong quá trình thực hiện đề tài. Em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến Ban lãnh đạo Trung tâm Hỗ trợ sinh sản Quốc gia-Bệnh viện Phụ sản trung ương, các anh chị em cán bộ của Trung tâm đã luôn giúp đỡ nhiệt tình và tạo điều kiện thuận lợi cho em trong quá trình học tập và thực hiện đề tài. Xin chân thành cảm ơn gia đình, bạn bè cùng đồng nghiệp đã luôn ủng hộ và tạo điều kiện tốt nhất để em có thể tập trung nghiên cứu và hoàn thành đề tài này. Do về mặt kiến thức và thời gian còn hạn chế, luận văn còn nhiều khiếm khuyết. Em mong được sự đóng góp ý kiến của các thầy, cô và mọi người để luận văn hoàn thiện hơn. Em xin trân trọng cảm ơn! Hà Nội, tháng 8 năm 2019 Học viên Đỗ Thùy Hương LỜI CAM ĐOAN Luận văn này là công trình nghiên cứu của cá nhân tôi, được thực hiện dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS.TS. Hồ Sỹ Hùng và PGS.TS. Nguyễn Mạnh Hà. Các số liệu, những kết luận nghiên cứu được trình bày trong luận văn này hoàn toàn trung thực. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về lời cam đoan này. Hà Nội, tháng 8 năm 2019 Học viên Đỗ Thùy Hương MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1 Chương 1: TỔNG QUAN...............................................................................3 1.1. NỘI MẠC TỬ CUNG VÀ SỰ LÀM TỔ CỦA PHÔI............................3 1.1.1. Cửa sổ làm tổ của phôi....................................................................3 1.1.2. Liên quan giữa nội mạc tử cung và khả năng có thai......................5 1.2. SỬ DỤNG STEROID CHUẨN BỊ NỘI MẠC TỬ CUNG....................8 1.3. DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA ESTROGEN QUA DA..............................10 1.4. KẾT QUẢ CHUYỂN PHÔI TRỮ SỬ DỤNG ESTROGEN QUA DA. . .13 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..............16 2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU...............................................................16 2.1.1. Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu.........................................16 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ........................................................................16 2.2. THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU......................................17 2.3. CỠ MẪU...............................................................................................17 2.4. PHƯƠNG PHÁP CHỌN MẪU............................................................17 2.5. THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU...................................................................18 2.6. CHỈ TIÊU NGHIÊN CỨU....................................................................19 2.7. KỸ THUẬT VÀ CÔNG CỤ THU THẬP THÔNG TIN......................19 2.7.1. Kỹ thuật thu thập số liệu:..............................................................19 2.7.2. Công cụ thu thập số liệu:...............................................................19 2.8. QUY TRÌNH THU THẬP SỐ LIỆU....................................................19 2.8.1. Phân nhóm nghiên cứu..................................................................19 2.8.2. Chuẩn bị nội mạc tử cung..............................................................20 2.8.3. Đánh giá phân độ phôi...................................................................22 2.8.4. Đánh giá kết quả chuyển phôi.......................................................22 2.8.5. Kỹ thuật định lượng Estradiol và beta hCG huyết thanh..............22 2.9. SAI SỐ VÀ CÁCH KHỐNG CHẾ.......................................................22 2.9.1. Sai số chọn.....................................................................................22 2.9.2. Sai số đo lường..............................................................................22 2.10. QUẢN LÝ VÀ PHÂN TÍCH SỐ LIỆU..............................................23 2.11. ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU.................................................................23 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU....................................................24 3.1. Đặc điểm đối tượng nghiên cứu............................................................25 3.1.1. Tuổi...............................................................................................25 3.1.2. Loại vô sinh...................................................................................26 3.1.3. Thời gian vô sinh...........................................................................26 3.1.4. Nguyên nhân vô sinh.....................................................................27 3.1.5. Chỉ số khối cơ thể..........................................................................28 3.1.6. Số phôi tốt được chuyển trong chu kỳ chuyển phôi......................28 3.2. Đặc điểm NMTC trong chu kỳ chuyển phôi và một số yếu tố liên quan....29 3.2.1 Đặc điểm chung của NMTC trong chu kỳ chuyển phôi.................29 3.2.2. Độ dày NMTC và một số yếu tố liên quan....................................30 3.2.3. Tỷ lệ cần tăng liều E2 từ ngày 10 chu kỳ và một số yếu tố liên quan.....33 3.2.4. Số ngày dùng E2 và một số yếu tố liên quan................................34 3.3. Kết quả chuyển phôi và một số yếu tố liên quan..................................38 3.3.1 Kết quả chung.................................................................................38 3.3.2. Tỷ lệ có thai, có thai lâm sàng và một số yếu tố liên quan...........39 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN.............................................................................42 4.1. THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU...................................................................42 4.1.1. Thiết kế nghiên cứu và tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu....42 4.1.2. Sự đồng nhất về đối tượng nghiên cứu giữa nhóm dùng E2 uống và E2 thoa da.................................................................................45 4.2. SO SÁNH ĐẶC ĐIỂM CỦA NMTC GIỮA NHÓM SỬ DỤNG ESTRADIOL UỐNG VÀ ESTRDIOL THOA DA TRONG CHU KỲ CPT......................46 4.2.1. Đặc điểm của NMTC....................................................................46 4.2.2. Liên quan chất lượng NMTC với các yếu tố khác........................51 4.3. KẾT QUẢ CỦA CHU KỲ CHUYỂN PHÔI TRỮ Ở NHÓM SỬ DỤNG ESTRADIOL ĐƯỜNG UỐNG VÀ NHÓM ESTRADIOL THOA DA....52 KẾT LUẬN....................................................................................................55 KHUYẾN NGHỊ............................................................................................56 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT BMI CPT CRNN ESHRE E2 GnRH hCG HTSS IVF LH LNMTC NMTC OR RCT : Body Mass Index : Chuyển phôi trữ : Chưa rõ nguyên nhân : European Society of Human Reproduction and Embryology : Estradiol : Gonadotropin Releasing Hormone : Human chorio gonadotropin : Hỗ trợ sinh sản : In vitro fertilization : Luteinizing Hormone : Lạc nội mạc tử cung : Nội mạc tử