Tài liệu Bước đầu phát hiện đột biến gen eda ở bệnh nhân trên 7 tuổi thiếu răng bẩm sinh

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Nụ cười là một biểu hiện độc đáo trên khuôn mặt chỉ riêng có ở con người. Thành phần chính tạo nên nụ cười là bộ răng, một bộ răng đẹp sẽ khiến nụ cười trở nên hấp dẫn hơn. Nhưng những bất thường về răng sẽ ảnh hưởng tới sự toàn vẹn của bộ răng, ảnh hưởng tới nụ cười của chúng ta. Một trong những bất thường về răng thường gặp nhất là hiện tượng thiếu răng bẩm sinh. Đây là hiện tượng bất thường của quá trình hình thành và phát triển răng. Trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu về thiếu răng bẩm sinh với tỷ lệ thiếu răng khác nhau, giữa các vùng địa lý và chủng tộc như: Nhật Bản 8,5% [1], Malysia 2,8% [2], NaUy 4,5% [3], Úc 6,3% [4], Hàn Quốc 11,3% [5]. Các nghiên cứu đều cho thấy hiện tượng thiếu răng bẩm sinh biểu hiện rất đa dạng từ số lượng, vị trí, hình thái… Nguyên nhân gây ra hiện tượng thiếu răng bẩm sinh có thể là do yếu tố môi trường, do di truyền, nhưng cũng có thể là do các đột biến gen xảy ra trong quá trình phát triển của phôi thai. Để tìm hiểu nguyên nhân của hiện tượng thiếu răng bẩm sinh, các nhà khoa học cũng như các bác sỹ răng hàm mặt trên thế giới đã tiến hành rất nhiều công trình nghiên cứu khác nhau [6], [7]. Thiếu răng bẩm sinh gây sai khớp cắn, ảnh hưởng tới sự phát triển của xương hàm, từ đó dẫn đến mất thẩm mỹ, chức năng nhai bị giảm sút, ảnh hưởng tới tâm lý và khả năng giao tiếp của bệnh nhân. Vì vậy, việc tìm hiểu nguyên nhân gây hiện tượng thiếu răng bẩm sinh để có thể phòng ngừa, điều trị, đồng thời tư vấn cho bố mẹ của bệnh nhân là việc rất quan trọng. Vấn đề này đang ngày càng nhận được sự quan tâm nghiên cứu nhiều hơn của các nhà khoa học trên thế giới. 2 Bệnh loạn sản ngoại bì giảm tiết mồ hôi là loại bệnh thiếu răng bẩm sinh trong hội chứng thường gặp nhất. Đây là bệnh di truyền ảnh hưởng tới tổ chức ngoại bì như: da, lông, tóc, móng, răng….và gây ảnh hưởng rất lớn tới chất lượng cuộc sống của bệnh nhân [6]. Đột biến gen EDA là nguyên nhân chính dẫn đến bệnh loạn sản ngoại bì giảm tiết mồ hôi. Tuy nhiên, cho đến nay ở Việt Nam chưa có một công trình nghiên cứu nào về nguyên nhân, cũng như đặc điểm di truyền phân tử gây nên hiện tượng thiếu răng bẩm sinh. Để tìm hiểu sâu hơn nữa về đặc điểm và nguyên nhân của hiện tượng này, chúng tôi thực hiện đề tài: “Bước đầu phát hiện đột biến gen EDA ở bệnh nhân trên 7 tuổi thiếu răng bẩm sinh”, với hai mục tiêu sau: 1. Nhận xét đặc điểm lâm sàng, xquang của bệnh nhân trên 7 tuổi thiếu răng bẩm sinh. 2. Bước đầu phát hiện đột biến gen EDA ở bệnh nhân trên 7 tuổi thiếu răng bẩm sinh. 3 Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Tổng quan về thiếu răng bẩm sinh 1.1.1. Định nghĩa Một răng được chẩn đoán là thiếu bẩm sinh khi răng đó không mọc trong khoang miệng và không biểu hiện trên xquang, đồng thời không có bằng chứng gì cho thấy răng đó bị mất do các nguyên nhân khác như: nhổ răng, mất răng do tai nạn, sâu răng… Khoảng 3 tuổi các răng sữa sẽ mọc đầy đủ và các răng vĩnh viễn mọc đầy đủ (ngoại trừ răng hàm lớn thứ ba) vào khoảng 12 tới 14 tuổi. Vì vậy, nếu chỉ bằng việc khám lâm sàng thì trẻ em 3- 4 tuổi phù hợp để chẩn đoán thiếu răng sữa bẩm sinh, và trẻ từ 12 – 14 tuổi phù hợp để chẩn đoán thiếu răng vĩnh viễn bẩm sinh (ngoại trừ răng hàm lớn thứ ba). Tùy thuộc vào từng nhóm răng, phim xquang có thể chẩn đoán TRBS sớm hơn. Nên