Tài liệu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đáp ứng điều trị ở trẻ lupus ban đỏ tại khoa nhi bệnh viện bạch mai

ma c y, KHOA Y DƯỢC VN U ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI ne an dP ha r PHẠM NGUYỄN NGỌC OANH ici ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ Ở TRẺ LUPUS BAN ĐỎ TẠI ed KHOA NHI - BỆNH VIỆN BẠCH MAI ho ol of M NĂM 2016 -2017 Co p yri gh t@ Sc KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH Y ĐA KHOA HÀ NỘI - 2018 VN U ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI ma c y, KHOA Y DƯỢC ne an dP ha r Người thực hiện: PHẠM NGUYỄN NGỌC OANH ed ici ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ Ở TRẺ LUPUS BAN ĐỎ TẠI KHOA NHI - BỆNH VIỆN BẠCH MAI ho ol of M NĂM 2016 -2017 Sc KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH Y ĐA KHOA KHÓA: QH.2012.Y Co p yri gh t@ NGƯỜI HƯỚNG DẪN: THS. NGUYỄN THÀNH NAM THS. PHẠM VĂN ĐẾM HÀ NỘI - 2018 VN U LỜI CẢM ƠN ma c y, Trong suốt thời gian từ khi bắt đầu học tập tại trường đến nay, tôi đã nhận được rất nhiều sự quan tâm, giúp đỡ của quý Thầy Cô, gia đình và bạn bè. Với lòng biết ơn sâu sắc nhất, tôi xin gửi đến quý Thầy Cô ở Khoa Y Dược – ĐH Quốc Gia Hà Nội đã rất tâm huyết truyền đạt những kiến thức quý báu trong suốt thời gian tôi học tập tại Khoa Y Dược. ho ol of M ed ici ne an dP ha r Để hoàn thành khóa luận này, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến THS. Nguyễn Thành Nam – Trưởng Khoa Nhi – Bệnh viện Bạch Mai – người đã nhiệt tình giúp đỡ tôi trong quá trình thu thập số liệu, đồng thời cũng đóng góp cho tôi nhiều ý kiến quý báu để tôi có thể hoàn thành khóa luận. Tôi xin bày tỏ lời cảm ơn đến Nhóm nghiên cứu của đề tài Khoa học và Công nghệ tại Khoa Nhi, Bệnh viện Bạch Mai đã tạo điều kiện quý báu cho tôi trong quá trình thực hiện khóa luận. Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc nhất đến người thầy mà tôi vô cùng kính mến và ngưỡng mộ đến THS. Phạm Văn Đếm – Giảng viên Bộ môn Nhi, Khoa Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội. Thầy đã tạo cho tôi nguồn động lực rất lớn trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài. Tôi xin chân thành cảm ơn Ban chủ nhiệm Khoa Y Dược, ĐHQGHN, Ban chủ nhiệm khoa Nhi, Bệnh viện Bạch Mai, cùng toàn thể các thầy cô bộ môn Nhi, các nhân viên Khoa Nhi, Bệnh Viện Bạch Mai đã hết lòng quan tâm, giúp đỡ và tạo điều kiện tốt nhất cho tôi thực hiện nghiên cứu và hoàn thành khóa luận tốt nghiệp. Tôi xin bày tỏ lời cảm ơn sâu sắc đến những bệnh nhân, gia đình bệnh nhân đã tham gia và đóng góp một phần không nhỏ cho sự thành công của khóa luận. Co p yri gh t@ Sc Cuối cùng, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn và sự yêu thương đến gia đình, người thân và bạn bè, những người đã luôn ở bên cổ vũ, động viên và tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong thời gian học tập và thực hiện đề tài khóa luận này. Hà Nội, ngày tháng năm 2018 Sinh viên Phạm Nguyễn Ngọc Oanh ACR ma c Hội thấp khớp học Hoa Kỳ y, American College of Rheumatology VN U BẢNG KÝ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT Antinuclear Antibody ANA ha r Kháng thể kháng nhân ne an dP Anti-double stranded DNA Anti-ds DNA Kháng thể kháng chuỗi kép Antiphospholipid antibody syndrome APS Hội chứng kháng thể kháng phospholipid Cyclosporin A ed ici CsA End Stage Renal Disease HCTH Sc HLA ho ol of M ESRD gh t@ INF() IL Co p yri KDIGO MMF Bệnh thận giai đoạn cuối Hội chứng thận hư Human Leukocytes Antigen Kháng nguyên bạch cầu người Interferon-anpha Interleukin Kidney Disease Improving Global Outcomes Nâng cao kết quả điều trị bênh thận toàn cầu Mycophenolate mofetil Systemic SLE Erythematosus SLE SLICC/ACR ma c SLE ban đỏ hệ thống VN U Methylprednisolone y, MTP Systemic SLE International Collaborating Clinics / American College of Rheumatology ha r Những trung tâm cộng tác quốc tế về SLE hệ thống Cộng sự ne an dP Cs Tac Tacrolimus UVB Ultraviolet light B World Health Organization ici WHO Co p yri gh t@ Sc ho ol of M ed Tổ chức Y tế thế giới VN U DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1. Các yếu tố môi trường có liên quan đến bệnh sinh của SLE 8 y, Bảng 1.2. Phác đồ điều trị SLE ở trẻ theo KDIGO .............................. 