Tài liệu Các bài thực hành tổng hợp hóa học hữu cơ các loại phản ứng thế, phản ứng oxy hóa phản ứng khử

NGUYỄN ĐÌNH THÀNH CÁC BÀI THỰC HÀNH TỔNG HỢP HOÁ HỌC HỮU CƠ CÁC LOẠI PHẢN ỨNG THẾ PHẢN ỨNG OXY HOÁ - PHẢN ỨNG KHỬ NHÀ XUẤT BẢN ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI MỤC LỤC Chương 6 PHẢN ỨNG THẾ NUCLEOPHIL BÉO: ĐIỀU CHẾ CÁC ALKYL HALIDE Trang 1 6.1. CÁC KHÁI NIỆM CHUNG 6.2. PHÂN LOẠI CÁC PHẢN ỨNG THẾ NUCLEOPHIL 6.3. SỰ CẠNH TRANH GIỮA SỰ THẾ VÀ SỰ TÁCH 6.4. ĐIỀU CHẾ 1-BROMOBUTAN: PHẢN ỨNG THẾ SN2 6.5. CÁC BÀI THỰC HÀNH THÍ NGHIỆM 1. TỔNG HỢP 1-BROMOBUTAN TỪ BUTAN-1-OL THÍ NGHIỆM 2. TỔNG HỢP 1-BROMOPROPAN TỪ PROPAN-1-OL CÂU HỎI VÀ BÀI TẬP CHUẨN BỊ 6.6. ĐIỀU CHẾ 2-CLORO-2-METHYLBUTAN: PHẢN ỨNG SN1 6.7. CÁC BÀI THỰC HÀNH THÍ NGHIỆM 3. TỔNG HỢP 2-CHLORO-2-METHYLBUTAN TỪ 2METHYLBUTAN-2-OL CÂU HỎI VÀ BÀI TẬP CHUẨN BỊ 1 2 4 5 7 7 11 14 16 17 17 Chương 7 SỰ THẾ ELECTROPHIL THƠM: PHẢN ỨNG NITRO HOÁ 23 7.1. PHẢN ỨNG NITRO HOÁ BROMOBENZEN 7.2. PHẢN ỨNG NITRO HOÁ METHYL BENZOAT 7.3. CÁC BÀI THỰC HÀNH THÍ NGHIỆM 1. PHẢN ỨNG NITRO HOÁ BENZEN THÍ NGHIỆM 2. NITRO HOÁ METHYL BENZOAT THÍ NGHIỆM 3. NITRO HOÁ ACID SALICYLIC BẰNG CALCI NITRAT TRONG ACID ACETIC CÂU HỎI VÀ BÀI TẬP CHUẨN BỊ 23 26 27 27 31 34 Chương 8 SỰ THẾ ELECTROPHIL THƠM: PHẢN ỨNG SULFO HOÁ 40 10.1. PHẢN ỨNG SULFO HOÁ 10.2. TỔNG HỢP ACID SULFANILIC 10.3. CÁC BÀI THỰC HÀNH THÍ NGHIỆM 1. TỔNG HỢP ACID SULFANILIC CÂU HỎI VÀ BÀI TẬP CHUẨN BỊ 40 43 44 44 48 Chương 9 PHẢN ỨNG OXY HOÁ TRONG HOÁ HỌC HỮU CƠ 50 9.1. MỞ ĐẦU 9.2. OXY HOÁ MẠCH NHÁNH ALKYL Ở ALKYLBENZEN 9.3. ĐIỀU CHẾ ALDEHYD VÀ KETON BẰNG SỰ OXY HOÁ ALCOHOL 50 52 54 20 37 i 9.4. CÁC BÀI THỰC HÀNH THÍ NGHIỆM 1. OXY HOÁ TOLUEN THÀNH ACID BENZOIC THÍ NGHIỆM 2. OXY HOÁ CYCLOHEXANOL THÀNH CYCLOHEXANON BẰNG NATRI HYPOCLORIT THÍ NGHIỆM 3. OXY HOÁ CYCLOHEXANOL THÀNH CYCLOHEXANON BẰNG K2Cr2O7/CH3CO2H CÂU HỎI VÀ BÀI TẬP CHUẨN BỊ THÍ NGHIỆM 4. OXY HOÁ 4-CLOROBENZYL ALCOHOL THÀNH ACID 4CLOROBENZOIC BẰNG CALCI HYPOCLORIT 9.5. PHẢN ỨNG CỦA NHÓM CARBONYL: SỰ OXY HOÁ KETON THÀNH ACID CARBOXYLIC 9.5.1. Cân bằng keto-enol. Sự tạo thành ion enolat do sự chuyển proton 9.5.2. Oxy hoá bằng acid nitric 9.5.3. Oxy hoá bằng permanganat 9.6. CÁC BÀI THỰC HÀNH THÍ NGHIỆM 5. OXY HOÁ CYCLOHEXANON THÀNH ACID ADIPIC BẰNG ACID NITRIC THÍ NGHIỆM 6. OXY HOÁ CYCLOHEXANON THÀNH ACID ADIPIC BẰNG KALI PERMANGANAT CÂU HỎI VÀ BÀI TẬP CHUẨN BỊ 59 59 64 69 75 76 81 81 83 83 84 84 86 90 Chương 10 SỰ KHỬ HOÁ NHÓM NITRO. TỔNG HỢP AMIN THƠM 92 10.1. MỞ ĐẦU 10.2. SỰ KHỬ HOÁ HỢP CHẤT NITRO THƠM 10.3. CÁC BÀI THỰC HÀNH THÍ NGHIỆM 1. ĐIỀU CHẾ ANILIN: KHỬ HOÁ NITRO BENZEN BẰNG Sn/HCl THÍ NGHIỆM 2. ĐIỀU CHẾ ANILIN: KHỬ HOÁ NITRO BENZEN BẰNG Fe/HCl CÂU HỎI VÀ BÀI TẬP CHUẨN BỊ 92 93 97 97 100 102 Chương 11 PHẢN ỨNG CỦA PHENOL: SỰ ACYL HOÁ NHÓM HYDROXYL PHENOLIC 104 11.1. PHẢN ỨNG CỦA PHENOL 11.1.1. Phản ứng thế electrophil ở nhân thơm 11.1.2. Sự O-acyl hoá phenol 11.2. ASPIRIN: MỘT THUỐC GIẢM ĐAU 11.3. ĐIỀU CHẾ ASPIRIN (ACID ACETYLSALICYLIC) 11.4. CÁC BÀI THỰC HÀNH THÍ NGHIỆM 1. TỔNG HỢP ASPIRIN CÂU HỎI VÀ BÀI TẬP CHUẨN BỊ 104 104 108 111 112 115 115 119 ii Chương 6 PHẢN ỨNG THẾ NUCLEOPHIL BÉO: ĐIỀU CHẾ CÁC ALKYL HALIDE Các nucleophil, Nu:, có thể thực hiện sự thế tại nguyên tử carbon no bằng một quá trình bộc lộ nhiều nguyên tắc thú vị của hóa học hữu cơ, bao gồm cả các hiệu ứng không gian và hiệu ứng dung môi đóng vai trò trong sự thế. Đối với nhà hóa học tổng hợp hữu cơ, các loại phản ứng là rất quan trọng bởi vì họ thường xuyên cung cấp một loạt các chức năng được điều chế từ một chất đầu đơn giản bằng cách thay đổi bản chất của các tác nhân nucleophil. Trong chương này, ta sẽ xem xét các điểm đặc trưng chung của các loại phản ứng này, và ta sẽ tiến hành các thí nghiệm để nghiên cứu sự chuyển đổi của các alcohol thành halide, một phản ứng thế tiêu biểu. 6.1. CÁC KHÁI NIỆM CHUNG Sự thay thế của một nhóm bằng một nhóm khác ở một nguyên tử carbon no, lai hoá sp3, là một phản ứng thường được sử dụng để chuyển đổi qua lại các nhóm chức khác nhau, và quá trình này được gọi là một sự thế nucleophil béo (nucleophilic aliphatic substitution). Sự biến đổi này được minh hoạ ở Phương trình 6.1, ở đây Nu: là một kí hiệu cho một nucleophil tổng quát và đại diện cho một phân tử trung hoà hoặc một anion có đặc tính base Lewis, và L: biểu diễn cho nhóm bị thế (leaving group). Phản ứng có thể được coi là một phản ứng acid-base Lewis bởi vì nguyên tử carbon mang nhóm bị thế âm điện có đặc tính acid Lewis. Điều này là do sự phân cực của liên kết C–L, dẫn đến điện tích dương phần trên nguyên tử carbon. Nu + R δ+ δ− C L Nu C R + L (6.1) Các nucleophil có chung tính chất do mang ít nhất một cặp electron không liên kết và hoặc là trung hoà hoặc mang điện tích âm. Trong phản ứng thế, cặp electron không liên kết của nucleophil, được nhường cho nguyên tử carbon electrophil có tính acid Lewis, cùng với sự hình thành đồng thời một liên kết cộng hoá trị mới. Ví dụ về một số nucleophil điển hình bao gồm Cl–, Br–, I–, HO–, N≡C–, R–C≡C–, H2O, N3–, R3N và RS–. 