sử dụng phim toàn cảnh kết hợp với thăm khám lâm sàng để chẩn đoán các bất thường trong quá trình phát triển răng [8]. Tất cả các răng sữa và mầm răng hàm lớn vĩnh viễn thứ nhất sẽ được nhìn thấy trên xquang lúc trẻ mới sinh. Thân răng hàm nhỏ thứ nhất, răng hàm nhỏ thứ hai và răng hàm lớn vĩnh viễn thứ hai bắt đầu khoáng hóa lúc gần 2 tuổi và tất cả các răng vĩnh viễn ngoại trừ răng hàm lớn thứ ba bắt đầu khoáng hóa lúc 6 tuổi. Sự hình thành răng hàm lớn thứ ba rất thay đổi. Thường khoảng 8 – 10 tuổi bắt đầu xuất hiện hình ảnh răng hàm lớn thứ ba trên xquang, đôi khi xuất hiện rất muộn (14 tới 18 tuổi) [8]. Sự hình thành bộ răng kéo dài trong nhiều năm, giai đoạn khoáng hóa khác nhau phụ thuộc vào chủng tộc, giới, gia đình và từng cá nhân. Đặc biệt, răng hàm nhỏ thứ hai có thể bắt đầu khoáng hóa rất chậm, và có thể chẩn đoán sai thiếu răng trên 4 xquang. Vì vậy, chẩn đoán thiếu răng ở bộ răng vĩnh viễn nên được thực hiện sau 6 tuổi [8] ngoại trừ răng hàm lớn thứ ba và sau 10 tuổi nếu cần nghiên cứu răng hàm lớn thứ ba. 1.1.2. Phân loại thiếu răng Một số nhà nghiên cứu đã phân loại thiếu răng thành thiếu răng đơn độc và thiếu răng trong hội chứng. Một số tác giả khác lại phân loại theo số lượng răng thiếu và mức độ thiếu răng. Rất ít khi gặp thiếu răng ở bộ răng sữa, trong khi hiện tượng thiếu răng ở bộ răng vĩnh viễn khác nhau ở các chủng tộc và các giới. Theo phân loại mã bệnh của tổ chức Y tế thế giới WHO, TRBS có mã ICD-10 K00.0 (WHO 2010) và được chia thành ba loại như sau:  Thiếu ít răng: Số lượng răng thiếu ít hơn 6 răng. Đây là loại thường gặp nhất và ít liên quan đến các hội chứng.  Thiếu nhiều răng: Số lượng răng thiếu nhiều hơn 6 răng. Thường kết hợp với các rối loạn hệ thống: như bệnh loạn sản ngoại bì, hội chứng Down…  Không răng: Hoàn toàn không có sự phát triển của răng ở một hoặc cả hai hàm. Thường rất hiếm khi xảy ra ở cả hai hệ răng, có thể chỉ xảy ra ở hệ răng vĩnh viễn. Theo Dhanrajani [9] đã phân loại mức độ thiếu ít hơn 6 răng thành thiếu răng mức độ nhẹ và trung bình, cụ thể ông đã phân loại như sau:  Thiếu răng nhẹ: thiếu 1 hoặc 2 răng  Thiếu răng trung bình: thiếu 3 – 5 răng  Thiếu răng nặng: thiếu từ 6 răng trở nên 5 Hình 1.1. Hình minh họa hiện tượng thiếu ít răng [10] Hình 1.2. Hình minh họa hiện tượng thiếu nhiều răng [10] Hình 1.3. Hình minh họa hiện tượng không răng [10] 1.1.3. Nguyên nhân gây thiếu răng bẩm sinh 1.1.3.1. Các yếu tố môi trường Các yếu tố môi trường gây TRBS theo nhiều cách khác nhau [11], có thể chia thành hai nhóm: xâm nhập và không xâm nhập. Các yếu tố này có thể tác động độc lập hoặc tăng thêm ảnh hưởng tới vị trí và sự phát triển tự nhiên của răng. Các yếu tố xâm nhập bao gồm: gãy xương hàm, các phẫu thuật ở xương hàm, nhổ răng sữa sớm, thay đổi áp lực cơ ở má hay lưỡi. Những yếu tố này gây ảnh hưởng tới sự phát triển và vị trí của mầm răng dẫn tới thiếu răng, răng ngầm [12]. 6 Sự phát triển răng bị tác động không thể hồi phục bởi các tác nhân hóa học và tia xạ, phụ thuộc vào tuổi tác và liều lượng, càng về sau càng cho thấy sẽ gây ra những hậu quả nặng nề. Ngoài ra, sự phát triển răng cũng bị ảnh hưởng bởi tình trạng thiếu dinh dưỡng, ốm nặng của bà mẹ mang thai và trẻ nhỏ [13]. Có sự phát triển tương đồng giữa thần kinh và mô cứng [14], hiện tượng thiếu răng kết hợp với sự phát triển của các đường phân bố thần kinh chính [14], [15], những vùng thường hay bị thiếu răng nhất là những vùng nằm ở tận cùng của thần