32 ma c Bảng 2.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán SLE theo ACR - 1997 ...................... 32 Bảng 3.1. Triệu chứng cơ năng khi bệnh nhân khởi phát bệnh ............ 32 ha r Bảng 3.2. Biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng tại thời điểm nhập viện .. 33 Bảng 3.3. Tổn thương các cơ quan đánh giá dựa vào chỉ số SLICC.... 35 ne an dP Bảng 3.4. Thay đổi một số thành phần nước tiểu. .............................. 35 Bảng 3.5. Thay đổi một số thành phần sinh hóa máu ........................... 36 Bảng 3.6. Kết quả sinh thiết thận .......................................................... 36 ici Bảng 3.7. Số bệnh nhân tham gia điều trị sau 1 tháng, 3 tháng và số bệnh nhân tử vong .......................................................................................... 36 ed Bảng 3.8. Thay đổi protein niệu ........................................................... 37 ho ol of M Bảng 3.9. Thay đổi ure máu ................................................................. 37 Bảng 3.10. Thay đổi creatinin máu ....................................................... 37 Bảng 3.11. Thay đổi albumin máu........................................................ 38 Bảng 3.12. Thay đổi chỉ số mức lọc càu thận MỨC LỌC CẦU THẬN ......................................................................................................................... 38 Co p yri gh t@ Sc Bảng 3.13. Mức độ đáp ứng điều trị trên từng nhóm đối tượng dựa theo các chỉ tiêu lâm sàng và cận lâm sàng .................................................. 40 VN U DANH MỤC HÌNH ẢNH y, Hình 1.1. Các con đường hoạt hóa bổ thể ............................................ 32 ma c Hình 1.2. Tổn thương mô bệnh học. ..................................................... 22 Hình 2.1. Sơ đồ nghiên cứu .................................................................. 34 ha r Hình 3.1. Tỷ lệ bệnh nhi phân bố theo giới .......................................... 34 Hình 3.2. Tỷ lệ bệnh nhân có tổn thương gan, thận ............................. 39 Co p yri gh t@ Sc ho ol of M ed ici ne an dP Hình 3.3. Tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng và không đáp ứng điều trị ............ 39 VN U MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................. 1 y, CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN ......................................................................... 3 ma c 1.1. TỔNG QUAN VỀ SLE BAN ĐỎ HỆ THỐNG ............................ 3 ha r 1.1.1 Độ lưu hành và đặc điểm chung bệnh nhân SLE ban đỏ hệ thống ........................................................................................................... 3 1.1.2. Cơ chế bệnh sinh của SLE ban đỏ hệ thống ........................... 4 ne an dP 1.1.3. Rối loạn miễn dịch học trong SLE ......................................... 7 1.2. TỔN THƯƠNG THẬN SLE ....................................................... 12 1.2.1. Dịch tễ tổn thương thận SLE và tiên lượng điều trị ............. 12 ici 1.2.2. Tổn thương mô bệnh học viêm thận SLE và liên quan lâm sàng. ................................................................................................ 13 ed 1.2.3. Viêm cầu thận SLE có hội chứng thận hư ........................... 