cung : Odds Rate : Randomized controlled trial DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Phác đồ chuẩn bị NMTC bằng steroid ngoại sinh có kết hợp GnRH agonist ...............................................................................9 Bảng 1.2: Phác đồ chuẩn bị NMTC bằng steroid không kết hợp GnRH agonist ..........................................................................................9 Bảng 1.3: So sánh hiệu quả giữa các đường dùng E2 khác nhau trong chuẩn bị NMTC cho chu kỳ CPT..........................................................15 Bảng 2.1: Chuẩn bị NMTC cho CPT trường hợp cần tăng liều E2.............21 Bảng 3.1. Phân nhóm tuổi............................................................................25 Bảng 3.2. Phân loại vô sinh.........................................................................26 Bảng 3.3. Thời gian vô sinh.........................................................................26 Bảng 3.4. Nguyên nhân vô sinh...................................................................27 Bảng 3.5. Chỉ số khối cơ thể........................................................................28 Bảng 3.6. Số phôi tốt chuyển trong chu kỳ chuyển phôi.............................28 Bảng 3.7. Đặc điểm chung của NMTC trong chu kỳ chuyển phôi..............29 Bảng 3.8. Độ dày NMTC ngày 10 chu kỳ theo phân nhóm tuổi.................30 Bảng 3.9. Độ dày NMTC ngày 14 chu kỳ theo phân nhóm tuổi.................30 Bảng 3.10. Độ dày NMTC ngày 10 chu kỳ theo phân nhóm BMI................31 Bảng 3.11. Độ dày NMTC ngày 14 chu kỳ theo phân nhóm BMI................31 Bảng 3.12. Độ dày NMTC ngày 10 chu kỳ theo phân nhóm nguyên nhân vô sinh.........................................................................................32 Bảng 3.13. Độ dày NMTC ngày 14 chu kỳ theo phân nhóm nguyên nhân vô sinh.........................................................................................32 Bảng 3.14. Tỷ lệ tăng liều E2 theo phân nhóm tuổi vợ.................................33 Bảng 3.15. Tỷ lệ tăng liều E2 theo phân nhóm BMI.....................................33 Bảng 3.16. Tỷ lệ tăng liều E2 theo nguyên nhân vô sinh..............................34 Bảng 3.17. Số ngày dùng E2 theo phân nhóm tuổi.......................................34 Bảng 3.18. Số ngày dùng E2 theo phân nhóm BMI......................................35 Bảng 3.19. Số ngày dùng E2 theo nguyên nhân vô sinh...............................35 Bảng 3.20. Nồng độ E2 huyết thanh theo phân nhóm tuổi............................36 Bảng 3.21. Nồng độ E2 huyết thanh theo phân nhóm BMI..........................36 Bảng 3.23. Kết quả chuyển phôi....................................................................38 Bảng 3.24. Tỷ lệ có thai theo phân nhóm tuổi...............................................39 Bảng 3.25. Tỷ lệ có thai lâm sàng theo phân nhóm tuổi...............................40 Bảng 3.26. Tỷ lệ có thai theo phân nhóm BMI.............................................40 Bảng 3.27. Tỷ lệ có thai lâm sàng theo phân nhóm BMI..............................41 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1: Hình ảnh NMTC trong chu kỳ tự nhiên.........................................4 Hình 2.1: Sơ đồ nghiên cứu.........................................................................18 Hình 3.1: Sơ đồ theo dõi bệnh nhân.............................................................24 Hình 3.2. Biểu đồ tương quan giữa nồng độ E2 huyết thanh ngày 14 chu kỳ với độ dày NMTC ngày 