Tài liệu Bước đầu nghiên cứu về hiệu quả điều trị của thuốc defferasirox ở các bệnh nhân thalassemia được điều trị tại khoa huyết học truyền máu bv bạch mai

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI HOÀNG VĂN MỘNG BƯỚC ĐẦU NGHIÊN CỨU VỀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA THUỐC DEFERASIROX Ở CÁC BỆNH NHÂN THALASSEMIA ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ TẠI KHOA HUYẾT HỌC – TRUYỀN MÁU BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ Y KHOA KHÓA 2009-2015 HÀ NỘI – 2015 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI HOÀNG VĂN MỘNG BƯỚC ĐẦU NGHIÊN CỨU VỀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA THUỐC DEFERASIROX Ở CÁC BỆNH NHÂN THALASSEMIA ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ TẠI KHOA HUYẾT HỌC – TRUYỀN MÁU BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ Y KHOA KHÓA 2009-2015 Người hướng dẫn khoa học: GS.TS PHẠM QUANG VINH HÀ NỘI - 2015 LỜI CẢM ƠN Trong suốt quá trình học tập và hoàn thành khoá luận này, em đã nhận được rất nhiều sự quan tâm giúp đỡ quý báu của các thầy cô, gia đình và bạn bè. Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc em xin chân thành cảm ơn tới: Ban giám hiệu, Phòng đào tạo đại học Trường Đại Học Y Hà Nội, Bộ môn Huyết học và Truyền máu trường Đại Học Y Hà Nội đã tạo mọi điều kiện thuận lợi giúp đỡ em trong quá trình học tập và hoàn thành khoá luận này. GS.TS Phạm Quang Vinh, Trưởng khoa Huyết học – Truyền máu Bệnh viện Bạch Mai, Chủ nhiệm bộ môn Huyết học Truyền máu – Trường Đại học Y Hà Nội, người Thầy trực tiếp hướng dẫn, dày công chỉ bảo, tạo mọi điều kiện tốt nhất cho em trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành khoá luận này. ThS Nguyễn Thị Thu Hà, Trưởng khoa Thalassemia Viện Huyết học – Truyền máu Trung Ương, người đã động viên khuyến khích và chỉ bảo tận tình cho em trong suốt quá trình em nghiên cứu và hoàn thành khóa luận này. Cảm ơn các nhân viên tại khoa Huyết học Truyền máu bệnh viện Bạch Mai, các anh chị tại Phòng lưu trữ hồ sơ bệnh án Bệnh viện Bạch Mai đã chỉ bảo, hướng dẫn, giúp đỡ em rất nhiều trong quá trình thu thập, xử lý số liệu và hoàn thành khoá luận này. Xin chân thành cảm ơn bố mẹ, các anh chị em và bạn bè đã luôn ở bên cạnh động viên và giúp đỡ em trong suốt quá trình học tập, làm việc và hoàn thành khoá luận này. Xin chân thành cảm ơn! LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đề tài "Bước đầu nghiên cứu về hiệu quả điều trị của Deferasirox ở các bệnh nhân Thalassemia được điều trị tại khoa Huyết học – Truyền máu bệnh viện Bạch Mai” là công trình nghiên cứu của riêng tôi và thầy hướng dẫn. Các số liệu, kết quả trong khóa luận là trung thực và chưa được ai công bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu nào. Hà Nội, ngày 30 tháng 5 năm 2015 Hoàng Văn Mộng MỤC LỤC Lời cảm ơn Lời cam đoan Mục lục Chữ viết tắt Danh mục bảng Danh mục biểu đồ ĐẶT VẤN ĐỀ…………………………………………………………………..