19 ho ol of M 1.2.4. Điều trị tổn thương thận SLE................................................ 21 1.2.5. Cyclophosphamide ................................................................ 22 1.2.6. Nhóm ức chế chuyển hóa...................................................... 23 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU........ 25 2.1. Thời gian và địa điểm nghiên cứu ............................................... 25 Sc 2.2. Đối tượng nghiên cứu .................................................................. 25 gh t@ 2.2.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân ............................................ 25 2.2.2. Tiêu chuẩn loại trừ ............................................................ 26 2.3. Phương pháp nghiên cứu ............................................................. 26 Co p yri 2.3.1. Thiết kế nghiên cứu .............................................................. 26 2.3.2. Cỡ mẫu và cách chọn mẫu .................................................... 27 2.3.3. Sơ đồ nghiên cứu ................................................................. 27 VN U ........................................................................................................ 27 2.3.4. Cách tiến hành nghiên cứu.................................................... 27 y, 2.3.5. Các biến số nghiên cứu ......................................................... 28 ma c 2.3.6. Sai số và cách khống chế sai số. ........................................... 30 2.3.7. Xử lý và phân tích số liệu. .................................................... 31 ha r 2.4. Đạo đức trong nghiên cứu............................................................ 31 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................. 32 ne an dP 3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu ................................. 32 3.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu .. 32 3.2.1. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng ............................... 32 3.2.2. Đánh giá đáp ứng điều trị. .................................................. 38 ici 3.2.3. Thay đổi các chỉ số sinh hóa trước và sau điều trị............... 40 ed CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ........................................................................... 44 ho ol of M 4.1. Đặc điểm chung của nhóm trẻ nghiên cứu .................................. 44 4.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của nhóm đối tượng .............. 45 4.3. Đánh giá đáp ứng điều trị.......................................................... 47 KẾT LUẬN ................................................................................................... 49 Sc 1. Về đặc điểm dịch tễ, lâm sàng và cận lâm sàng........................... 49 2. Về đáp ứng điều trị ....................................................................... 49 gh t@ KHUYẾN NGHỊ .............................................. Error! Bookmark not defined. Co p yri TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................. 1 VN U ĐẶT VẤN ĐỀ ho ol of M ed ici ne an dP ha r ma c y, SLE ban đỏ hệ thống (SLE: Systemic SLE Erythematosus) là bệnh của hệ thống tạo keo gây tổn thương nhiều cơ quan khác nhau. Bệnh diễn tiến trong nhiều năm và gây tử vong cao nếu không được điều trị kịp thời và theo dõi chặt chẽ. Tỷ lệ mắc bệnh SLE ban đỏ hệ thống (SLE: Systemic SLE Erythematosus) ước tính vào khoảng 51/100.000 người [1]. Tại châu Mỹ và châu Âu trong khoảng 2-8/100.000 dân, tỷ lệ này đã tăng gấp ba lần trong 40 năm qua, do tác động của môi trường và tiến bộ trong chẩn đoán bệnh [1]. Tỉ lệ mắc bệnh ở nữ giới cao gấp 9 lần so với nam giới [1, 2]. Các nghiên cứu thấy 60% bệnh nhân mắc SLE