1 Các nhóm bị thế, L:, cũng có thể là trung hoà hoặc mang điện tích âm, phải nhận cặp electron liên kết từ nguyên tử carbon khi liên kết C–L bị bẻ gãy. Sự dễ dàng mà các nhóm khác nhau bị thế trong phản ứng thế nucleophil đã được xác định bằng thực nghiệm bằng cách nghiên cứu các tốc độ phản ứng của một nucleophile cụ thể với các chất nền có các nhóm bị thế khác nhau. Các nghiên cứu này cho thấy rằng khả năng bị thế của một nhóm L: cụ thể tương quan với lực của acid liên hợp của nó: Các nhóm dễ bị thế hơn là các nhóm là các base liên hợp của acid mạnh hơn. Chẳng hạn, một nhóm bị thế như Cl– là base liên hợp của acid hydrocloric, một acid mạnh, do đó, Cl– là một nhóm dễ bị thế. Mặt khác, HO– là một nhóm rất khó bị thế vì nó là base liên hợp của nước, một acid yếu; tuy nhiên, bản thân H2O là một nhóm dễ bị thế vì nó là base liên hợp của hydroni, H3O+, một acid mạnh. 6.2. PHÂN LOẠI CÁC PHẢN ỨNG THẾ NUCLEOPHIL Sự thế nucleophil là một phản ứng chung cho các hợp chất béo, trong đó nhóm bị thế được gắn với carbon lai hoá sp3 (Ptr. 6.1). Tuy nhiên, cơ chế cho một chuyển hoá đã cho phụ thuộc vào cấu trúc của nhóm alkyl mang nhóm bị thế. Hai con đường cơ chế khác nhau, áp dụng cho các sự thế như vậy, được kí hiệu là SN1 [S chỉ sự thế (substitution), N chỉ nucleophilic và 1 chỉ đơn phân tử (unimolecular)] và SN2 [2 chỉ lưỡng phân tử (bimolecular)]. Hai cơ chế được mô tả trong các dạng chung trong các Phương trình 6.2 và 6.3. C¬ chÕ SN1 chËm R3C L L + Nu + C H R 2 R 1 chËm L R 3C Nu (6.2) nhanh C¬ chÕ SN2 R Nu R3 C δ− Nu H 1 C R 2 δ− L R Nu C 1 H + L (6.3) 2 R Tr¹ng th¸i chuyÓn tiÕp Khi sự thế nucleophil xảy ra theo cơ chế SN1, phản ứng diễn ra theo hai bước liên tiếp, như được minh họa trong Phương trình 6.2. Bước thứ nhất liên quan đến sự phân cắt dị li (heterolytic cleavage), hay sự ion hóa (ionization), của liên kết giữa nguyên tử carbon và nhóm bị thế. Bước này được hỗ trợ bởi các tương tác phân cực giữa các phân tử dung môi và các trung tâm cation và anion vừa mới được hình thành. Vì nhóm bị thế giành được cặp electron liên kết, mảnh hữu cơ trở thành một carbocation, với nguyên tử carbon, trước đây liên kết với L, bây giờ mang một điện tích dương. Carbocation trung gian có thể sau đó tham gia các phản ứng thông thường của carbocation: (1) Chuyển vị thành carbocation bền hơn; (2) Mất một proton cho alken bằng cách tách bỏ (elimination) các đơn vị H–L; hoặc 2 (3) Kết hợp với một nucleophil để tạo thành các sản phẩm thế (Ptr. 6.2). Thông thường, nồng độ của nucleophile, Nu:–, là cao so với nồng độ của L:– đã được tạo ra, nên phản ứng của carbocation với L:– để cho chất đầu là tương đối không quan trọng. Nếu nucleophil là dung môi, phản ứng được gọi là một sự dung môi phân (solvolysis). Bước đầu tiên của một phản ứng SN1 là chậm hơn nhiều so với thứ hai bởi vì nó liên quan đến bẻ gãy liên kết C–L để tạo ra một carbocation không ổn định, là một quá trình thu nhiệt. Bước thứ hai là một quá trình nhanh và tỏa nhiệt, bao hàm đến sự hình thành liên kết. Vì vậy, bước đầu tiên của một phản ứng của SN1 là bước xác định tốc độ của phản ứng, và tốc độ phản ứng phụ thuộc chỉ vào nồng độ của chất nền, R–L. Một phản ứng được gọi là phản ứng đơn phân tử (unimolecular reaction). Điều này được thể hiện về mặt toán học bằng Phương trình 6.4, ở đây k1 là hằng số tốc độ bậc một. Tốc độ = k1[R–L] (6.4) Khi sự thế xảy ra theo cơ chế SN2, nucleophil tấn công trực tiếp vào chất nền, với góc tiệm cận là 180° so với liên kết C–L. Sự tấn công này được gọi là “sự tấn công phía sau” (backside attack), và phản ứng diễn ra với sự nghịch đảo cấu hình, được gọi là “sự nghịch đảo Walden”. Liên kết C–L bị bẻ gãy đồng thời với sự tạo thành liên kết C–Nu, cho nên cả chất nền, R–L, và nucleophil đều bao hàm