kinh chi phối. Bất thường ở thân não không ảnh hưởng tới sự phát triển của răng [15], điều này chứng tỏ rằng hiện tượng TRBS bị ảnh hưởng bởi sự phát triển của thần kinh tại chỗ nhiều hơn là sự phát triển thần kinh trung ương. 1.1.3.2. Các yếu tố di truyền Thiếu răng đơn độc hoặc theo gia đình và thường được báo cáo nhiều nhất là do di truyền theo gen trội [16], [17], nó biểu hiện thành các kiểu hình khác nhau như số lượng và vị trí răng thiếu hay các thay đổi khác ở răng. Tuy nhiên, di truyền theo gen lặn [18], liên kết trên nhiễm sắc thể giới tính X [19] và di truyền đa gen cũng được báo cáo. Thiếu răng theo dòng họ chủ yếu di truyền trội nhiễm sắc thể thường, với các mức độ biểu hiện khác nhau [20], [21]. Tuy nhiên, thiếu răng di truyền lặn nhiễm sắc thể thường (trên nhiễm sắc thể 16q12.1) cũng được báo cáo trong một dòng họ ở Pakistan [18] và một báo cáo khác về các bệnh nhân người Phần Lan có kiểu thiếu răng đặc biệt (di truyền lặn thiếu răng cửa). Đáng chú ý là bệnh nhân thiếu cả răng cửa sữa và răng cửa vĩnh viễn [22]. Thiếu răng có thể di truyền liên kết với nhiễm sắc thể giới tính hoặc kiểu di truyền đa gen [23]. 7 Gần đây, bằng việc sử dụng phương pháp phân tích liên kết trên bản đồ gen bệnh ở người; sau đó là phân tích hiện tượng đột biến của các gen dự tuyển (gen ứng viên), vị trí biểu hiện trong khoảng dự tuyển. Các phương pháp này đã xác định được những bằng chứng trực tiếp làm cơ sở di truyền của hiện tượng thiếu răng. Nhờ bản đồ gen người đã xác định được các locus trên nhiễm sắc thường có thể gây thiếu răng là: MSX1 [24], PAX9 [25], EDAR hoặc EDARADD [23] và một locus chưa xác định được trên nhiễm sắc thể số 10 [26]. Ngoài ra, trên nhiễm sắc thể giới tính X là gen EDA [27]. 1.1.4. Đặc điểm của hiện tượng thiếu răng đơn độc 1.1.4.1. Tỷ lệ thiếu răng - Thiếu răng ở bộ răng sữa Tỷ lệ TRBS ở bộ răng sữa chỉ chiếm khoảng 0,1 – 0,9% dân số [28]. Nếu bộ răng sữa đã bị thiếu răng thì nguy cơ thiếu răng ở bộ răng vĩnh viễn tiếp theo là rất cao [28]. Trong một nghiên cứu về tỷ lệ thiếu răng ở trẻ em Saudi, ở bộ răng sữa răng thường hay thiếu nhất là răng cửa bên hàm trên và hàm dưới [29]. Larmour và cộng sự đã tổng hợp rất nhiều các nghiên cứu trước đó và nhận thấy rằng tỷ lệ thiếu răng ở bộ răng sữa nằm trong khoảng 0,5% ở người Ailen và 2,4% ở người Nhật. - Thiếu răng ở bộ răng vĩnh viễn Polder và cộng sự [4] đã tiến hành nghiên cứu phân tích tổng hợp và đưa ra kết luận rằng tỷ lệ thiếu răng vĩnh viễn từ 2,2 – 10,1% (ngoại trừ răng hàm lớn thứ ba). Tỷ lệ thiếu răng ở người Úc da trắng là 6,3%, người Âu là 5,5% và người Bắc Mỹ da trắng 3,9%. Trong các nghiên cứu nhỏ hơn thì tỷ lệ thiếu răng ở người Mỹ da đen 3,8%, Arap Saudi 2,5% và người Trung Quốc 6,9% [4]. 8 Từ các nghiên cứu trên cho thấy tỷ lệ thiếu răng khác nhau giữa các chủng tộc khác nhau. Tuy nhiên các kết quả khác nhau cũng có thể do sự thay đổi trong phương pháp chọn mẫu, phương pháp thu thập số liệu và tuổi của đối tượng nghiên cứu [28], [29]. Mối liên quan giữa hiện tượng thiếu răng và giới cũng được nghiên cứu. Các nghiên cứu đã cho thấy bằng chứng về hiện tượng thiếu răng ở nữ cao hơn ở nam [4]. Nghiên cứu phân tích tổng hợp của Polder cho thấy tỷ lệ thiếu răng của nam và nữ là 1: 1,4. Brook đã tóm tắt các nghiên cứu và đánh giá ảnh hưởng của giới đến hiện tượng thiếu răng ở bộ răng vĩnh viễn, và kết luận rằng thiếu răng ít xảy ra ở nam hơn ở nữ với tỷ lệ nam: nữ là 1: 1,5. Ở trẻ em da trắng Mỹ, trong nhóm thiếu răng thì nữ giới chiếm tỉ lệ 63%, nam giới là 37% [30], trong khi ở dân số Ailen thì tỷ lệ thiếu răng ở nam so với nữ là 1: 1,3 [31]. 