10 chu kỳ..............................................37 Hình 3.3. Biểu đồ tương quan giữa nồng độ E2 huyết thanh ngày 14 chu kỳ với độ dày NMTC ngày 14 chu kỳ..............................................38 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay, chuyển phôi trữ (CPT) là kỹ thuật không thể thiếu trong lĩnh vực hỗ trợ sinh sản. Đặc biệt trong thời gian gần đây số chu kỳ chuyển phôi trữ ngày càng tăng và trở nên phổ biến [1]. Đóng góp vào thành công của một chu kỳ CPT phải kể tới 3 yếu tố: (i) chất lượng của phôi sau rã đông, (ii) sự đồng bộ hóa giữa nội mạc tử cung (NMTC) và tốc độ phát triển của phôi, (iii) hỗ trợ hoàng thể phù hợp. Trong đó, chuẩn bị NMTC là yếu tố quan trọng nhất quyết định thành công trong CPT. Có nhiều cách để chuẩn bị NMTC cho CPT. Sử dụng estradiol và progesterone ngoại sinh hiện được sử dụng rộng rãi để tạo ra một NMTC có khả năng tiếp nhận phôi làm tổ. Trong đó, estradiol làm tăng sinh NMTC và thúc đẩy sự hình thành receptor với progesterone. Sau đó, dưới tác dụng của progesterone, NMTC sẽ bước sang pha chế tiết để đón nhận phôi làm tổ. Hiện nay, tại các trung tâm thụ tinh ống nghiệm ở Việt Nam, bệnh nhân chuẩn bị CPT thường được chỉ định sử dụng estradiol (E2) dưới dạng đường uống, với liều hàng ngày dao động từ 6mg đến 16 mg. Phác đồ này khá đơn giản và thuận tiện cho bệnh nhân cũng như thầy thuốc. Phần lớn E2 sau khi uống vào cơ thể sẽ bị chuyển hóa thành dạng có hoạt tính yếu lên NMTC do đó làm giảm tác dụng của thuốc. Ngoài ra, sử dụng E2 đường uống liều cao có nguy cơ gây ra một số tác dụng phụ như: ảnh hưởng đến chuyển hóa lipid, tăng nguy cơ viêm tắc huyết khối tĩnh mạch. Để tránh các tác dụng không mong muốn của E2 đường uống có thể thay thế bằng E2 qua da. Sử dụng thuốc ở dạng bào chế này sẽ tránh được việc chuyển hóa liều đầu qua gan, duy trì được tác dụng tốt lên NMTC. Hiện 2 đã có các công bố trên thế giới về việc sử dụng estrogen qua da để chuẩn bị NMTC cho chu kỳ CPT. Kết quả là không có sự khác biệt về tỷ lệ có thai cũng như tỷ lệ thai lâm sàng giữa nhóm sử dụng E2 đường uống và E2 qua da. Tuy nhiên, phần lớn các nghiên cứu này đều sử dụng E2 qua da dưới dạng tấm dán có tác dụng kéo dài. Rất ít nghiên cứu sử dụng E2 dạng gel thoa da. Với khí hậu nóng ẩm của Việt Nam việc sử dụng tấm dán E2 có tác dụng kéo dài tỏ ra không phù hợp. Vậy E2 dạng gel thoa da có thực sự cho hiệu quả tốt lên NMTC trong chu kỳ CPT hay không? Để trả lời cho câu hỏi trên, chúng tôi đã tiến hành đề tài này với hai mục tiêu là: 1. So sánh tác dụng của estrogen thoa da và estrogen đường uống lên nội mạc tử cung trên bệnh nhân chuyển phôi trữ. 2. Xác định tỷ lệ có thai của bệnh nhân chuyển phôi trữ có sử dụng estrogen thoa da để chuẩn bị nội mạc tử cung. 3 Chương 1 TỔNG QUAN 1.1. NỘI MẠC TỬ CUNG VÀ SỰ LÀM TỔ CỦA PHÔI 1.1.1. Cửa sổ làm tổ của phôi Không phải ở bất kỳ thời điểm nào, phôi cũng có thể bám dính và phát triển tại NMTC, ngoại trừ ở một giai đoạn ngắn có sự chấp nhận của NMTC hay còn gọi là “cửa sổ làm tổ của phôi”. Đây là khoảng thời gian mà NMTC đang ở trạng thái tiếp nhận, tạo điều kiện thuận lợi nhất cho sự tương tác giữa NMTC với tế bào lá nuôi của phôi [2]. Trạng thái tiếp nhận của NMTC được đánh dấu bởi một chuỗi các thay đổi về mô học, biến đổi của protein và các phân tử. Hai yếu tố có vai trò quyết định trong sự biến đổi của nội mạc là estrogen và progesterone, không kể tới nguồn gốc của chúng là nội sinh hay ngoại sinh. Ở chu kỳ tự nhiên, trong pha tăng sinh, NMTC dày lên do được tiếp xúc với estradiol được