…1 Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU……………………………………………3 1. CHUYỂN HOÁ SẮT TRONG CƠ THỂ…………………………………….3 1.1 Phân bố và dự trữ sắt trong cơ thể………………………………………….3 1.2 Chuyển hoá và động học sắt trong cơ thể…………………………………..5 2. BỆNH THALASSEMIA……………………………………………………...7 2.1 Định nghĩa………………………………………………………………….7 2.2 Dịch tễ học………………………………………………………………….7 2.3 Phân loại thể bệnh Thalassemia…………………………………………….8 2.4 Lâm sàng và cận lâm sàng………………………………………………...10 2.5 Nguyên tắc điều trị Thalassemia…………………………………………..14 3. BIẾN CHỨNG Ứ SẮT TRONG THALASSEMIA………………………..14 3.1 Cơ chế ứ sắt trong Thalassemia…………………………………………...14 3.2 Biểu hiện của biến chứng ứ sắt trong Thalassemia……………………….16 3.3 Chẩn đoán ứ sắt……………………………………………………………17 4. DEFERASIROX TRONG ĐIỀU TRỊ THẢI SẮT………………………...17 4.1 Cơ chế tác dụng của Deferasirox………………………………………….17 4.2 Chỉ định điều trị Deferasirox……………………………………………...18 4.3 Liều lượng và cách sử dụng……………………………………………….18 4.4 Tác dụng phụ của Deferasirox……………………………………………..18 4.5 Theo dõi điều trị Deferasirox……………………………………………....18 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU……………..20 1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU…………………………………………....….20 1.1 Nhóm bệnh nhân nghiên cứu……………………………………………....20 1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định Thalassemia……………………………...20 2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU…………………………………………...20 2.1 Thiết kế nghiên cứu………………………………………………………..20 2.2 Nội dung nghiên cứu……………………………………………………….21 3. PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU………………………………………....22 4. ĐẠO ĐỨC Y HỌC…………………………………………………………...22 Chương 3: KẾT QUẢ……………………………………………………………23 1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA NHÓM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU……....23 1.1 Đặc điểm phân bố theo địa dư, dân tộc của bệnh nhân nghiên cứu………..23 1.2 Đặc điểm phân bố về giới tính của bệnh nhân nghiên cứu………………...24 1.3 Phân bố bệnh nhân nghiên cứu theo thể bệnh……………………………...24 1.4 Phân bố độ tuổi của bệnh nhân nghiên cứu………………………………...25 2. TÌNH TRẠNG Ứ SẮT CỦA BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU………………26 2.1 Đặc điểm về dự trữ sắt……………………………………………………...26 2.1.1 Mức độ ferritin theo thể bệnh…………………………………….....26 2.1.2 Nồng độ trung bình ferritin theo thể bệnh…………………………..27 2.1.3 Nồng độ ferritin theo nhóm tuổi bệnh nhân nghiên cứu………….....29 2.1.4 Nồng độ ferritin và tăng enzym AST, ALT…………………............29 3. ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ DEFERASIROX……………………..30 3.1 So sánh nồng độ ferritin huyết thanh trước và sau điều trị………………....30 3.2 Ảnh hưởng của truyền máu đến sự thay đổi ferritin huyết thanh khi điều trị bằng Deferasirox ………………………………………………………..….30 3.3 Ảnh hưởng của độ tuổi đến sự thay đổi ferritin huyết thanh khi điều trị bằng Deferasirox ……………………………........................................................31 3.4 Đặc điểm men gan trước và sau điều trị…………………………………...33 Chương 4: BÀN LUẬN………………………………………………………….34 1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA NHÓM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU……...34 1.1 Địa dư, dân tộc…………………………………………………………….34 1.2 Giới………………………………………………………………………...35 1.3 Thể bệnh…………………………………………………………………...35 1.4 Tuổi………………………………………………………………………...36 2. TÌNH TRẠNG Ứ SẮT……………………………………………………….37 2.1 Đặc điểm sắt dự trữ………………………………………………………...37 2.2 So sánh mức độ ứ sắt giữa các thể bệnh…………………………………...40 2.3 Ferritin và độ tuổi bệnh nhân nghiên cứu………………………………….41 2.4 Ferritin và biến chứng trên gan……………………………………………42 3. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ DEFERASIROX…………………………………....42 3.1 Sự thay đổi ferritin huyết thanh sau điều trị……………………………….42 3.2 Một số yếu tố ảnh hưởng đến sự thay đổi ferritin khi điều trị bằng Deferasirox...................................................................................................43 3.3 Ảnh hưởng của Deferasirox lên enzym gan……………………………….44 KẾT LUẬN………………………………………………………………………45 KIẾN NGHỊ……………………………………………………………...………46 TÀI LIỆU THAM KHẢO MẪU BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU DANH SÁCH BỆNH NHÂN CÁC CHỮ VIẾT TẮT ADN Acid Deoxyribo Nucleic ALT Alanin Amino Transferase ARN Acid Ribonucleic AST Aspartate Amino Transferase BN Bệnh nhân Hb Hemoglobin HC Hồng cầu HCL Hồng cầu lưới Hct Hematocrit HST Huyết sắc tố mARN messenger Acid Ribonucleic (ARN thông tin) MRI Magnetic Resnance Imaging (Cộng hưởng từ hạt nhân) NST Nhiễm sắc thể SQUID Supercoducting quantum interference device Thal Thalassemia TIF Thalassemia International Federation (Liên đoàn Thalassemia thế giới) WHO World Health Organization (Tổ chức y tế thế giới) DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1. Sự phân bố sắt trong cơ thể người………………………........... Bảng 1.2. Ví dụ về tăng dự trữ sắt do truyền máu khi không thải sắt ở BN Thalassemia thể nặng................................................................... 14 Bảng 3.1. Phân bố BN nghiên cứu theo địa dư…………………………… 21 4 Bảng 3.2. Phân bố độ tuổi BN nghiên cứu…………………………........... 23 Bảng 3.3. Nồng độ ferritin trung bình theo thể bệnh………………........... 25 Bảng 3.4. Nồng độ ferritin theo nhóm tuổi BN nghiên cứu………………. 27 Bảng 3.5. Nồng độ ferritin và tăng enzym AST, ALT……………………. 27 Bảng 3.6. Đặc điểm men gan trước và sau điều trị……………………….. 31 Bảng 4.2. Nồng độ ferritin BN nghiên cứu……………………………….. 35 Bảng 4.3. Tỷ lệ % BN theo các mức tăng ferritin………………………… 37 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1. Phân bố BN nghiên cứu theo giới…………………………… 23 Biểu đồ 3.2. Phân bố BN nghiên cứu theo thể bệnh………………………. 24 Biểu đồ 3.3. Phân bố độ tuổi BN nghiên cứu theo thể bệnh……………… Biểu đồ 3.4. Các mức độ ferritin theo thể bệnh…………………………… 26 Biểu đồ 3.5. Nồng độ ferritin BN nghiên cứu theo thể bệnh……………… 27 Biểu đồ 3.6. Nồng độ ferritin trước và sau điều trị………………………... 29 Biểu đồ 3.7. Nồng độ ferritin trước và sau điều trị ở hai nhóm BN………. 30 Biểu đồ 3.8. Nồng độ ferritin trước và sau điều trị ở các nhóm tuổi……… 31 25 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Thalassemia là một nhóm bệnh lý hemoglobin di truyền do thiếu hụt hoặc không tổng hợp được một hay nhiều chuỗi globin của hemoglobin người bình thường [1],[ 2]. Căn cứ vào sự thiếu hụt tổng hợp ở chuỗi alpha, beta, hay vừa chuỗi delta và beta mà gọi là -thalassemia, -thalasemia, hay thalassemia. Các bệnh trên cũng có thể kết hợp với các đột biến khác gây ra hemoglobin bất thường như HbE, HbS…[1],[ 