1.1.4.2. Sự phân bố của răng thiếu Ngoại trừ răng hàm lớn thứ ba, các răng vĩnh viễn thường bị thiếu bẩm sinh là: R5D (41%), RCBT (23%), R5T (21%) và RCD (6%) [4]. Ở người Nhật, hiện tượng thiếu răng thường gặp nhất ở các răng sau: R5D (23,7%), R5T (21,5%), RCBT (17,2%) và RCD (14%) [32]. Trong khi ở trẻ em Mỹ da trắng, thường gặp nhất là R5D (50%), RCBT (23%) và R5T (15%) [30]. Davis [33] đã nhận thấy rằng ở người Châu Á, thường gặp thiếu răng cửa bên hàm dưới nhất. Ngược lại, trong tất cả các nghiên cứu ở Anh, răng thường hay bị thiếu nhất là R5D. Một số nhà nghiên cứu nhận thấy răng nanh vĩnh viễn hàm trên cũng bị thiếu, tuy nhiên rất hiếm xảy ra [34]. Thiếu răng cửa giữa hàm trên, răng nanh hoặc răng hàm lớn thứ nhất hiếm khi xảy ra, chủ yếu xảy ra ở các trường hợp thiếu răng nặng [35]. Tất cả các nghiên cứu xét lại đều cho thấy thường gặp nhất là thiếu răng mức độ nhẹ, chiếm 80% những người bị thiếu răng [4], [34]. 9 1.1.4.3. Kiểu xương ở những bệnh nhân thiếu răng Thường không có bất kỳ sự thay đổi lớn hoặc ảnh hưởng nào tới kiểu xương ở những bệnh nhân bị thiếu răng nhẹ, nhưng có thể thay đổi ở những trường hợp bệnh nhân bị thiếu răng nặng. Những bệnh nhân bị thiếu răng nặng thường nằm trong hội chứng loạn sản ngoại bì, có biểu hiện kiểu mặt nghiêng lõm hoặc phẳng, góc mũi môi tù, xương hàm trên lùi, giảm chiều cao tầng mặt dưới và góc mặt phẳng hàm dưới [36]. 1.1.4.4. Thiếu răng kết hợp với các bất thường răng khác TRBS thường kết hợp với các bất thường răng khác, đó là các bất thường về hình dạng, kích thước răng hay tuổi mọc răng…[37], [38], [39].  Chậm hình thành và mọc răng  Giảm kích thước và hình dạng răng  Răng mọc lệch lạc  Răng hàm sữa mọc không đủ chiều cao  Chân răng ngắn  Xoay răng hàm nhỏ hay răng cửa bên hàm trên 1.1.5. Thiếu răng trong hội chứng Có một số hội chứng gây bất thường ở răng và các cơ quan khác. Trong các tài liệu về dị tật ở Anh có 150 hội chứng gây thiếu răng [40]. Sau đây là một số hội chứng thường gặp nhất được miêu tả [41], [42], [43], [44].  Khe hở môi – vòm miệng  Hội chứng Pierre Robin  Hội chứng Van der Woude  Hội chứng Rieger  Hội chứng Down 10  Hội chứng Wolf-Hirshhorn  Di truyền lặn thiếu răng cửa (Hội chứng RIH - Recessive incisor hypodontia)  Loạn sản ngoại bì Thuật ngữ loạn sản ngoại bì (Ectodermal dysplasias - EDs) để chỉ một nhóm bệnh không đồng nhất các bệnh ảnh hưởng tới tổ chức ngoại bì như: tóc, răng, móng và các tuyến. Tình trạng bệnh chỉ có các đặc điểm của các tổ chức ngoại bì đơn thuần thì được gọi là loạn sản ngoại bì (ED). Tình trạng bệnh có các triệu chứng của ngoại bì kết hợp với các dị dạng khác được gọi là hội chứng loạn sản ngoại bì. Có hơn 150 bệnh loạn sản ngoại bì được miêu tả và được phân loại trong 11 phân nhóm lâm sàng [45], với các bằng chứng về sự thay đổi trong kiểu di truyền cũng như tính di truyền không đồng nhất. Bệnh loạn sản ngoại bì bao gồm các dạng sau: liên kết với nhiễm sắc thể giới tính X, di truyền trội và lặn nhiễm sắc thể thường. Bệnh loạn sản ngoại bì gồm nhiều hội chứng khác nhau gây ảnh hưởng tới các tổ chức ngoại bì và gây thiếu răng [46], bao gồm: - Loạn sản ngoại bì giảm tiết mồ hôi (HED hay EDA) - Hội chứng loạn sản ngoại bì có KHM/VM và thiếu ngón (EEC) - Hội chứng loạn sản ngoại bì kết hợp với KHM/VM (CLPED1) - Hội