ban đỏ hệ thống khởi phát trong độ tuổi từ 16 và 55 tuổi, chỉ có 20% khởi phát ở trẻ em [1, 2]. Theo Linda và cstại Mỹ trong 4 năm từ 2000-2004 đã thống kê được 2.959 trẻ từ 3 đến 18 tuổi mắc SLE/30.420.597 trẻ em, tỷ lệ hiện mắc vào khoảng 9,73 trẻ/100.000 trẻ sống [1, 2]. Trước những năm 50 tỷ lệ sống trên 5 năm của bệnh nhân SLE gần như là 0% [1, 2]. Từ năm 1955, khi steroid bắt đầu được sử dụng ngày càng rộng rãi, tiếp theo là các thuốc ức chế miễn dịch như cyclosporin, Mycophenolat Mofetil, cyclophosphamide, chlorambucin…diễn biến và tiên lượng của bệnh đã thay đổi rất nhiều, tỷ lệ sống sót trên 5 năm là trên 85% và tỷ lệ tử vong là dưới 10% [1, 2]. Sc Khác với người lớn, SLE ban đỏ ở trẻ em biểu hiện lâm sàng nặng nề hơn, tỉ lệ tổn thương thận và thiếu máu cao (chiếm 2/3 bệnh nhân SLE) [1-3]. Ở Việt Nam đã có nhiều nghiên cứu về SLE tuy nhiên chưa có nghiên cứu nào về những đặc điểm SLE ở trẻ em một cách hệ thống về những vấn đề liên quan trong chẩn đoán và điều trị điều trị SLE ban đỏ ở trẻ em cũng như đáp ứng điều trị ở trẻ mắc SLE có gì khác biệt. Co p yri gh t@ Do vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đáp ứng điều trị ở trẻ SLE ban đỏ tại Khoa Nhi, Bệnh viện Bạch Mai năm 2016-2017 ” nhằm 2 mục tiêu sau: 1 Co p yri gh t@ Sc ho ol of M ed ici ne an dP ha r ma c y, VN U 1. Mô tả triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng của trẻ em bị SLE tại Khoa Nhi, Bệnh viện Bạch Mai trong hai năm 2016 và 2017. 2. Đánh giá bước đầu đáp ứng điều trị bệnh nhi SLE tại Khoa Nhi, Bệnh viện Bạch Mai trong hai năm 2016 và 2017. 2 1.1. TỔNG QUAN VỀ SLE BAN ĐỎ HỆ THỐNG VN U CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN y, 1.1.1 Độ lưu hành và đặc điểm chung bệnh nhân SLE ban đỏ hệ thống ha r ma c Tỉ lệ SLE trong dân số khoảng 40 đến 150 trường hợp/100.000 dân [4, 5]. Do sự tiến bộ trong chuẩn đoán và khả năng phát hiện bệnh trong giai đoạn sớm nên tỉ lệ bệnh nhân SLE tăng khoảng gấp 3 lần trong vòng 40 năm qua [6]. Tỉ lệ ước tính ở Bắc Mỹ, Nam Mỹ, Châu Âu và châu Á dao động từ 24 (Newzeland) đến 254 (Bắc Ailen) trường hợp/100.000 dân/năm [7, 8]. ne an dP Tại Hoa Kỳ, dữ liệu từ hai bang có đông dân cư đô thị và dân tộc thiểu số, sự lưu hành là 104-170 trên 100.000 phụ nữ, với tỷ lệ hiện mắc ở phụ nữ Mỹ gốc Phi cao hơn 2,5 - 3 lần ở phụ nữ da trắng [9]. Các loại SLE khác cũng được xác định. SLE da bán cấp và SLE ở trẻ sơ sinh đã được xác định là có liên quan đến kháng thể kháng Ro và gen HLA-DR3 [9]. ho ol of M ed ici * Giới: Tỷ lệ SLE ở nữ cao hơn ở nam là do ảnh hưởng của hormon estrogen. Điều này được chứng minh bằng sự khác biệt của tỷ lệ mắc SLE khi so sánh nam và nữ giữa các nhóm tuổi. Ở trẻ em khi mà hormon sinh dục nữ chưa ảnh hưởng nhiều thì tỉ lệ mắc bệnh nữ:nam là 3:1 [9]. Ở người lớn tỉ lệ nữ:nam dao động từ 7-15:1[9]. Ở người già, tỉ lệ mắc SLE nữ:nam là khoảng 8:1[10]. Sc Để chứng minh cho vai trò của estrogen trong cơ chế bệnh sinh của SLE, một nghiên cứu của tổ chức Health Nursing cho thấy: Những phụ nữ có kinh nguyệt sớm, dùng thuốc tránh thai hay điều trị nội tiết tố thay thế sau mãn kinh gây tăng nguy cơ mắc SLE rõ rệt từ 1,5 -2,1 lần [11]. Co p yri gh t@ * Tuổi khởi phát: 65% bệnh nhân SLE có khởi phát bệnh trong độ tuổi từ 16 đến 55 tuổi [12].Trong số các trường hợp còn lại, 20 % biểu hiện bệnh trước tuổi 16, và 15 % bệnh nhân khởi phát bệnh sau tuổi 55 [12]. Tuổi trung bình mắc bệnh của phụ nữ da trắng là 37 đến 50 tuổi và đàn ông da trằng từ 50-59 tuổi. Trong khi đó người da đen, phụ nữ mắc trung bình trong độ tuổi từ 15 – 44 và đàn ông từ 45 – 64 tuổi [13]. 