3]. Thalassemia cũng là nhóm bệnh rối loạn di truyền đơn gen phổ biến nhất thế giới [2],[ 4],[ 5],[ 6]. Theo báo cáo năm 2008 của Liên đoàn thalassemia thế giới, có khoảng 7% dân số thế giới mang gen bệnh huyết sắc tố, theo số liệu thống kê của WHO năm 2008, có trên 330.000 trẻ em sinh ra hàng năm bị bệnh huyết sắc tố (trong đó 83% là bệnh hồng cầu hình liềm và 17% là bệnh Thalassemia). Tại Việt Nam, chưa có số liệu thống kê đầy đủ trên toàn quốc về tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ mang gen bệnh. Tuy nhiên theo các nghiên cứu của một số tác giả tại một số vùng, một số dân tộc cho thấy tỷ lệ mang gen và bị bệnh khác nhau giữa các vùng địa lý, các dân tộc. Dựa vào số liệu của các tác giả đã nghiên cứu tại Việt Nam, tỷ suất sinh hàng năm là 1,64% dân số và công thức của Liên đoàn thalassemia Thế giới, ước tính mỗi năm ở Việt Nam có thêm hơn 2.000 đứa trẻ sinh ra bị bệnh thalassemia, số người mang gen bệnh trong cộng đồng vào khoảng hơn 5 triệu người [7]. Hiện nay, biện pháp điều trị chủ yếu cho người bệnh thalassemia là truyền máu và thải sắt [1],[ 2],[ 3],[ 5],[ 6]. Hậu quả của truyền máu nhiều lần, cùng với tăng hấp thu sắt khiến cho người bệnh thalassemia phải chịu biến chứng nặng nề do ứ sắt tại các mô và cơ quan [5],[ 8],[ 9],[ 10]. Do đó, dù bệnh nhân vẫn được truyền máu đủ nhưng không được thải sắt đầy đủ thì bệnh nhân vẫn phải chịu chất lượng cuộc sống kém và tuổi thọ trung bình 2 thấp [5]. Trên lâm sàng có nhiều loại thuốc điều trị thải sắt đã được sử dụng, trong đó có thuốc Deferasirox. Deferasirox là thuốc điều trị thải sắt ra đời muộn hơn các thuốc điều trị thải sắt khác nhưng có ưu điểm về sự tiện lợi trong cách sử dụng. Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về hiệu quả điều trị thải sắt của Deferasirox ở các bệnh nhân Thalassemia, tuy nhiên ở Việt Nam chưa có nhiều nghiên cứu đề cập đến vấn đề này. Để góp phần đánh giá hiệu quả điều trị thải sắt của thuốc Deferasirox ở các bệnh nhân Thalassemia, chúng tôi tiến hành đề tài: “Bước đầu đánh giá hiệu quả điều trị thải sắt của thuốc Deferasirox ở các bệnh nhân Thalassemia được điều trị tại khoa huyết học – truyền máu bệnh viện Bạch Mai” nhằm hai mục tiêu sau: 1. Khảo sát tình trạng dự trữ sắt của bệnh nhân Thalassemia trước khi được điều trị bằng thuốc Deferasirox. 2. Sự thay đổi ferritin huyết thanh ở bệnh nhân Thalassemia được điều trị bằng thuốc Deferasirox và một số yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị thải sắt của thuốc Deferasirox. 3 Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. CHUYỂN HOÁ SẮT TRONG CƠ THỂ 1.1.1 Phân bố và dự trữ sắt trong cơ thể Sắt là một trong những nguyên tố vi lượng có vai trò quan trọng trong tự nhiên. Trong cơ thể, sắt là thành phần quan trọng của hemoglobin, myoglobin và một số enzyme oxy hoá khử như catase, peoxydase, các cytochrom [11]. Lượng sắt chiếm 0,008% trọng lượng cơ thể, được phân bố vào 3 khu vực [11],[ 12],[ 13]: khu vực chức năng, khu vực vận chuyển và khu vực dự trữ. Khu vực chức năng: chiếm khoảng 2/3 lượng sắt cơ thể, chủ yếu trong hemoglobin, một lượng nhỏ sắt có trong các enzyme, myoglobin. Sắt là thành phần của enzyme