chứng Bloch-Sulberger (Nhiễm sắc tố khắp nơi – Incontinentia pigmenti: IP) - Loạn sản ngoại bì giảm tiết mồ hôi và thiếu hụt miễn dịch (HED-ID) - Hội chứng miệng – mặt – ngón chân loại 1(OFD1) - Hội chứng răng – móng Witkop - Hội chứng Book (PHC) - Loạn sản tóc – móng – da – răng. 11 1.2. Hội chứng loạn sản ngoại bì giảm tiết mồ hôi Hội chứng loạn sản ngoại bì di truyền được miêu tả lần đầu tiên bởi Thurnam năm 1848 và được hoàn thiện bởi Weech năm 1929 [47]. Theo Itthagarun [48] đây là bệnh do rối loạn quá trình phát triển của thai nhi, xảy ra ở ba tháng đầu của thời kỳ bào thai, ảnh hưởng đến sự phát triển của tế bào sừng hóa gây ra các bất thường ở tóc, răng, móng, tuyến mồ hôi, tuyến bã, lông mày… Bệnh có hai dạng: dạng tiết mồ hôi bình thường và thiếu hoặc không có tuyến mồ hôi [48]. Loạn sản ngoại bì giảm tiết mồ hôi (HED hoặc EDA) là thể bệnh loạn sản ngoại bì thường gặp nhất và được biết rõ nhất. Hội chứng này chiếm khoảng 80% số ca của loạn sản ngoại bì. Đây là một hội chứng rất hiếm gặp với tỷ lệ 1/ 100000 dân số. Bệnh di truyền lặn liên kết với nhiễm sắc thể giới tính X, hiếm khi tồn tại kiểu di truyền trội và lặn nhiễm sắc thể thường [48]. Việc tìm hiểu các đặc điểm di truyền phân tử ở các bệnh nhân mắc hội chứng loạn sản ngoại bì giảm tiết mồ hôi là chủ đề được các bác sỹ răng hàm mặt và các nhà di truyền học trên thế giới quan tâm rất nhiều. Hiểu được các đặc điểm di truyền phân tử ở các bệnh nhân này sẽ giúp cho các bác sỹ có thể điều trị, tư vấn trước sinh cho bệnh nhân, giúp phòng ngừa bệnh cho con cháu về sau. 1.2.1. Đặc điểm lâm sàng, xquang Chẩn đoán bệnh nhân bị bệnh loạn sản ngoại bì giảm tiết mồ hôi sau sinh bằng ba triệu chứng điển hình sau [47], [48], [49]: - Lông, tóc mỏng và thưa. Tóc thường có màu sáng, dễ gãy và mọc rất chậm. - Giảm tiết mồ hôi. Hầu hết bệnh nhân bị bệnh loạn sản ngoại bì giảm tiết mồ hôi sẽ có ít tuyến mồ hôi hơn người bình thường, nếu nặng sẽ không có tuyến mồ hôi, hoặc giảm hoạt động chức năng của tuyến mồ hôi. Tiết mồ 12 hôi là phương pháp chủ yếu để cơ thể kiểm soát thân nhiệt; vì khi mồ hôi bốc hơi từ da nó sẽ làm mát cơ thể. Không thể tiết mồ hôi dẫn đến thân nhiệt cao gây nguy hiểm cho cơ thể. - TRBS, thường thiếu nhiều răng hoặc không răng, thiếu cả răng sữa và răng vĩnh viễn. Những răng còn lại thường có kích thước nhỏ hơn bình thường và hình dạng thay đổi, các răng trước thường có thân răng hình nón. Buồng tủy răng hàm lớn thường bị kéo dài ra. Bệnh nhân bị loạn sản ngoại bì giảm tiết mồ hôi có kiểu mặt thẳng đặc trưng gồm: trán nhô, môi dày và mũi tẹt. Kiểu mặt nghiêng lõm hoặc phẳng, góc mũi môi tù, xương hàm trên lùi, giảm chiều cao tầng mặt trước và góc mặt phẳng hàm dưới [36]. Các đặc điểm khác bao gồm: da quanh mắt có màu tối, nhăn và mỏng; các bệnh về da mạn tính như eczema; mũi giảm khả năng ngửi. Tuy nhiên, những bệnh nhân này có trí tuệ và thể chất hoàn toàn bình thường. Nữ giới mang đột biến gen EDA biểu hiện kiểu hình nhẹ hơn, mức độ phụ thuộc vào kết quả của hiện tượng khử hoạt tính của nhiễm sắc thể X. Di truyền lặn liên kết với nhiễm sắc thể giới tính X, nữ giới là người mang gen bệnh. Khoảng 60% - 80% các trường hợp bệnh nhân mang gen bệnh loạn sản ngoại bì di truyền giảm tiết mồ hôi biểu hiện một số đặc điểm của bệnh. Những triệu chứng này thường nhẹ và thường biểu hiện là thiếu một vài răng hay răng bất thường, tóc thưa, giảm nhẹ chức năng của tuyến mồ hôi. Tuy nhiên, cũng có những người mang gen bệnh có triệu chứng nặng hơn [49]. 