3 VN U 1.1.2. Cơ chế bệnh sinh của SLE ban đỏ hệ thống y, Nguyên nhân gây bệnh của SLE ban đỏ hệ thống cũng như biểu hiện tổn thương mô bệnh học (trên sinh thiết thận) là do nhiều yếu tố và liên quan đến vai trò đen gen, hormon sinh dục và yếu tố môi trường. ma c 1.1.2.1. Vai trò yếu tố gen ho ol of M ed ici ne an dP ha r Có nhiều bằng chứng về mặt dịch tễ chứng minh yếu tố gen có vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của SLE. Tỉ lệ bệnh SLE giữa các chủng tộc người khác nhau có ý nghĩa do tính nhạy cảm của các bệnh nhân khác nhau. Người vùng Địa trung hải có nguy cơ mắc bệnh SLE cao gấp 3-6 lần so với người da trắng [14]. Hơn nữa, nghiên cứu trẻ sinh đôi cho thấy tỉ lệ trẻ cùng mắc bệnh SLE (34%) ở những đứa trẻ sinh đôi cùng trứng khi so sánh với trẻ sinh đôi khác trứng (3%) và tỉ lệ đồng dương tính kháng thể ANA ở trẻ sinh đôi cùng trứng cũng rất cao, khoảng 90% [15]. Nguy cơ mắc bệnh cao gấp 1520 lần ở những người có chị hoặc em ruột bị mắc bệnh SLE so với người bình thường trong cộng đồng [16]. Bên cạnh đó, nhiều báo cáo dịch tễ chứng minh vai trò của gen trong cơ chế sinh bệnh của SLE. Một tỉ lệ nhỏ số bệnh nhân (5%) có liên quan đến thiếu hụt một vài gen (yếu tố đơn gen), còn hầu hết bệnh nhân SLE như là hậu quả của sự tương tác đa gen gây nên. Người ta đã xác định được những vị trí trên nhiễm sắc thể có liên quan đến bệnh sinh SLE ban đỏ hệ thống như 1q23-24, 1q41-42,2q37, 4p15-16, 6p11-22, 16q12-13 và 17p13 [14]. Co p yri gh t@ Sc Vai trò của HLA (human leukocytes antigen) trong cơ chế bệnh sinh của SLE đã được nghiên cứu và chứng minh hơn 30 năm trước. DR-B1 alen DR2 và DR3 chỉ la mối liên quan chặt chẽ với bệnh SLE ở chủng tộc người da trắng và nếu người mang 2 alen trên có nguy cơ mắc bệnh SLE cao gấp 3 lần với nhóm chứng [15]. Các gen DR 2 và DR3 cũng liên quan đến sự hiện diện của một số tự kháng thể như: kháng thể kháng Sm (anti-Sm), anti-Ro, anti_La và kháng thể chuỗi kép (ds DNA) [15]. Tuy nhiên, các gen này lại không có mối liên quan bệnh sinh và mang tính hệ quả thật sự thuyết phục ở bệnh nhân thuộc chủng tộc khác không phải người da trắng)[15]. Giải thích cho hậu quả này là do sự mất cân bằng trong quá trình gắn kết giữa các vùng của nhiễm sắc thể. 4 VN U Ngoài ra, một số giả thuyết đề cập mối liên quan của một vài gen MHC III như TNFa, gen TAP và HSP70 có thể gây ra tình trạng rối loạn gắn kết với các gen khác của HLA hoặc có thể lấn át một vài gen. ne an dP ha r ma c y, Hệ thống bổ thể có vai trò quan trọng trong sự lắng đọng các phức hợp miễn dịch và các tế bào chết theo chương trình. Sự thiếu hụt mang tính di truyền của các thành phần bổ thể trong con đường cổ điển (C1q, C2, C4) có thể gây ra SLE .Các kháng thể tự miễn lưu hành trong bệnh SLE đã được xác định bao gồm ANA, ds DNA, kháng thể RNP, kháng thể kháng phospholipid, kháng thể kháng Clq.... Fcγ gắn với cổng Fc của IgG có thể hoạt hóa (FcgRI, IIa, IIIa, IIIb, và IV) hoặc ức chế (FcgRIIb) cũng liên quan đến yếu tố di truyền [17]. 1.1.2.2. Vai trò của yếu tố môi trường Co p yri gh t@ Sc ho ol of M ed ici Mặc dù yếu tố gen và hormon là những yếu tố cơ địa làm tăng nhạy cảm và gia tăng nguy cơ gây ra SLE, nhưng những biểu hiện ban đầu của bệnh có lẽ là hậu quả kích thích của các yếu tố môi trường và các yếu tố ngoại sinh. 5 VN U Bảng 1.1: Các yếu tố môi trường có liên quan đến bệnh sinh của SLE [3] y, Các yếu tố hóa lý ma c Các amin thơm Thuốc: hydralazin, procainamid, chlorpromazin. ha r Isoniazid, penicillamine ne an dP Thuốc lá Thuốc nhuộm tóc Tia cực tím Chế độ ăn ici Chế độ ăn chất béo no (mỡ động vật) ed L-canavanin (mầm các củ) ho ol of M Các yếu tố nhiễm khuẩn DNA vi khuẩn Nội độc tố Virus gh t@ Sc Người ta đã gây tổn thương SLE trên da thực nghiệm bằng cách chiếu liên tục liều cao tia cực tím bước sóng B (UVB-Ultraviolet light B) lên cùng một vị trí. Tia UV, đặc biệt là UVB liều cao làm gia tăng bệnh SLE thông qua một số cơ chế: làm thay đổi DNA tại chỗ và thay đổi các kháng nguyên nhân khác thông qua quá trình chết theo chương trình (Apoptosis), giải phóng Co p yri interferon-anpha (INF) từ các tế bào tua gai (Dendritic cells) Một số thuốc như: hydralazin, procainamid...có thể gây ra bệnh SLE do thuốc. Hút thuốc lá thành phần có chứa procainamid, một số loại thức ăn có mầm chứa L-cavananin có thể gây ra bệnh cảnh gống SLE (SLE-like). 