trong trạng thái chuyển tiếp của bước xác định tốc độ phản ứng, trong đó hai chất phản ứng đều bao hàm trong trạng thái chuyển tiếp của bước xác định tốc độ, được gọi là phản ứng lưỡng phân tử (bimolecular reaction), và tốc độ của các quá trình như vậy phụ thuộc vào nồng độ của chất nền và của nucleophil, như được chỉ ra trong Phương trình 6.5, ở đây k2 là hằng số tốc độ bậc hai. Tốc độ = k2[R–L][Nu:] (6.5) Ta có thể tóm tắt một số yếu tố quan trọng khiến một chất nền cụ thể tham gia sự thế một cách ưu tiên hoặc theo cơ chế SN1 hoặc theo cơ chế SN2 như sau. 1. Khi nhiều nhóm alkyl hơn được gắn vào nguyên tử carbon C–L tham gia vào sự thế thì nó gây khó khăn hơn về mặt không gian đối với nucleophil tấn công từ phía sau, vì sự cồng kềnh của các nhóm thế này, do đó làm giảm sự dễ dàng cho quá trình SN2 có thể xảy ra. 2. Với sự thế của các nhóm alkyl tăng lên trên nguyên tử arbon C–L, carbocation vừa mới phôi thai trong phản ứng SN1 trở nên bền hơn (ổn định hơn), do đó làm tăng sự dễ dàng tạo thành nó theo con đường SN1. Hai ảnh hưởng này tăng cường lẫn nhau và mang lại các khuynh hướng chung sau. Sù dÔ dµng t¨ng lªn cña ph¶n øng SN1 CH3 L RCH2 L R2CH L R3C L Sù dÔ dµng t¨ng lªn cña ph¶n øng SN2 Các tốc độ của cả hai phản ứng SN1 và SN2 phụ thuộc vào nhiệt độ của phản ứng. Khi nhiệt độ tăng, động năng của các phân tử tăng, dẫn đến một tốc độ lớn phản ứng. Tốc độ của nhiều phản ứng hữu cơ sẽ gần gấp đôi khi nhiệt độ tăng khoảng 10°C. Các thông tin này tóm tắt trong Bảng 6.1. 3 Bảng 6.1. Tóm tắt về các phản ứng SN1 và SN2 Sự thế nucleophil đơn phân Sự thế nucleophil lưỡng phân tử (SN1) tử (SN2) Động học Bậc một Bậc hai Cơ chế Hai bước; đơn phân tử ở bước Một bước, lưỡng phân tử xác định tốc độ qua carbocation Hoá học lập thể Sự racemic hoá chiếm ưu thế Sự nghịch đảo cấu hình Khả năng phản ứng 3° > 2° > 1° > CH3 > vinyl của cấu trúc 3° < 2° < 1° < CH3 Sự chuyển vị Có thể xảy ra Không có chuyển vị vì không có carbocation trung gian –I > –Br > –Cl >> –F –I > –Br > –Cl >> –F Ảnh hưởng nhóm bị thế của Ảnh hưởng nucleophil của Không quan trọng vì không – I > Br – > Cl– > F– phải là bước xác định tốc độ Nồng độ nucleophil của SN1 được tạo điều kiện bởi SN2 được tạo điều kiện bởi nồng nồng độ thấp độ cao Độ phân cực dung Cao, thuận lợi cho SN1 môi Thấp, thuận lợi cho SN2 6.3. SỰ CẠNH TRANH GIỮA SỰ THẾ VÀ SỰ TÁCH Các phản ứng tách tạo ra các alken có thể cạnh tranh trong các phản ứng mà trong đó sự thế nucleophil béo là quá trình mong muốn. Các phản ứng tách đơn phân tử, E1 (E có nghĩa là elimination, sự tách), cạnh tranh với các phản ứng thế SN1, và các quá trình tách lưỡng phân tử, E2, cạnh tranh với sự chuyển hoá SN2. Các cạnh tranh này được chỉ ra trong các Phương trình 6.6 và 6.7. Bản chất của các phản ứng E1 đã được thảo luận chi tiết trong Phần 10.3 và các quá trình E2 trong Phần 10.2. SN2 vµ E2 Sù t¸ch C C + + L H Nu L C C H Sù thÕ Nu Sù thÕ (SN2) 4 C C Nu H Sù t¸ch (E2) + L (6.6) SN1 vµ E1 Sù t¸ch C C +H Nu L C C H chËm C C L H Sù thÕ C Nu Sù thÕ (SN1) C + (6.7) Nu H Sù t¸ch (E1) Tiến trình của phản ứng có thể bị ảnh hưởng bởi bản chất của nucleophil có mặt. Sự thế được thuận lợi hơn với các nucleophil có tính base yếu và có độ khả phân cực cao, như I–, Br–, Cl–, H2O, và CH3CO2–, trong khi đó sự tách được thuận lợi hơn với các nucleophil có tính base mạnh và chỉ có độ khả phân cực yếu, như RO–, H2N–, H–, và HO–, được sử dụng. Độ khả phân cực (polarizability) là thước đo sự dễ dàng, mà bằng cách đó, đám mây electron của base Lewis bị bóp méo bởi một trung tâm bên cạnh mang điện tích dương phần hoặc mang điện tích dương. Hơn nữa, các nucleophil cồng kềnh có xu hướng thuận lợi cho sự tách, vì nguyên tử hydro có thể dễ tiếp cận hơn về mặt không gian so với nguyên tử carbon mang nhóm bị thế. 6.4. ĐIỀU CHẾ 1-BROMOBUTAN: PHẢN ỨNG THẾ SN2 Một kỹ thuật phổ biến để biến chuyển một alcohol bậc một thành một alkyl halide bao hàm việc xử lí alcohol với một hydro halide H–X (X = Cl, Br hoặc I) như được biểu diễn hiện trong Phương trình 6.8. Phản ứng này là thuận nghịch, và sự chuyển dịch cân bằng về bên phải thường liên quan đến việc sử dụng một lượng dư lớn của acid, một chiến lược phù hợp với nguyên lí Le Chatelier. H X + ∆ R OH R (X=Cl,Br,I) X + H2O (6.8) Chẳng hạn, 1-bromobutan có thể được điều chế bằng cách đun nóng butan-1-ol với acid bromhydric (acid hydrobromic), H–Br, khi có mặt acid sulfuric (Ptr. 6.9). Cơ chế phản ứng này được biết là xảy ra trong hai bước, đầu tiên là sự proton hoá alcohol để cho ion oxoni 1 thông qua một phản ứng acid-base Lewis (Ptr. 6.10). Ion oxoni này sau đó trải qua sự thế bằng ion bromide để tạo thành 1-bromobutan và nước. Quá trình này là một phản ứng SN2 nước, trong đó nước là nhóm bị thế và ion bromide là nucleophil. Acid sulfuric dùng vào hai mục đích quan trọng: (1) là một tác nhân dehydrat hoá, làm giảm hoạt động của nước và làm chuyển dịch vị trí của cân bằng về bên phải, và (2) cung cấp một nguồn bổ sung của ion hydro để làm tăng nồng độ ion oxoni 1. Việc sử dụng acid hydrobromic đặc cũng giúp thiết lập một cân bằng thuận lợi. 5 CH3 CH2 CH2 CH2 OH + H2SO4 HBr Butan-1-ol (n-Butyl alcohol) ∆ Br + H2O (6.9) Br + H2O (6.10) CH3 CH2 CH2 CH2 1-Bromobutan (n-Butyl bromide) H CH3 CH2 CH2 CH2 OH +H CH3 CH2 CH2 CH2 O H 1 Br CH3 CH2 CH2 CH2 Không có phản ứng nào xảy ra giữa butan-1-ol và NaBr khi vắng mặt của acid mạnh vì các nhóm bị thế trong các phản ứng thế nucleophil cần phải có tính base yếu (Phần 6.1), là nước trong Phương trình 6.10. Nếu phản ứng của butan-1-ol và NaBr xảy ra (Ptr. 6.11), nhóm bị thế nhất thiết phải là ion hydroxide có tính base mạnh, một nhóm khó bị thế. Do đó phản ứng theo chiều thuận được mô tả trong Phương trình 6.11 không xảy ra. Mặt khác, phản ứng theo chiều nghịch giữa 1-bromobutan và hydroxide diễn ra một cách dễ dàng bởi vì nhóm bị thế trong phản ứng này là ion bromide có tính base yếu. CH3 CH2 CH2 CH2 OH + NaBr CH3 CH2 CH2 CH2 Br + NaOH (6.11) Hỗn hợp của acid hydrobromic và acid sulfuric có thể được chuẩn bị bởi hoặc bằng cách thêm acid sulfuric đặc vào acid hydrobromic đặc hoặc bằng cách tạo ra acid hydrobromic in situ bằng cách thêm acid sulfuric đặc vào dung dịch natri bromide (Ptr. 6.12). Cả hai phương pháp này đều làm việc tốt và cho hiệu suất cao của alkyl bromide từ các alcohol có trọng lượng phân tử thấp. Phương pháp tạo ra H–Br in situ không có hiệu quả với các alcohol có trọng lượng phân tử cao vì độ tan thấp của chúng trong các dung dịch muối đặc, do đó, acid hydrobromic đặc (48%) được sử dụng để thay thế. NaBr + H2SO4 HBr + NaHSO4 (6.12) Mặc dù sự có mặt của acid sulfuric đẩy mạnh cho sự tạo thành alkyl bromide, song một số phản ứng phụ có bao hàm acid sulfuric và alcohol có thể xảy ra. Một trong số đó là sự ester hoá của alcohol bằng acid sulfuric để tạo thành một ankyl hydrosulfat 2 (Ptr. 6.13). RO H + H2SO 4 RO SO3H + H2O (6.13) 2 Alkyl hydro sulfat Phản ứng này là thuận nghịch, và vị trí của cân bằng bị chuyển dịch về bên trái, tái tạo lại alcohol 2 khi alkyl bromide được tạo thành. Sự tạo thành của bản thân 2 không làm giảm hiệu suất của alkyl bromide một cách trực tiếp; thay vào đó, 2 tham gia vào các phản ứng khác để cho các sản phẩm không mong muốn. Chẳng hạn, nó bị tách khi đun nóng để cho một hỗn hợp các alken (Ptr. 6.14). Nó có thể phản ứng với một phân tử alcohol khác 6 để cho dialkyl ether bằng phản ứng SN2, trong đó nucleophil là ROH (Ptr. 6.15). Cả hai phản ứng phụ này tiêu tốn alcohol, nên hiệu suất của alkyl bromide bị giảm xuống. May mắn là các phản ứng phụ này được giảm thiểu đối với alcohol bậc một bằng cách kiểm soát nhiệt độ của phản ứng và nồng độ của acid sulfuric. RO SO3H RO SO 3H ∆ + Các alken ∆ R O R + H2SO4 (6.14) H2SO4 (6.15) Cần thiết phải sử dụng các qui trình khác nhau để điều chế các alkyl bromide bậc hai từ các alcohol bậc hai, vì các alcohol như vậy bị dehydrat hoá một cách dễ dàng bởi acid sulfuric đặc để cho alken theo Phương trình 6.14. Trong thực tế, sự dehydrat hoá được xúc tác bằng acid của các alcohol bậc hai và bậc ba là phương pháp chung để tổng hợp các alken (Phần 10.3). Vấn đề này có thể phá vỡ bằng cách sử dụng acid hydrobromic; tuy nhiên, cách tốt hơn để điều chế các alkyl bromide bậc hai là bằng phản ứng của các alcohol bậc hai với phosphor tribromide, PBr3 (Ptr. 6.16). R OH + PBr3 R Br + H3PO 3 (6.16) 6.5. CÁC BÀI THỰC HÀNH THÍ NGHIỆM 1. TỔNG HỢP 1-BROMOBUTAN TỪ BUTAN-1-OL CH3 CH2 CH2 CH2 OH Butan-1-ol 20 3 §s 116-118°C; d4 0,810 g/cm ; nD20 1,399; M=74,12 g/mol KBr H2SO4, ∆ CH3 CH2 CH2 CH2 + Br KHSO4 1-Bromobutan §s 100-104°C; d420 1,275 g/cm3 + H2O nD20 1,439; M=137,03 g/mol Mục đích Để minh hoạ sự chuyển hoá của một alcohol bậc một thành một bromoalkan khi sử dụng acid hydrobromic. An toàn phòng thí nghiệm 1. Kiểm tra dụng cụ thủy tinh (các vết nứt). Qui trình này liên quan đến việc đun nóng acid đặc, và thủy tinh khiếm khuyết có thể vỡ dưới những điều kiện này, làm đổ các hóa chất ăn mòn lên người. 