13 Hình 1.4. Hình ảnh bệnh nhân bị loản sản ngoại bì giảm tiết mồ hôi [50] 1.2.2. Đặc điểm di truyền phân tử Loạn sản ngoại bì giảm tiết mồ hôi là bệnh di truyền lặn liên kết với nhiễm sắc thể giới tính X, thường do đột biến gen EDA. Hiếm khi do di truyền trội hoặc lặn trên nhiễm sắc thể thường, do đột biến gen EDAR, EDARADD. Di truyền lặn liên kết với nhiễm sắc thể giới tính X gây bệnh loạn sản ngoại bì giảm tiết mồ hôi. Người mẹ mang gen bệnh sẽ truyền bệnh cho con trai và truyền gen bệnh cho con gái ở trạng thái dị hợp tử. Những người con gái dị hợp tử này khi xây dựng gia đình, sinh con lại có thể truyền bệnh cho con trai và các con gái của mình ở trạng thái dị hợp tử. Mẹ là người mang gen bệnh có 50% cơ hội truyền gen bệnh tới con của họ, trong khi bố bị bệnh sẽ không truyền gen bệnh tới con trai nhưng sẽ truyền gen bệnh tới con gái. Tuy nhiên nhiều trường hợp bị bệnh là do đột biến mới phát sinh trong quá trình tạo giao tử ở bố hoặc mẹ. 14 Nam bình thường Nam bệnh Nữ bình thường Nữ mang gen bệnh Hình 1.5. Sơ đồ di truyền của bệnh loạn sản ngoại bì giảm tiết mồ hôi [51] Gen EDA mã hóa cho protein ectodysplasin - A, đó là một protein nằm trong họ yếu tố hoại tử u (TNF) và có chức năng như một phân tử dẫn truyền tín hiệu trong quá trình tạo hình thái biểu mô [51]. Protein này kích thích hoạt động phối hợp giữa hai lớp tế bào: ngoại bì và trung bì. Khi phôi thai ở giai đoạn sớm, nhiều cơ quan và mô của cơ thể hình thành chủ yếu từ các tế bào này. Sự phối hợp hoạt động giữa ngoại bì - trung bì là rất cần thiết đề hình thành nên các cấu trúc xuất phát từ ngoại bì, bao gồm: da, tóc, móng, răng, và tuyến mồ hôi. Đột biến trong gen EDA sẽ tạo ra protein ectodysplasin A bất thường, do đó không có khả năng kích hoạt các tín hiệu cần thiết cho các tương tác bình thường giữa hai lớp ngoại bì và trung bì. Các tổ chức ngoại bì này hình thành không đầy đủ dẫn tới các đặc điểm đặc trưng của bệnh loạn sản ngoại bì giảm tiết mồ hôi. Gen EDA nằm trên nhánh dài của nhiễm sắc thể X, nằm giữa vị trí 12 và 13.1 (Xq12-q13.1), có kích thước khoảng 5kb và gồm 8 exon. Đột biến đầu tiên trong gen EDA gây bệnh HED tìm thấy ở bệnh nhân nam là sự mất đoạn tại locus DXS732 trên nhiễm sắc thể X [52]. Cho tới nay, người ta đã 15 tìm thấy hơn 80 đột biến trong gen EDA ở các bệnh nhân bị bệnh loạn sản ngoại bì, tương ứng với 95% số người mắc bệnh. Đột biến trong gen EDA bao gồm 3 dạng: thay đổi nucleotide, thêm và mất đoạn nucleotide. Pascal Schneider và cộng sự đã xác định 1 chuỗi đột biến EDA mới gây bệnh loạn sản ngoại bì giảm tiết mồ hôi, cho phép xác định 3 vùng chức năng quan trọng trên EDA: miền TNF tương đồng đầu tận cùng C, miền collagen, và một trình tự nhận dạng furin protease. Đột biến ở miền TNF tương đồng làm sai lệch sự gắn dính của cả 2 dạng biến thể ghép với receptor. Đột biến ở miền collagen có thể ngăn cản sự tích hợp của các vùng TNF tương đồng, trong khi chúng ở trong trình tự nhận dạng furin đồng nhất ngăn cản sự phân ly bởi protein của EDA [27]. Bệnh loạn sản ngoại bì giảm tiết mồ môi di truyền trội hoặc lặn trên nhiễm sắc thể thường, do đột biến gen EDAR và EDARADD, được xác định ở nhiễm sắc thể số 2 (2q11-q13), nó mã hóa receptor TNF [51]. Loạn sản ngoại bì di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường, những người mang gen dị hợp tử không có các đặc trưng của bệnh, không giống như di truyền liên kết với nhiễm sắc thể giới tính X, bệnh nhân nữ mang gen bệnh có các biểu hiện nhẹ của bệnh [49]. 