6 y, VN U Vai trò gây bệnh của virus vẫn còn chưa rõ ràng nhưng những đợt cấp của bệnh thường có liên quan với tình trạng nhiễm virus trước đó và ở những bệnh nhân SLE có tỉ lệ mắc Epstein- Barr virus cao hơn hẳn nhóm chứng không phải SLE [1]. ma c 1.1.2.3. Yếu tố hormon[18]. ed ici ne an dP ha r SLE xuất hiện chủ yếu ở nữ với tị lệ nữ:nam = 9:1 và tình trạng này liên quan đến sự khác biệt về hormon giữa nam và nữ. Hơn nữa, bệnh hiếm khi khởi phát trước tuổi dậy thì và sau tuổi mãn kinh và bệnh nhân hội chứng Klinefelter’s, đặc trưng bởi tình trạng cường nội tiết tố nữ và giảm nội tiết tố nam vì vậy có nguy cơ cao mắc SLE . Các nghiên cứu dịch tễ học cũng cho thấy môi liên quan giữa việc sử dụng estrogen ngoại sinh với việc gia tăng bệnh SLE[19]. Trên thực nghiệm gây bệnh SLE cho chuột người ta thấy rằng estrogen làm tăng sản xuất các tự kháng thể. Một số nghiên cứu tương tự cũng chỉ ra hiệu quả bảo vệ của testosteron trong bệnh SLE [20]. Kanda và Tamaki (1990) đã phát hiện thấy estrogen làm sinh tế bào B, tăng sản xuất kháng thể trong invitro và ở bệnh nhân SLE, tăng sản xuất các tự kháng thể [20]. ho ol of M Prolactin và một số hormon nghi ngờ khác cũng được thấy làm tăng nguy cơ gây bệnh SLE ở cả nam và nữ. Bệnh nhân không phải SLE nhưng có tình trạng tăng prolactin trong máu dẫn đến ANA dương tính và làm thay đổi tính đáp ứng IL-2, tất cả những rối loạn này trở về bình thường khi tình trạng prolactin trong máu bình thường [21]. 1.1.3. Rối loạn miễn dịch học trong SLE gh t@ Sc SLE ban đỏ hệ thống là điển hình của bệnh lý tự miễn, hậu quả là do rối loạn của đáp ứng miễn dịch, rối loạn quá trình chết tế bào theo chương trình, có sự hình thành các dòng tế bào tự hoạt hóa và sản xuất các tự kháng thể gây bệnh. 1.1.3.1. Các tự kháng thể[22, 23] Co p yri Rối loạn miễn dịch chủ yếu ở bệnh nhân SLE là tình trạng sản xuất các tự kháng thể. Các kháng thể trực tiếp kháng lại các thành phân của nhân, bào tương và bề mặt tế bào, ngoài ra còn có các thành phần hòa tan trong bào tương như IgG, 7 VN U yếu tố đông máu. Kháng thể kháng nhân (ANAs) là đặc hiệu nhất và biểu hiện trên 95% bệnh nhân SLE. Kháng thể kháng chuỗi kép (ds DNA) biểu hiện đơn độc ở bệnh nhân SLE và là tiêu chuẩn chuẩn đoán của bệnh. ha r ma c y, Biểu hiện đáng chú ý nhất của dsDNA là mối liên quan với tình trạng viêm cầu thận. Tuy nhiên, mối liên quan này cũng chưa thực sự hoàn toàn vì người ta thấy rằng ở một số bệnh nhân có tổn thương viêm cầu thận mà kháng thể DNA âm tính và ngược lại một số bệnh nhân SLE có nồng độ kháng thể DNA cao trong máu lại không có biểu hiện tổn thương thận. ne an dP Ngoài ra, người ta cũng tìm thấy nhiều tự kháng thể khác trong máu bệnh nhân SLE với tổng cộng gần 100 tự kháng thể trong đó có một vài tự kháng thể hay gặp như kháng thể Sm, kháng thể kháng phospholipid, kháng thể kháng tiểu cầu, hồng cầu, kháng thể kháng Ro-SSA, Ro-SSB… ici - Kháng thể kháng Sm (tên của bệnh nhân được phát hiện đầu tiên): tỉ lệ gặp là 30-40% cũng có liên quan chặt chẽ đến tổn thương viêm cầu thận SLE. ed - Kháng thể kháng RNP (kháng nguyên tương ứng là ribonucleoprotein): độ nhạy và độ đặc hiệu khá cao. ho ol of M Hai kháng thể Sm và RNP thường đi kèm với nhau tuy kháng nguyên khác nhau. RNP gặp trong bệnh mô liên kết hỗn hợp và trong đó tổng thương thận chiếm khoảng 30%. Sc - Kháng thể kháng SSA (kháng Ro) gặp 30% trong bệnh SLE ban đỏ hệ thống, 60% trong hội chứng Sjogren-Gougerout. Các tự kháng thể này có vai trò trong chẩn đoán SLE sơ sinh và block tim bẩm sinh. gh t@ - Kháng thể kháng hồng cầu: nghiệm pháp Coombs dương tính tỉ lệ gặp 60% trong bệnh SLE và thường gây ra biểu hiện thiếu máu trên lâm sàng. Co p yri - Kháng thể kháng bạch cầu: bạch cầu ngoại vi giảm. Các nghiên cứu cho thấy chủ yếu là lymphocyte bị tổn thương, một phần nhỏ là bạch cầu đa nhân trung tính. - Kháng thể kháng tiểu cầu: là các kháng thể kháng lại các kháng nguyên trên bề mặt tiểu cầu, gây biểu hiện giảm tiểu cầu mức độ nhẹ và vừa; có thể gặp 8 VN U xuất huyết giảm tiểu cầu. ma c y, + Kháng thể kháng phospholipid: gặp khoảng 40% bệnh nhân SLE. Hội chứng antiphospholipid với sự lưu hành các kháng thể kháng phospholipid có liên quan chặt chẽ với tình trạng viêm cầu thận SLE và có tiên lượng xấu. Độ lưu hành các tự kháng thể kháng phosphpholipid gặp khoảng 70% aCL, 30% LA và hội chứng APS trong viêm thận SLE là 20%[24]. ha r 1.1.3.2. Rối loạn đáp ứng miễn dịch[23] ici ne an dP SLE đặc trưng bởi vô số sai sót trong hệ miễn dịch liên quan đến tế bào B, T và dòng tế bào đơn nhân gây ra hoạt hóa tế bào lympho B đa dòng, làm tăng số lượng tế bào sản xuất kháng thể, tăng gamagloblulin trong máu, tăng các tự kháng thể và hình thức phức hợp miễn dịch. Các thành phần này dư thừa cùng với sự mất kiểm soát của tế bào lympho T đã tạo điều kiện hoạt hóa và biệt hóa tế bào B sản xuất kháng thể. Đây có thể là con đường phổ biến cuối cùng tạo ra nhiều kháng thể trong máu bệnh nhân SLE. gh t@ Sc ho ol of M ed Sự hoạt hóa tế bào B và T đòi hỏi có sự kích thích của các kháng nguyên đặc hiệu. Các kháng nguyên đó có thể là DNA vi khuẩn, phospholipid thành tế bào, các kháng nguyên virus có thể gây ra hình thành kháng thể DNA trên chuột. Hơn nữa, các tự kháng nguyên như phức hợp DNA-protein có thể gây sản xuất các tự kháng thể. Các yếu tố môi trường ngoại lai và các tự kháng nguyên đều được trình diện thông qua các tế bào trình diện kháng nguyên (APCs) hoặc gắn với kháng thể được sản xuất trên bề mặt của tế bào B. Cả tế bào trình diện kháng nguyên và tế bào B đều trình diện kháng nguyên cho tế bào B thông qua các phân tử HLA bề mặt. Các tế bào T hoạt hóa sẽ kích thích trở lại tế bào B để sản xuất các tự kháng để gây bệnh. Trong quá trình kích thích, sự tương tác giữa tế bào B và T được thuận hóa bởi một số cytokine như IL-10 và có sự hỗ trợ của các phân tử CD40/CD40L và hệ thống B7/CD28/CTLA-4 tham gia vào tín hiệu thứ 2. Co p yri Hoạt hóa tế bào B trong SLE là bất thường. Trong tất cả các giai đoạn của quá trình hoạt hóa thì tế bào B đều tăng ở bệnh nhân SLE đợt cấp. Các tế bào B bất thường có thể gặp trước khi biểu hiện bệnh trên lâm sàng. Trong SLE, các tế bào B được hoạt hóa tăng nhạy cảm hơn với canxi trong bào tương hơn ở người bình thường. Bên cạnh đó, người ta cũng thấy rằng tế bào B ở bệnh nhân SLE 9 VN U cũng tăng nhạy cảm với các interleukin (IL06) hơn tế bào B ở bệnh nhân không bị SLE. Vì vậy, tế bào B ở bệnh nhân SLE có xu hướng hoạt hóa đa dòng do các dị nguyên, cytokine và các yếu tố kích thích khác. ici ne an dP ha r ma c y, Sự bất thường chức năng của tế bào T cũng được ghi nhận ở bệnh nhân SLE. Hầu hết ở bệnh nhân SLE, tổng số bạch cầu lympho T máu ngoại vi đều giảm do có sự xuất hiện của kháng thể kháng bạch cầu trong máu. Sự rối loạn chức năng tế bào T kích thích tế bào B tăng sản xuất kháng thể. Có sự thiếu sót trong quá trình hoạt hóa tế bào T sớm hơn ở bệnh nhân SLE so với người bình thường. Mặc dù tế bào T được hoạt hóa ở máu ngoại vi nhưng cả sự đáp ứng với các kích thích của mitogenic và tăng sinh do kích thích của IL-2 đều giảm. Sự rối loạn đáp ứng của Th1 ở bệnh nhân SLE vẫn còn