chế tiết bởi các tế bào hạt của nang trứng trội. Estrogen còn có vai trò tổng hợp các thụ thể progesterone. Sau rụng trứng, NMTC chuyển sang pha chế tiết và chuẩn bị bước vào giai đoạn tiếp nhận dưới tác động của progesterone do hoàng thể tiết ra. Lúc này, bề dày của nội mạc gần như không thay đổi so với thời điểm gần rụng trứng mặc dù vẫn có mặt estrogen [3]. Ở người “cửa sổ làm tổ của phôi” chính xác bắt đầu từ thời điểm nào và kéo dài trong bao lâu cho tới giờ vẫn chưa được khẳng định [3]. Một số nghiên cứu cho rằng cửa sổ làm tổ của phôi khá là dài, bắt đầu vào ngày 19 hoặc 20 của chu kỳ và kéo dài trong khoảng 4-5 ngày cho tới thời điểm 4 progesterone đạt nồng độ đỉnh trong huyết thanh (tức là trong khoảng từ ngày 6-ngày 10 sau rụng trứng) [4]. Nikas G và cộng sự (2000) sử dụng kính hiển vi điện tử quét để theo dõi sự xuất hiện các pinopodes trên bề mặt nội mạc nhận thấy rằng ở chu kỳ tự nhiên, cửa sổ làm tổ của phôi quanh khoảng ngày 20-21 chu kỳ. Đối với chu kỳ có kích thích buồng trứng thời gian cửa sổ làm tổ đến sớm hơn quanh khoảng ngày 19-20 chu kỳ, và ở chu kỳ chuẩn bị nội mạc bằng hormone ngoại sinh thì cửa sổ làm tổ đến trễ hơn quanh khoảng ngày 21-22 chu kỳ [5].Có y văn cho rằng cửa sổ làm tổ của phôi quanh khoảng ngày 22-24 của chu kỳ [6]. Các mốc ngày kể trên đều được tính trên một chu kỳ kinh lý tưởng 28 ngày. (A) (B) Hình 1.1: Hình ảnh NMTC trong chu kỳ tự nhiên (Kính hiển vi điện tử quét) [5] (A): ngày LH + 4; (B): ngày LH +7 Ở chu kỳ tự nhiên, phôi bắt đầu làm tổ vào khoảng ngày thứ 7 sau rụng trứng. Nồng độ progesterone trong huyết thanh bắt đầu tăng vào cuối pha nang noãn, khoảng 2-3 giờ trước khi có đỉnh LH và sẽ tiếp tục tăng ở thời điểm rụng trứng. Vì vậy, sự làm tổ được cho rằng diễn ra vào khoảng ngày 5 thứ 8 khi nội mạc bắt đầu chịu tác động của progesterone. Tuy nhiên, nồng độ progesterone ở thời điểm rụng trứng chỉ xoay quanh khoảng 1ng/ml, ở dưới ngưỡng được cho sẽ gây ra quá trình hoàng thể hóa. Do vậy, không thể biết chính xác thời điểm quá trình hoàng thể hóa bắt đầu. Chỉ biết rằng quá trình đó sẽ diễn ra sau thời điểm rụng trứng. Vì vậy, trong chu kỳ CPT thường lấy thời điểm bắt đầu có sự tác động của progesterone lên NMTC làm mốc để tính ngày chuyển phôi. Quá trình làm tổ diễn ra khoảng ngày 7, muộn nhất là ngày 8 khi nội mạc bắt đầu chịu tác động của progesterone. Tuy nhiên, trên thực tế việc sử dụng progesterone trước khi chuyển phôi bao nhiêu là đủ vẫn còn là chủ đề được quan tâm trong lĩnh vực HTSS [7]. Một số rất ít bằng chứng cho ra rằng chỉ cần tiếp xúc với progesterone trong khoảng thời gian ngắn là đủ để NMTC có khả năng tiếp nhận phôi [8]. Ngược lại, nghiên cứu trên nhóm xin noãn chuyển phôi tươi nhận thấy rằng: bắt đầu dùng progesterone trước 1 ngày lấy noãn, vào ngày lấy noãn hay 1 ngày sau lấy noãn cho kết quả như nhau về các kết quả có thai ngoại trừ tỷ lệ thai sinh hóa gặp cao hơn ở nhóm dùng progesterone dài ngày nhất so với hai nhóm còn lại [9]. Tương tự kết quả nghiên cứu của Wilcox và cộng sự nhận thấy rằng nguy cơ sảy thai sớm có tăng ở những phôi làm tổ vào cuối thời kỳ làm cửa sổ làm tổ của NMTC [10]. Phân tích cộng gộp năm 2010 kết luận rằng: bắt đầu progesterone vào ngày tương đương với ngày lấy noãn cho tỷ lệ có thai cao hơn rõ rệt so với sử dụng progesterone sớm hơn thời điểm đó 1 ngày [11]. Tuy nhiên, một nghiên cứu thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) mới đây nhận thấy rằng chuyển phôi nang vào ngày 5 dùng progesterone có xu hướng cho tỷ lệ thai lâm sàng cao hơn so với