2. Mang găng tay cao su trong khi thực hiện thí nghiệm. 3. Cần rất cẩn thận khi xử lí acid sulfuric đặc. Nếu bất kì acid sulfuric đặc tiếp xúc với da thì ngay lập tức rửa sạch với nhiều nước lạnh và sau đó với dung dịch natri bicarbonat loãng. 4. Acid sulfuric đặc và nước trộn lẫn với nhau kèm theo sự thoát rất nhiều nhiệt. Luôn luôn thêm acid vào nước, một kỹ thuật làm phân tán nhiệt thông qua sự nóng lên của nước. Thêm từ từ acid và với khuấy đều để đảm bảo sự trộn lẫn liên tục và triệt để. 7 5. Butanol và các alcohol có trọng lượng phân tử cao có mùi khó chịu, độc, hít nhiều sẽ gây đau đầu. Chuẩn bị 1. Đọc MSDS (chẳng hạn, ở trang web http://www.msdsprovider.com) cho các hoá chất được sử dụng hay được tạo ra trong qui trình này; hoặc các nguồn tài liệu tham khảo như The Merck Index hay CRC Handbook of Chemistry and Physics cũng có thể cung cấp các thông tin này. 2. Trả lời các Câu hỏi và Bài tập chuẩn bị. 3. Đọc và xem lại các Phần 2.7, 2.8, 2.9, 2.10, 2.11, 2.16, 2.18, 2.19, 2.21 và 2.22. Hoá chất & dụng cụ Hoá chất Dụng cụ n-Butanol (d420 0,8095) 15 ml Bình cầu 1 cổ dung tích 100 ml 1 KBr 25 g Sinh hàn hồi lưu 1 Acid sulfuric đặc (d 1,84) 20 ml Bình Erlenmeyer dung tích 100 ml 3 Natri bisulfit (rắn) Phễu chiết 1 Dung dịch NaOH 3M Bộ cất đơn 1 CaCl2 khan Cột Vigreux 1 Cách tiến hành Chuẩn bị thí nghiệm 1. Bộ máy phản ứng được lắp như ở hình bên. Cho 20 ml nước vào trong bình cầu đáy tròn 1 cổ dung tích 100 ml. Sau đó cho tiếp 25 g KBr đã được nghiền nhỏ vào, khuấy trộn hỗn hợp bằng cách lắc đều bình cầu để hoà tan phần lớn lượng KBr. Cho tiếp 15 ml n-butanol vào bình phản ứng. Lắc đều. 2. Lắp sinh hàn hồi lưu. Trong khi vừa khuấy đều (hoặc lắc bình cầu) vừa cho từ từ lượng acid sulfuric đặc (20 ml) vào hỗn hợp phản ứng. Hỗn hợp phản ứng sẽ tự nóng lên (Vì sao?). Nếu cần thiết thì bình cầu được làm lạnh bằng nước! 8 Nếu toàn bộ lượng acid sulfuric được cho vào hỗn hợp phản ứng có được không? Tại sao? Tiến hành phản ứng Đun hồi lưu nhẹ hỗn hợp phản ứng cho đến sôi và giữ cho hỗn hợp sôi đều trong vòng 45 phút. (Việc tăng thời gian phản ứng đến 1 giờ chỉ tăng hiệu suất chỉ 1–2%)! (Không được đun sôi mạnh. Vì sao?) Lớp trên sớm phân tách là alkyl bromide bởi vì các giải pháp dung dịch nước muối vô cơ có tỉ trọng lớn hơn và chìm xuống dưới. Xử lí phản ứng, phân tách sản phẩm 1. Tháo bỏ sinh hàn hồi lưu. Lắp bộ cất đơn (Hình 4.7) và tiến hành chưng cất hỗn hợp, thực hiện việc theo rõi nhiệt độ thường xuyên, và tiếp tục chưng cất cho đến khi không còn giọt sản phẩm không tan trong nước (giọt dầu), khi đó nhiệt độ sẽ đạt đến 115° C (thu thập một vài giọt chưng cất trong một ống nghiệm và xem nếu có hòa tan trong nước không). Điểm sôi ngày càng tăng là do chưng cất đẳng phí n-butyl bromide với nước có chứa các lượng tăng lên của acid sulfuric và acid hydrobromic được cất ra cùng với nước, làm tăng điểm sôi. 1. Để tránh việc thất thoát sản phẩm thì nên cho vào bình hứng khoảng 10 ml nước lạnh. 2. Sản phẩm thô được chuyển vào phễu chiết và lắc với 10 ml nước. Lưu ý rằng n-butyl bromide (1-bromobutan) bây giờ nằm ở lớp dưới. Một màu hồng, nếu có, ở lớp này do dấu vết của brom có thể được loại ra bằng cách thêm một một chút natri bisulfit rắn và lắc một lần nữa. Tách lấy lớp n-butyl bromide ở dưới vào bình Erlenmeyer sạch, rửa sạch phễu chiết. 1. Sản phẩm thô có thể chứa dibutyl ether, nbutanol, nước, butylen và vết brom. 3. Làm lạnh cẩn thận sản phẩm thô này và 10 ml acid sulfuric đặc (trong một bình Erlenmeyer khác) trong nồi nước đá. Thêm từ từ acid vào sản phẩm thô, đồng thời lắc đều và làm lạnh, nhiệt độ tăng cao (Vì sao?) có thể làm thất thoát sản phẩm. Rót hỗn hợp này vào phễu chiết, để yên 5 phút để phân 2. Cần cẩn thận khi làm việc với acid sulfuric đặc! Kiểm tra để thấy rằng các khóa và nút không bị rò rỉ. 2. Nếu ta sử dụng máy khuấy thì không cần đá bọt! 9 tách các lớp. Xác định hai lớp bằng cách so sánh giá trị tỉ trọng; một phương pháp kinh nghiệm cho biết các lớp là hút một vài giọt của lớp thấp hơn vào một ống nghiệm và xem liệu chất có thể hòa tan trong nước (H2SO4) hoặc không hòa tan trong nước (bromobutan). 