đang được nghiên cứu. Rối loạn khả năng điều hòa do dư thừa IL-2, sự khiếm khuyết trong quá trình tương tác của tế bào T với các tế bào APCs, rối loạn ức chế của tế bào T CD8 và tế bào diệt tự nhiên (NK), sự hiện diện của chất ức chế IL-2 và sự suy giảm khả năng điều hòa của thụ thể IL-2 có lẽ là cơ chế bệnh sinh của bệnh SLE. ed 1.1.3.3. Hiện tượng chết theo chương trình (Apotosis) gh t@ Sc ho ol of M Quá trình thực bào để làm sạch các phức hợp miễn dịch và các tế bào già bị rối loạn trong bệnh SLE do vậy làm kéo dài sự tồn tại của các kháng nguyên và phức hợp miễn dịch. Đây là quá trình dung nạp miễn dịch bệnh lý. Các tế bào lympho B trong máu luôn luôn được hoạt hóa sinh kháng thể và luôn luôn được kích thích trưởng thành để có khả năng sinh kháng thể do BlysS (BAFF) và do tế bào T hỗ trợ được hoạt hóa kéo dài các cytokin của tế bào B như là IL6 và IL -10. Điều này làm gia tăng các tự kháng thể lưu hành trong máu ở bệnh nhân SLE. Sự mất cân bằng này là do mất khả năng ức chế của tế bào T CD8 và mất khả năng điều hòa của T CD4, hậu quả là không có khả năng làm giảm kháng thể tự miễn lưu hành trong máu. 1.1.3.4. Vai trò của bổ thể (C3, C4) trong SLE ban đỏ hệ thống[25] Co p yri Hệ thống bổ thể có mối liên quan mật thiết trong cơ chế bệnh sinh bệnh SLE ban đỏ hệ thống. Vaugal và cslần đầu tiên đánh giá tình trạng bổ thể toàn phần CH50 ở bốn bệnh nhân SLE và phát hiện thấy tình trạng suy giảm bổ thể ở bệnh nhân SLE đặc biệt trong đợt cấp tiến triển. Sau đó các nghiên cứu của 10 ha r ma c y, VN U Elliott và Mastheison chỉ ra mối liên hệ giữa tình trạng suy giảm bổ thể và albumin niệu. Lange và csđã phát hiện ra rằng mặc dù bổ thể giảm là đặc trưng cho bệnh SLE ban đỏ hệ thống nhưng liệu rằng có liên quan đến tổn thương thận hay không? Schur và Sandson thấy rằng tình trạng suy giảm CH50 ở 50% bệnh nhân, bình thường ở 46% bệnh nhân tổn thương thận và 24% bệnh nhân bệnh hoạt động nhưng chỉ giảm ở 4% bệnh nhân bệnh không hoạt động. Kết quả này gợi ý giá trị của bổ thể trong theo dõi và đánh giá đợt cấp SLE đặc biệt viêm thận SLE. ne an dP Mặt khác, tình trạng suy giảm bổ thể di truyền có liên quan đến gia tăng nguy có biểu hiện SLE do đó người ta cho rằng tình trạng suy giảm bổ thể có thể là nguyên nhân gây ra SLE đặc biệt là tình trạng suy giảm bổ thể theo con đường cổ điển (C1, C2 hoặc C4). ho ol of M ed ici Sự hoạt hóa bổ thể được gây ra bởi tình trạng lắng đọng phức hợp miễn dịch được hình thành từ phản ứng kháng nguyên kháng thể (tự kháng nguyên với tự kháng thể). Kết quả là gây ra hình thành phức hợp tấn công màng theo ba con đường hoạt hóa khác nhau bao gồm con đường cổ điển, con đường thay thế và con đường Lectin gây tình trạng viêm và tổn thương các cơ quan (sơ đồ minh họa con đường hoạt hóa bổ thể). Sự trái ngược trong mối liên quan giữa hệ thống bổ thể và bệnh SLE là ở chỗ mặc dù một số nghiên cứu chỉ ra rằng hệ thống bổ thể có vai trò duy trì sự dung nạp miễn dịch để tránh tiến triển bệnh SLE nhưng mặt khác nó cũng tham gia quá trình viêm gây tổn thương mô, tế bào làm biểu hiện rõ hơn tình trạng bệnh. gh t@ Sc Hệ thống bổ thể của cơ thể gồm trên 30 protein huyết thanh và gắn màng. Sự hoạt hóa hệ thống bổ thể là một quá trình gồm 2 giai đoạn. Trong giai đoạn đầu tiên, duy nhất một trong ba con đường được hoạt hóa, các thành phần bổ thể sớm được kích hoạt và hình thành C3 covertases. Trong giai đoạn thứ 2, ba con đường hợp nhất để tạo thành phức hợp ly giải trong đó có sự tham gia của các đầu tận cùng của các thành phần bổ thể. Co p yri Trong các khuyến cáo điều trị SLE gầy đây đều cho rằng đánh giá tình trạng bổ thể là cần thiết để theo dõi và đánh giá đợt cấp, hơn nữa bổ thể còn có vai trò dự báo sớm đợt cấp vì thường giảm trước khi có biểu hiện lâm sàng đặc 11