chuyển vào ngày 7 dùng progesterone, mặc dù sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê (32,5% so với 27,6%; OR: 0,79; CI: 0.49–1.30) [12]. Như vậy, phần lớn các bằng chứng 6 cho thấy thời điểm tối ưu để bắt đầu progesterone sẽ tương đương với ngày lấy trứng hoặc muộn hơn 1 ngày. 1.1.2. Liên quan giữa nội mạc tử cung và khả năng có thai Khả năng tiếp nhận của NMTC là một yếu tố không thể thiếu cho quá trình làm tổ. Do vậy, việc tìm ra được dấu ấn xác định chính xác thời điểm NMTC ở giai đoạn làm tổ sẽ thuận lợi rất nhiều trong điều trị HTSS. Cho tới nay, dù đã có rất nhiều nghiên cứu công phu về khả năng tiếp nhận của NMTC nhưng dấu ấn lý tưởng về khả năng tiếp nhận của NMTC vẫn chưa được xác định. Ứng dụng các kết quả nghiên cứu vào lâm sàng còn rất hạn chế bởi còn thiếu tính chính xác và giá trị tiên đoán, một số các xét nghiệm mô học và sinh học phân tử thì mang tính chất xâm lấn [13]. Hiện nay, siêu âm vẫn là phương thức được sử dụng phổ biến để đánh giá NMTC. Siêu âm 2D khảo sát được độ dày và dạng hình ảnh của nội mạc. Đó cũng là hai yếu tố được nghiên cứu nhiều nhất về giá trị tiên đoán khả năng có thai trong chu kỳ chuyển phôi [14]. NMTC là một mô biến đổi có tính chất chu kỳ, thay đổi trong suốt chu kỳ kinh nguyệt phản ánh tình trạng hormone steroid sinh dục trong cơ thể người phụ nữ. Các lớp chức năng của nội mạc bắt đầu tăng sinh dưới ảnh hưởng của estrogen cho tới khi đạt tới mức tối đa là thời điểm xuất hiện đỉnh LH. Sau phóng noãn, progesterone gây ra sự thay đổi các lớp trong NMTC, cụ thể là sự tăng âm do tăng mật độ các lớp NMTC, tăng hoạt động chế tiết các tuyến và tăng tưới máu mô đệm. Hình ảnh NMTC trên siêu âm vào ngày phóng noãn có thể có 3 dạng và liên quan tới khả năng có thai [15]: - Dạng 1: Có 3 đường tăng âm và 2 vùng giảm âm, hình ảnh hạt cafe, đây là nội mạc tử cung thuận lợi nhất cho làm tổ của phôi. 7 - Dạng 2: Tăng âm toàn bộ, không thấy vùng giảm âm nào là hình ảnh của niêm mạc tử cung không thuận lợi cho làm tổ. - Dạng 3: Có 3 đường tăng âm nhưng sự khác biệt với vùng giảm âm không rõ ràng, là dạng trung gian giữa 1 và 2. Độ dày NMTC được đo bằng siêu âm qua đường âm đạo là khoảng cách lớn nhất giữa đường ranh giới cơ tử cung với NMTC trên mặt cắt qua trục dọc, hoặc cắt ngang giữa thân tử cung. Nhiều nghiên cứu đã thực hiện cho thấy có mối tương quan giữa độ dày NMTC và tỉ lệ có thai. Tỉ lệ có thai gần như không xảy ra ở những trường hợp NMTC < 7mm [15, 16], một số nhóm nghiên cứu khác lấy ngưỡng độ dày nội mạc là 6mm hoặc 8mm để tiên đoán về khả năng có thai [17], [18]. Tuy nhiên, có một vài bằng chứng ghi nhận vẫn có trường hợp có thai khi NMTC dày 4 và 5 mm [19], [20], [21]. Điều này gợi ý rằng khả năng tiếp nhận của NMTC có thể không nhất thiết liên quan tới độ dày của nội mạc. Nội mạc mỏng bắt gặp nhiều hơn ở nhóm bệnh nhân lớn tuổi, có thể liên quan tới tình trạng giảm tưới máu. Trong chu kỳ tự nhiên, tỷ lệ này chiếm 5% ở nhóm phụ nữ dưới 40 tuổi, trong khi đó tới 25% ở nhóm ngoài 40 tuổi [22]. Ảnh hưởng của độ dày NMTC lên tỷ lệ có thai trong chu kỳ CPT cũng được một số nhóm nghiên cứu khảo sát. EL-Toukhy và cộng sự nhận thấy rằng nhóm có độ dày NMTC từ 9-14 mm vào ngày đặt progesterone có tỷ lệ thai lâm sàng (OR = 1,83; 95% CI 1,3-2,6) và tỷ lệ thai diễn tiến (OR = 1,9; 95% CI 1,3-2,8) cao hơn so với nhóm có độ dày 7-8 mm [23]. Dix E và cộng sự báo cáo về 35 chu kỳ chuyển phôi (bao gồm phôi tươi và phôi trữ) cho nhóm bệnh nhân có NMTC mỏng < 6mm kết quả cho thấy: chỉ có 3 người mang thai và có 2 người