4. Tách các lớp, để yên 5 phút để hệ tách nước và tách một lần nữa. Sau đó rửa 1bromobutan bằng 10 ml dung dịch NaOH 3M (tỉ trọng 1,11) để loại bỏ các vết của acid, tách lấy lớp sản phẩm (Cần xác định là lớp nào theo cách mô tả ở trên). Làm khô 1bromobutan bằng cách thêm 1 g calci cloride khan vào trong khi lắc đều cho đến khi chất lỏng trong suốt. Chưng cất sản phẩm 6. Sau 5 phút, gạn chất lỏng đã được làm khan vào một bình cầu dung tích 50 ml hoặc lọc qua một giấy lọc gấp, thêm một viên đá bọt, tiến hành chưng cất phân đoạn và thu thập sản phẩm n-butyl bromide, sôi ở khoảng 99–103°C. Hiệu suất điển hình là trong khoảng 16–17 g. Cần lưu ý các thể tích gần đúng của phân đoạn đầu và phần cặn trong bình cất. Phân tích kết quả Đo thể tích của sản phẩm. Tính hiệu suất của phản ứng. Đo chiết suất, và so sánh với giá trị chiết suất tìm thấy trong tài liệu tham khảo, giải thích sự sai lệch về chiết suất, nếu có, về độ tinh khiết của sản phẩm nhận được. n-Butyl bromide là chất lỏng không màu, có Đsôi 101,6oC; d420 1,299; nD20 1,4398. Khi để ngoài ánh sáng, butyl bromua bị phân huỷ với sự tách ra brom, vì vậy cần bảo quản nó trong chai thuỷ tinh sẫm màu. 10 THÍ NGHIỆM 2. TỔNG HỢP 1-BROMOPROPAN TỪ PROPAN-1-OL CH3 CH2 CH2 OH Propan-1-ol 20 3 §s 96,5-98°C ; d4 0,803 g/cm ; KBr H2SO4, ∆ CH3 CH2 CH2 Br + KHSO4 1-Bromopropan §s 70-71°C; d420 1,354 g/cm3 + H2O nD20 1,4341; M=123,00 g/mol nD20 1,387; M=60,10 g/mol Mục đích Để minh hoạ sự chuyển hoá của một alcohol bậc một thành một bromoalkan khi sử dụng acid hydrobromic. An toàn phòng thí nghiệm 1. Kiểm tra dụng cụ thủy tinh (các vết nứt). Qui trình này liên quan đến việc đun nóng acid đặc, và thủy tinh khiếm khuyết có thể vỡ dưới những điều kiện này, làm đổ các hóa chất ăn mòn lên người. 2. Mang găng tay cao su trong khi thực hiện thí nghiệm. 3. Cần rất cẩn thận khi xử lí acid sulfuric đặc. Nếu bất kì acid sulfuric đặc tiếp xúc với da thì ngay lập tức rửa sạch với nhiều nước lạnh và sau đó với dung dịch natri bicarbonat loãng. 4. Acid sulfuric đặc và nước trộn lẫn với nhau kèm theo sự thoát rất nhiều nhiệt. Luôn luôn thêm acid vào nước, một kỹ thuật làm phân tán nhiệt thông qua sự nóng lên của nước. Thêm từ từ acid và với khuấy đều để đảm bảo sự trộn lẫn liên tục và triệt để. Chuẩn bị 1. Đọc MSDS (chẳng hạn, ở trang web http://www.msdsprovider.com) cho các hoá chất được sử dụng hay được tạo ra trong qui trình này; hoặc các nguồn tài liệu tham khảo như The Merck Index hay CRC Handbook of Chemistry and Physics cũng có thể cung cấp các thông tin này. 2. Trả lời các Câu hỏi và Bài tập chuẩn bị. 3. Đọc các Phần 2.7, 2.8, 2.9, 2.10, 2.11, 2.16, 2.18, 2.19, 2.21 và 2.22. Hoá chất & dụng cụ Hoá chất Dụng cụ n-Propanol (d420 0,8034) 12 ml Bình cầu 1 cổ dung tích 100 ml 1 KBr 25 g Sinh hàn hồi lưu 1 Acid sulfuric đặc (d 1,84) 20 ml Bình Erlenmeyer dung tích 100 ml 3 Natri bisulfit (rắn) Phễu chiết 1 Dung dịch NaOH 3M Bộ cất đơn 1 CaCl2 khan Cột Vigreux 1 11 Cách tiến hành 1. Bộ máy phản ứng được lắp như ở Hình 6.1. Cho 20 ml nước vào trong bình cầu đáy tròn 1 cổ dung tích 100 ml. Sau đó cho tiếp 25 g KBr đã được nghiền nhỏ vào, khuấy trộn hỗn hợp bằng cách lắc đều bình cầu để hoà tan phần lớn lượng KBr. Cho tiếp 12 ml n-propanol vào bình phản ứng. Lắc đều. - Chú ý là lượng nước cần được lấy đúng thể tích 20 ml, nếu không, hiệu suất sản phẩm sẽ giảm xuống hoặc không thu được sản phẩm. - Khi nhỏ giọt xong acid sulfuric thì sẽ thu được một hỗn hợp có màu vàng nhạt (Vì sao?) 2. Lắp sinh hàn hồi lưu. Trong khi vừa khuấy đều (hoặc lắc bình cầu) vừa cho từ từ lượng acid sulfuric đặc (20 ml) vào hỗn hợp phản ứng. Hỗn hợp phản ứng sẽ tự nóng lên (Vì sao?). Nếu cần thiết thì bình cầu được làm lạnh bằng nước! Nếu toàn bộ lượng acid sulfuric được cho vào hỗn hợp phản ứng có được không? Tại sao? Tiến hành phản ứng Đun hồi lưu nhẹ hỗn hợp phản ứng cho đến sôi và giữ cho hỗn hợp sôi đều trong vòng 45 phút. (Việc tăng thời gian phản ứng đến 1 giờ chỉ tăng hiệu suất chỉ 1–2%)! (Không được đun sôi mạnh. Vì sao?). Lớp trên sớm phân tách là alkyl bromide bởi vì các giải pháp dung dịch nước muối vô cơ có tỉ trọng lớn hơn và chìm xuống dưới. Xử lí phản ứng, phân tách sản phẩm 1. Tháo bỏ sinh hàn hồi lưu. Lắp bộ cất đơn và tiến hành chưng cất hỗn hợp, thực hiện việc theo rõi nhiệt độ thường xuyên, và tiếp tục chưng cất cho đến khi không còn giọt sản phẩm không tan trong nước (giọt dầu), khi đó nhiệt độ sẽ đạt đến 95°C (thu thập một vài giọt chưng cất trong một ống nghiệm và xem nếu có