1.2.3. Chẩn đoán nguyên nhân gây bệnh loạn sản ngoại bì bằng xét nghiệm phát hiện đột biến gen 1.2.3.1. Các phương pháp xác định đột biến gen Có rất nhiều phương pháp xác định đột biến gen, mỗi phương pháp đều có những ưu nhược điểm riêng [53]. 16  Phương pháp giải trình tự gen Là các phương pháp dùng để xác định trình tự sắp xếp các nucleotides (A, C, G, và T) trong một chuỗi hoặc một đoạn DNA. Phương pháp này hiện tại chỉ hữu hiệu trên mạch DNA (1-2 kb). Các phương pháp áp dụng trong giải trình tự gen: Sanger sequencing, 454 sequencing, Illumina sequencing, ABI solid sequencing. Ưu điểm: Phát hiện được các đột biến mất đoạn, thêm đoạn nhỏ và các đột biến điểm sai nghĩa, vô nghĩa hay dịch chuyển khung. Nhược điểm: Không phát hiện được các đột biến mất đoạn, lặp đoạn, đảo đoạn lớn.  Các phương pháp xác định đột biến gen khác: - Định lượng PCR. - Kỹ thuật MLPA khuếch đại các đoạn dò đặc hiệu (multiplex ligation – dependent probe amplication). - Kỹ thuật CMA (chromosomal microarray)… Các kỹ thuật trên có ưu điểm là phát hiện được các đột biến mất đoạn, lặp đoạn, đảo đoạn lớn. 1.2.3.2. Các đột biến hay gặp trên gen EDA Xét nghiệm sinh học phân tử xác định sự biến đổi bất thường của gen EDA nằm trên nhánh dài của nhiễm sắc thể X, nằm giữa vị trí 12 và 13.1 (Xq12-q13.1) để chẩn đoán nguyên nhân của bệnh. Trên gen EDA có một số điểm hay xảy ra đột biến đã được các nhà khoa học trên thế giới nghiên cứu và tìm ra. 17 Bảng 1.1. Một số dạng đột biến hay gặp trên gen EDA [27] Exon 1 Vị trí đột biến C67 → T 46 thêm C Vô nghĩa Dịch chuyển khung C160 → T C164 → G T181 → C Sai nghĩa Sai nghĩa Sai nghĩa G →A 252 mất T C382 → T Sai nghĩa Dịch chuyển khung Vô nghĩa C463 → T G467 → A A474 → T Sai nghĩa Sai nghĩa Sai nghĩa 546-581 mất 36 562-589 mất 28 G671 → C C730 → T Mất đoạn Mất đoạn Sai nghĩa Vô nghĩa C766 → T G871 → A G895 → A G961 → T G1045 → A C1133 → T Vô nghĩa Sai nghĩa Sai nghĩa Vô nghĩa Sai nghĩa Sai nghĩa 187 3 5 6 7 8 Loại đột biến Protein thay đổi (bộ ba mã hóa) Miền trong tế bào (1 - 40) Q23X FS18 Miền xuyên màng (41 - 63) H54Y L55R Y61H Miền ngoài tế bào (64 - 391) E63K FS85 Q128X Miền phụ Furin (150 - 159) R155C R156H K158N Miền phụ collagen (180 - 235) Mất bộ ba183-194 trong khung Mất bộ ba 188 – 197, FS198 G224A R244X Miền phụ tương đồng TNF Q256X G291R G299S Y320C A349T T378M 1.3. Điều trị cho bệnh nhân bị thiếu răng bẩm sinh Điều trị cho những bệnh nhân bị TRBS, đặc biệt là những bệnh nhân bị mắc bệnh loạn sản ngoại bì giảm tiết mồ hôi là một kế hoạch điều trị phức tạp, phối hợp nhiều chuyên khoa. Cần có sự hợp tác tốt của các bác sỹ chỉnh hình răng mặt, bác sỹ phục hình răng, bác sỹ da liễu và bác sỹ tâm lý. 18 Với những bệnh nhân bị thiếu răng ít có thể nắn chỉnh răng để đóng khoảng hoặc làm phục hình răng. Với những bệnh nhân bị thiếu răng nhiều hay không răng có thể làm hàm giả tháo lắp, cấy ghép implant cho bệnh nhân. Điều trị cho những bệnh nhân bị bệnh loạn sản ngoại bì giảm tiết mồ hôi tập trung vào ba đặc trưng chính của bệnh. Mục tiêu là giúp cho các trẻ có sự phát triển tâm lý xã hội tốt nhất, điều trị các vấn đề răng miệng để đạt được cả chức năng và thẩm mỹ, phòng ngừa tăng thân nhiệt quá cao.  Lông, tóc mỏng và thưa: Đội tóc giả hoặc các công thức và kỹ thuật chăm sóc tóc thưa đặc biệt. Đã có tác giả báo cáo một trường hợp trẻ em mắc bệnh HED được điều trị bằng cách bôi thuốc Minoxidil tại chỗ cho hiệu quả tốt [54].  