cytochromoe oxidase, có vai trò quan trọng trong quá trình chuyển hoá của mọi tế bào. Khu vực vận chuyển: chiếm khoảng 0,1% lượng sắt trong cơ thể. Trong huyết tương, sắt được vận chuyển dưới dạng Fe3+ gắn với transferrin. Transferrin được tổng hợp ở gan là chính, một phần nhỏ được sản xuất tại chỗ ở tinh hoàn, thần kinh trung ương. Vai trò của transferrin là hoà tan và gắn với Fe3+ ở dạng sinh lý (tránh sắt ở dạng tự do) và vận chuyển cung cấp sắt cho tế bào thông qua TfR1 và TfR2. Một phân tử transferrin gắn được 2 phân tử sắt. Bình thường, 1/9 phân tử transferrin được bão hoà sắt ở cả 2 vị trí, 4/9 số phân tử được bão hoà sắt ở 1 vị trí và 4/9 số phân tử không gắn với sắt. Như vậy, khoảng 16 – 45% vị trí gắn sắt của transferrin được gắn sắt (độ bão hoà transferrin – TfS), còn lại các vị trí gắn sắt của transferrin bỏ trống được 4 coi là khả năng gắn sắt tiềm tàng. Trong trường hợp quá tải sắt, các vị trí gắn với sắt của transferrin đã bão hoà hết, sắt có thể gắn không đặc hiệu với các chất khác như albumin, citrate, amino acid và đường. Những tế bào ngoài hồng cầu, đặc biệt là gan, tuyến nội tiết, thận và tim thường có ưu thế nhận sắt từ con đường không phụ thuộc vào transferrin. Độ bão hoà transferrin cao là chỉ số có ý nghĩa đánh giá tình trạng quá thải sắt [14]. Khu vực dự trữ: Khoảng 30% lượng sắt trong cơ thể được dự trữ ở dưới dạng ferritin và sản phẩm cô đặc của nó là hemosiderin tập trung chủ yếu trong gan, lách, tuỷ xương. Ferritin có khả năng nhận, dự trữ, và giải phóng sắt. Ferritin dự trữ sắt ở dạng sinh học đồng thời bảo vệ tế bào khỏi bị độc do sắt bị ion hoá. Cơ chế điều hoà kiểm soát ferritin là do yếu tố đáp ứng sắt nằm trên vùng 5’ của ferritin – mARN. Ferritin tự do trong huyết thanh phản ánh nồng độ sắt dự trữ. Nồng độ ferritin tăng cao trong các trường hợp cơ thể thừa sắt (do nhiều nguyên nhân, trong đó có thalassemia), ngoài ra còn trong các trường hợp cơ thể có khối u (ung thư gan, tuỵ, phế quản, thần kinh, u lympho, lơxemi), viêm cấp và mạn tính [11],[ 12],[ 14]. Hemosiderin là một phức hợp sắt – protein, không hoà tan, được tạo ra từ ferritin. Khoảng 10% ferritin có khuynh hướng hình thành các oligomer ổn định, khi có thừa trong các cơ quan dự trữ, nó có thể bị cô đặc lại thành dạng bán tinh thể ở trong các lysosom, và có thể nhìn thấy được dưới kính hiển vi quang học sau khi nhuộm ferrocyanure de potassium (Perls). Sắt dự trữ trong hemosiderin thì khó huy động hơn, nó chỉ được giải phóng ra rất chậm sau khi đã huy động hết sắt trong ferritin. Gan là nơi dự trữ sắt chính của cơ thể, chiếm khoảng 1/3 tổng lượng sắt dự trữ của cơ thể. Trong điều kiện sinh lý, phần lớn sắt nằm trong tế bào gan, một lượng nhỏ nằm trong tế bào của hệ liên võng nội mô trong gan. Bảng dưới đây mô tả sự phân bố sắt trong cơ thể người: 5 Bảng 1.1. Sự phân bố sắt trong cơ thể người [13] Cơ quan tổ chức Nam (mg Fe/ kg) Nữ (mg Fe/ kg) Hemoglobin 31 28 Ferritin 12 6 Myoglobin 5 4 Các enzyme 2 2 Transferrin < 1 (0,2) < 1 (0,2) Tổng cộng 50 40 1.1.2. Chuyển hoá và động học sắt trong cơ thể Phần lớn chuyển hoá sắt được thực hiện trong hệ thống khép kín giữa các khu vực với nhau. Ở người trưởng thành, 95% nhu cầu sắt để tạo hồng cầu được tái sử dụng từ quá trình phân huỷ hồng cầu già, chỉ có 5% lượng sắt được lấy thêm bằng hấp thu từ thức ăn [11],[ 12],[ 13],[ 14]. 