hòa tan trong nước không). Điểm sôi ngày càng tăng là do chưng cất đẳng phí n-propyl bromide với nước có chứa các lượng tăng lên của acid sulfuric và acid hydrobromic được cất ra cùng với nước, làm tăng điểm sôi. 1. Để tránh việc thất thoát sản phẩm thì nên cho vào bình hứng khoảng 10 ml nước lạnh. Chuẩn bị thí nghiệm 12 2. Nếu ta sử dụng máy khuấy thì không cần đá bọt! 2. Sản phẩm thô được chuyển vào phễu chiết và lắc với 10 ml nước. Lưu ý rằng n-propyl bromide (1-bromopropan) bây giờ nằm ở lớp dưới. Một màu hồng, nếu có, ở lớp này do dấu vết của brom có thể được loại ra bằng cách thêm một một chút natri bisulfit rắn và lắc một lần nữa. Tách lấy lớp n-propyl bromide ở dưới vào bình Erlenmeyer sạch, rửa sạch phễu chiết. 1. Sản phẩm thô có thể chứa dipropyl ether, n-propanol, nước, và vết brom. 3. Làm lạnh cẩn thận sản phẩm thô này và 10 ml acid sulfuric đặc (trong một bình Erlenmeyer khác) trong nồi nước đá. Thêm từ từ acid vào sản phẩm thô, đồng thời lắc đều và làm lạnh, nhiệt độ tăng cao (Vì sao?) có thể làm thất thoát sản phẩm. Rót hỗn hợp này vào phễu chiết, để yên 5 phút để phân tách các lớp. Xác định hai lớp bằng cách so sánh giá trị tỉ trọng; một phương pháp kinh nghiệm cho biết các lớp là hút một vài giọt của lớp thấp hơn vào một ống nghiệm và xem liệu chất có thể hòa tan trong nước (H2SO4) hoặc không hòa tan trong nước (bromopropan). 2. Cần cẩn thận khi làm việc với acid sulfuric đặc! Kiểm tra để thấy rằng các khóa và nút không bị rò rỉ. 4. Tách các lớp, để yên 5 phút để hệ tách nước và tách một lần nữa. Sau đó rửa 1bromopropan bằng 10 ml dung dịch NaOH 3M (tỉ trọng 1,11) để loại bỏ các vết của acid, tách lấy lớp sản phẩm (Cần xác định là lớp nào theo cách mô tả ở trên). Làm khô 1bromopropan bằng cách thêm 1 g calci cloride khan vào trong khi lắc đều cho đến khi chất lỏng trong suốt. Chưng cất sản phẩm 5. Sau 5 phút, gạn chất lỏng đã được làm khan vào một bình cầu dung tích 50 ml hoặc lọc qua một giấy lọc gấp, thêm một viên đá bọt, tiến hành chưng cất phân đoạn và thu thập sản phẩm n-propyl bromide, sôi ở khoảng 68−73°C. Hiệu suất điển hình là trong khoảng 9–12 g. Cần lưu ý các thể tích gần đúng của phân đoạn đầu và phần cặn trong bình cất. 13 Phân tích kết quả Đo thể tích của sản phẩm. Tính hiệu suất của phản ứng. Đo chiết suất, và so sánh với giá trị chiết suất tìm thấy trong tài liệu tham khảo, giải thích sự sai lệch về chiết suất, nếu có, về độ tinh khiết của sản phẩm nhận được. n-Propyl bromide (hay 1-bromopropan) là chất lỏng không màu, tan hoàn toàn trong ethanol và diethyl ether, ít tan trong nước (100 ml chỉ hoà tan 0,25 g n-propyl bromide). Đnc −109,9ºC; Đs 70,9ºC; d420 1,353; nD20 1,4370, có thể bị phân huỷ ngoài ánh sáng với sự tách ra brom, vì vậy cần bảo quản nó trong chai thuỷ tinh sẫm màu. –––––––––––––––––––––––––––––––––– CÂU HỎI VÀ BÀI TẬP CHUẨN BỊ 1. Một lượng nước được thêm vào hỗn hợp phản ứng ban đầu trong qui trình thí nghiệm. a) Hiệu suất của 1-bromopropan có bị ảnh hưởng nếu nước không được thêm vào hay không và những sản phẩm nào sẽ được tạo thành thuận lợi hơn? b) Hiệu suất của sản phẩm sẽ bị ảnh hưởng như thế nào bằng việc thêm gấp đôi lượng nước, trong khi giữ nguyên lượng các chất phản ứng khác. 2. Trong quá trình tinh chế, lớp hữu cơ được rửa lần lượt bằng dung dịch NaOH 2M, nước, và dung dịch NaCl bão hoà. Mục đích của mỗi lần rửa là gì và tại sao dung dịch NaOH 2M cần làm lạnh trước? 3. Tại sao sau khi các việc rửa ở câu hỏi trên, thì cần 1-bromopropan được xử lí bằng natri sulfat khan. a. Tại sao phải làm điều này? b. KOH hoặc NaOH rắn có thể được sử dụng cho mục đích này không? Hãy giải thích. 4. Bước cuối cùng của quá trình tinh chế bao gồm việc chưng cất đơn. Các tạp chất nào có thể được loại bỏ bằng sự chưng cất này? 5. Khi sử dụng các mũi tên cong để biểu thị sự chuyển dịch electron, hãy đề nghị sự tạo thành của các sản phẩm phụ từ sự tách có thể được tạo ra khi 1-butanol được xử lí với HBr. Hãy chỉ rõ cơ chế là E1, E2, hoặc cả hai. 6. Hãy liệt kê hai yếu tố, một yếu tố là trong chất nền R−L và yếu tố thứ hai là trong nucleophil Nu: được sử dụng, làm tang hiệu suất của sản phẩm E2 so với sản phẩm SN2 trong phản ứng của R–L với Nu:. 