sinh con, tỷ lệ có thai trên một lần chuyển là 8,5%, tỷ lê trẻ sinh sống tính chung là 5,7%, tỷ lệ trẻ sinh sống tính riêng cho nhóm CPT là 14,2%. Độ dày tối đa của NMTC của chu kỳ CPT thành công trong nghiên cứu này là 5mm. Cùng nhóm tác giả này gần đây công bố một so sánh 8 về khả năng thành công giữa chuyển phôi tươi và chuyển phôi trữ ở nhóm có NMTC mỏng. Theo đó, tỷ lệ làm tổ và tỷ lệ trẻ sinh sống khi độ dày nội mạc 4-5mm ở nhóm phôi tươi so với nhóm phôi trữ lần lượt là 10,6% so với 27,2% (P = 0,079) và 10% so với 36% (P = 0,0325). Kết quả của cả hai nghiên cứu của nhóm này ngụ ý rằng, chu kỳ CPT có thể giảm bớt được các tác động bất lợi của chu kỳ kích thích buồng trứng lên NMTC, kể cả ở những bệnh nhân có nội mạc tử cung mỏng [14]. 1.2. SỬ DỤNG STEROID CHUẨN BỊ NỘI MẠC TỬ CUNG Bổ sung steroid ngoại sinh để chuẩn bị NMTC có hai cách dùng thuốc đó là có hoặc không kết hợp với GnRH agonist. Đây là phương pháp chuẩn bị nội mạc tử cung bằng estradiol và progesterone ngoại sinh nhằm mục đích cho nội mạc tử cung được tiếp xúc với nội tiết giống như trong một chu kỳ sinh lý. Lưu ý quan trọng của phác đồ không kết hợp với GnRH agonist là thời điểm bắt đầu bổ sung E2. Cần bắt đầu E2 ngay trong giai đoạn sớm pha nang noãn để ức chế sự phát triển của nang trội (trước ngày 4 chu kỳ kinh [24]). Tuy nhiên, việc sử dụng đơn thuần E2 trong pha nang noãn đôi khi không đảm bảo ức chế hoàn toàn được tuyến yên, hay nói cách khác là có thể vẫn xuất hiện nang trội (1,9–4%) [25], [26]. Trong chu kỳ chuẩn bị NMTC bằng steroid ngoại sinh, việc xác định thời điểm rã phôi, chuyển phôi dựa vào thời điểm bắt đầu bổ sung progesterone. Nếu xuất hiện nang trội sẽ làm ảnh hưởng tới việc định ngày chuyển phôi do nang trội có thể sẽ hoàng thể hóa và làm cho NMTC chịu sự tác động của progesterone sớm hơn một cách không kiểm soát. Để tránh tình trạng đó GnRH agonist được bổ sung trước khi bắt đầu E2 để ức chế hoàn toàn tuyến yên. Có thể sử dụng E2 dưới dạng đường uống, đường đặt âm đạo hoặc đường qua da. E2 tự nhiên hay tổng hợp đều có thể sử dụng được mà không 9 làm ảnh hưởng đến tỷ lệ thành công trong CPT [11]. Hai dạng E2 thường dùng nhất là E2 đường uống và E2 qua da [24].Trong đó, E2 đường uống là dạng được sử dụng sớm nhất trong lịch sử các phác đồ chuẩn bị NMTC. E2 qua da duy trì nồng độ E2 trong máu ở trạng thái ổn định nhất và được cho rằng thúc đẩy khả năng tiếp nhận của NMTC vượt trội hơn so với E2 đường uống. Hiện nay, E2 qua da có hai loại: E2 tấm dán tác dụng kéo dài và E2 gel bôi hàng ngày. Liều E2 trong pha nang noãn được sử dụng có thể điều chỉnh tăng dần cho giống với chu kỳ tự nhiên hoặc sử dụng liều cao giữ cố định suốt pha nang noãn thì cũng không làm ảnh hưởng tới tỉ lệ thai lâm sàng cũng như tỷ lệ trẻ sinh sống [27], [28]. Tuy nhiên, sử dụng E2 đường uống với liều cao cố định lại cho sự khác biệt rõ rệt về tỷ lệ có thai (beta hCG > 5mUI/ml) so với nhóm dùng liều tăng dần (53,7 % so với 47,5%, P < 0.001) [27]. Theo hướng dẫn kê toa quy đổi liều tương đương E2 các đường dùng khác nhau như sau: 0,75 mg micronised estradiol (uống) = 1,25 g gel bôi da (0,75mg estradiol) = 1 mg estradiol valerate (uống) Bảng 1.1: Phác đồ chuẩn bị NMTC bằng steroid ngoại sinh có kết hợp GnRH agonist [27] E2 liều E2 đường uống tăng dần E2 tấm dán E2 liều cố định E2 đường uống E2 tấm dán Liều dùng (Ngày dùng thuốc) 6 mg 2 mg 4 mg (13- ngày (1-7) (8-12) chuyển phôi) 150 µg 75 µg (1-6) (7- ngày chuyển phôi) Liều dùng (Ngày dùng thuốc) 6 mg (1- ngày chuyển phôi) 150 µg (1- ngày chuyển phôi)