Giảm tiết mồ hôi: Vào những ngày thời tiết nóng, bệnh nhân phải được cung cấp đủ nước và đưa vào môi trường mát có điều hòa không khí, hay chai xịt nước. Mỗi bệnh nhân sẽ tự có cách kiểm soát thân nhiệt của riêng mình, chọn môi trường sống và làm việc phù hợp. Bác sỹ sẽ là người hướng dẫn giúp bệnh nhân thích nghi nhất với tình trạng của mình.  Thiếu răng: - Điều trị răng phải bắt đầu từ sớm, từ phục hồi đơn giản đến hàm giả tháo lắp. Tạo hình lại thân răng ở những bệnh nhân trẻ để cải thiện thẩm mỹ và khả năng nhai cho bệnh nhân. - Điều trị nắn chỉnh răng nếu cần thiết - Implant ở vùng răng trước hàm dưới đã được chứng minh là thành công ở trẻ em từ 7 tuổi trở lên [55]. Sử dụng các sản phẩm chăm sóc da để điều trị các bệnh eczema và ban đỏ, đồng thời bảo vệ da khi bệnh nhân ra ngoài trời. 19 1.4. Phân loại khớp cắn theo Angle Theo giả thiết của Angle, răng hàm lớn vĩnh viễn thứ nhất hàm trên là “chìa khóa khớp cắn”. Đây là răng vĩnh viễn được thành lập và mọc sớm nhất. Nó cũng là răng vĩnh viễn to nhất của cung hàm trên, có vị trí tương đối cố định so với nền sọ, khi mọc không bị cản trở bởi chân răng sữa và còn được hướng dẫn mọc đúng bị trí nhờ vào hệ răng sữa. Theo Angle, khớp cắn bình thường là khớp cắn có múi ngoài gần của răng hàm lớn vĩnh viễn thứ nhất hàm trên khớp với rãnh ngoài gần của răng hàm lớn vĩnh viễn thứ nhất hàm dưới, và các răng trên cung hàm sắp xếp theo một đường cắn khớp đều đặn. Angle căn cứ vào tương quan khớp cắn của răng hàm lớn vĩnh viễn thứ nhất hàm trên và răng hàm lớn vĩnh viễn thứ nhất hàm dưới khi hai hàm cắn khớp để xếp thành 4 nhóm khớp cắn: Khớp cắn bình thường: Đỉnh núm ngoài gần của răng hàm lớn vĩnh viễn thứ nhất hàm trên ăn khớp với rãnh ngoài gần của răng hàm lớn vĩnh viễn thứ nhất hàm dưới. Các răng sắp xếp theo đường cắn. Lệch lạc khớp cắn loại I: Quan hệ răng hàm lớn vĩnh viễn thứ nhất hàm trên và răng hàm lớn vĩnh viễn thứ nhất hàm dưới là loại I, nhưng đường cắn không đúng do các răng trước mọc sai chỗ, răng xoay hoặc do những nguyên nhân khác. Lệch lạc khớp cắn loại II: Múi ngòai gần của răng hàm lớn vĩnh viễn thứ nhất hàm trên khớp về phía gần so với rãnh ngoài gần của răng hàm lớn vĩnh viễn thứ nhất hàm dưới. Loại II có hai tiểu loại. Lệch lạc khớp cắn loại III: Múi ngòai gần răng hàm lớn vĩnh viễn thứ nhất hàm trên khớp về phía xa so với rãnh ngoài gần của răng hàm lớn thứ nhất hàm dưới. Các răng cửa dưới có thể ở phía ngoài các răng cửa trên (cắn chéo răng cửa hay móm). Cần phân biệt sai khớp cắn loại III giả, quan hệ của răng hàm lớn vĩnh viễn thứ nhất hàm trên với răng hàm lớn vĩnh viễn thứ nhất hàm dưới là trung tính [56]. 20 Hình 1.6. Phân loại khớp cắn theo Angle [56] 1.5. Phân tích trên phim sọ mặt nghiêng từ xa 1.5.1. Một số điểm mốc trên phim sọ mặt nghiêng từ xa - Điểm mốc trên xương sọ Điểm Nasion (Na): Là điểm trước nhất, chỗ nối xương trán và xương chính mũi. Điểm hố yên (Sella Turica: S): Điểm giữa hố yên xương bướm mà ta ước lượng. Điểm basion (Ba): Điểm dưới nhất của bờ trước lỗ chẩm. Điểm Porion (Po): Điểm cao nhất của bờ trên ống tai ngoài. - Điểm mốc trên xương hàm trên Orbital (Or): Điểm thấp nhất của bờ dưới ổ mắt. Anterior Nasal Spine (ANS): Điểm gai mũi trước. Posterior Nasal Spine (PNS): Điểm gai mũi sau. Prosthion (Pr): Điểm trước nhất và thấp nhất của xương ổ răng hàm trên giữa các răng cửa. Subspinal (Điểm A): Điểm sau nhất cảu xương ổ răng hàm trên.