7. Khi xử lí với 1-butanol với acid sulfuric acid thì một cân bằng được thiết lập giữa 1butyl bisulfat và nước như sau. CH3(CH2)2CH2OH 14 + H2SO 4 CH3(CH2)2CH2OSO 3H But-1-yl bisulfat + H2O a. Khi sử dụng mũi tên cong để biểu thị sự chuyển dịch electron, hãy đề nghị cơ chế của sự chuyển hoá 1-butanol thành 1-butyl bisulfat. b. 1-Butyl bisulfat có thể như là tiền chất cho ether và alken cũng như 1-bromobutan mong muốn. (i) Hãy đưa ra các cấu trúc dự kiến của ether và elken được tạo thành từ 1-butyl bisulfat. (ii) Sử dụng mũi tên cong để đưa ra các cơ chế phản ứng đối với sự tạo thành của mỗi sản phẩm phụ này và chỉ rõ là cơ chế SN1, SN2, E1, E2, hay không phải cơ chế nào trên. (iii) Hãy giải thích tại sao ta dự đoán bisulfat là nhóm dễ bị thế đối với phản ứng thế hoặc phản ứng tách. 8. Hãy để ý đến bước cơ chế sau trong sự chuyển hoá 1-butanol thành 1-bromobutan, trong đó ion bromide ion thay thế nước từ ion oxoni sau. H CH3 CH2 CH2 CH2 OH +H CH3 CH2 CH2 CH2 O H 1 Br CH3 CH2 CH2 CH2 Br + H2O (14.10) a. Có bằng chứng nào, nếu có, rằng bước này bao hàm sự tấn công từ phía sau bởi nucleophil? b. Hãy đề nghị một thực nghiệm cho phép ta chứng minh rằng sự tấn công từ phía sau của nucleophil vào cơ chất là thực sự là cơ chế cho phản ứng. 9. Việc lấy gấp đôi nồng độ của nucleophil ảnh hưởng như thế nào đến tốc độ của một phản ứng SN2? 10. 1-Butanol không tham gia các phản ứng SN2 khi không có mặt acid. Nếu alcohol được chuyển hoá thành ester p-toluenesulfonat tương ứng như ở dưới, thì ta có thể dự đoán phản ứng này tham gia một phản ứng SN2 với NaBr khi không có mặt acid hay không? Hãy giải thích. O CH3 CH2 CH2 CH2 O S CH3 O Butyl p-toluensulfonat 11. Hãy chú ý đến cấu trúc của 1-butanol và giải thích tại sao alcohol này không thể tham gia phản ứng SN1. 12. Hãy chỉ rõ nguyên tử carbon có tính electrophil cao nhất ở 1-butanol và nêu lí do của sự chọn này. 13. Neopentyl cloride, CH3C(CH3)2CH2Cl, là một alkyl halide bậc một tham gia các phản ứng SN2 đặc biệt chậm. Hãy đưa ra sự giải thích điều này sao cho phù hợp với cơ chế phản ứng. Hãy vẽ trạng thái chuyển tiếp cho bước xác định tốc độ. 14. Một sinh viên cố gắng điều chế tert-butyl ethyl ether bằng phản ứng thế giữa 2-cloro-2methylpropan (tert-butyl cloride) và natri sodium ethoxide. Không có ether mong muốn 15 nhận được. Sản phẩm nào được tạo thành và tại sao con đường tổng hợp ether này không thành công? Hãy đưa ra phản ứng thế khác sao cho nhận được ether trên. (CH3)3C Cl + NaOCH2CH3 (CH3)3C O CH2 CH3 tert-Butyl ethyl ether t-Butyl cloride 15. Phản ứng của 3-methyl-2-butanol với acid HBr đặc cho hai isomer bromoalkan như sau. HBr (CH3)2CHCHCH3 (CH3)2CHCHCH3 OH 3-Methylbutan-2-ol + (CH3)2CCH2 CH3 Br Br 2-Bromo-3-methylbutan 10% 2-Bromo-2-methylbutan 90% Hãy sử dụng mũi tên cong để mô tả hai cơ chế hợp lí cho phản ứng này và giải thích sự tạo thành của mỗi sản phẩm. Hãy chỉ rõ phản ứng là SN1 hay SN2. –––––––––––––––––––––––––––––––––– 6.6. ĐIỀU CHẾ 2-CLORO-2-METHYLBUTAN: PHẢN ỨNG SN1 Các tác nhân phản ứng khác nhau như HX và PX3 có thể được sử dụng để điều chế các alkyl halide từ các alcohol bậc một và bậc hai. Tuy nhiên, bởi vì phản ứng tách chiếm ưu thế khi các alcohol bậc ba được xử lí bằng các phosphor trihalide, nên việc điều chế các alkyl halide bậc ba từ các alcohol bậc ba diễn ra với hiệu suất tốt chỉ nếu các hydro halide đặc, HX, được sử dụng. Phản ứng của 2-methylbutan-2-ol (hay tert-amyl alcohol) với acid hydrocloric (acid clorhydric) để tạo ra 2-cloro-2-methylbutan (Ptr. 6.17) minh họa sự chuyển hoá này. CH3 CH3 CH3 CH2 C OH CH3 2-Methylbutan-2-ol CH3 CH2 C Cl (6.17) CH3 2-Cloro-2-methylbutan Việc biến đổi của alcohol bậc ba thành alkyl halide bậc ba tương ứng bằng cách sử dụng hydro halide đặc diễn ra thông qua cơ chế SN1 (các Ptr. 6.18–6.20). Về mặt cơ chế, bước đầu tiên của quá trình bao hàm sự proton hoá nhóm hydroxy của alcohol, một phản ứng acid-base Lewis (Ptr. 6.18). Sự ion hóa sau đó xảy ra trong bước thứ hai, và một phân tử nước bị mất (Ptr. 6.19). Do các trở ngại không gian ở nguyên tử carbon bậc ba, sự tấn công của ion cloride 3 trong một quá trình SN2 (Phần 6.4) không xảy ra. Sự khác biệt này về khả năng phản ứng giữa các ion oxoni xuất phát từ alcohol bậc ba và các ion oxoni xuất phát từ alcohol bậc hai hay bậc một phản ánh các độ bền tương đối của ba loại carbocation (3° > 2° > 1°), sẽ được hình thành khi mất một phân tử nước. Sự ion hóa là bước chậm, xác định tốc độ trong dãy phản ứng. Trong bước cuối cùng của phản ứng, ion cloride tấn công carbocation trung gian để tạo ra 2-cloro-2-methylbutan (Ptr. 6.20). 16