1.1.2.1 Mất sắt và hấp thu sắt Hàng ngày cơ thể mất sắt qua bài tiết mồ hôi, nước tiểu, phân và bong các tế bào da, lông, tóc móng. Phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ, mỗi chu kỳ kinh sẽ mất khoảng 30mg sắt. Để bù lượng sắt mất đi này, cơ thể sẽ hấp thu sắt từ thức ăn. Theo Carpenter, Mahoney, quá trình hấp thu sắt chia thành 3 giai đoạn: tiêu hoá sắt, hấp thu sắt và sử dụng sắt [8]. Sự kiểm soát quá trình hấp thu sắt và lượng sắt được vận chuyển vào máu tĩnh mạch cửa phụ thuộc vào nhu cầu sắt của cơ thể và kho dự trữ sắt của cơ thể. Khi cơ thể quá tải sắt, lượng sắt hấp thu vào tế bào biểu mô ruột giảm đi. Một yếu tố khác ảnh hưởng đến quá trình hấp thu 6 sắt là sự điều hoà hấp thu sắt tại diềm bàn chải của ruột non. Lượng sắt hấp thu thừa sẽ kết hợp với apoferritin để tạo thành ferritin, ferritin sẽ được thải ra ngoài cùng với sự bong ra của tế bào này [11],[ 12],[ 14]. 1.1.2.2. Chuyển hoá và vận chuyển sắt Mỗi ngày có khoảng 1/120 số lượng hồng cầu bị thực bào. Sắt được giải phóng khỏi nhân Hem sẽ ra nhập vào các isoferritin để dự trữ tạm thời, từ đó được transferrin đến lấy. Ở trạng thái sinh lý, mỗi ngày có khoảng 5 – 6g hemoglobin bị phân huỷ tạo ra khoảng 16,5 – 20mg sắt, lượng sắt này sẽ được tái sử dụng để tạo hồng cầu mới. Đại thực bào giải phóng sắt theo chu kì trong ngày, lượng sắt được giải phóng cao nhất vào buổi sáng và thấp nhất vào buổi chiều. Phức hợp Fe3+ - transferrin đi đến tế bào và gắn vào TfR trên bề mặt tế bào đích. TfR có vai trò chủ yếu trong việc cung cấp sắt cho tế bào. Ái lực của TfR đối với phức hợp Fe3+ - transferrin phụ thuộc vào mức độ tải sắt của transferrin. Trong tế bào, sắt được vận chuyển đến ty thể, tại đây sắt được gắn vào protoporphyrin để tổng hợp Hem hoặc dự trữ trong ferritin. Điều hoà chuyển hoá sắt trong tế bào: theo cơ chế điều hoà ngược (feed back). Nồng độ transferrin và TfR được điều hoà bởi nồng độ các ion Fe3+. Khi quá tải sắt cả nồng độ transferrin, TfR hoà tan trong huyết thanh đều thấp. Ngoài ra hepcidine cũng tham gia cân bằng nội mô sắt. Ferroportin là một protein vận chuyển sắt ra khỏi tế bào, ferroportin có trong tế bào biểu mô đường tiêu hoá và đại thực bào. Hepcidine là chất ức chế ferroportin do đó nó ức chế quá trình vận chuyển sắt từ tế bào biểu mô đường ruột vào hệ tĩnh mạch cửa gan, ức chế giải phóng sắt từ đại thực bào. Khi thiếu sắt cơ thể sẽ giảm tổng hợp hepcidine, trong trường hợp thừa sắt và trong một số tình trạng bệnh lý (viêm nhiễm, quá tải sắt ở gan), cơ thể tăng tổng hợp hepcidine [11],[ 14]. 7 1.2. BỆNH THALASSEMIA 1.2.1. Định nghĩa Thalassemia là bệnh thiếu máu tan máu di truyền, do giảm hoặc mất hẳn sự tổng hợp của một loại chuỗi globin. Tuỳ theo sự thiếu hụt tổng hợp ở chuỗi alpha () hoặc beta (), hay cả ở chuỗi delta () và beta () mà có tên gọi là - thalassemia, -thalassemia, hay -thalassemia [1],[ 3]. 1.2.2. Lịch sử bệnh và dịch tễ học Lịch sử: Từ thalassemia là từ gốc Hy Lạp có nghĩa là “Bệnh thiếu máu vùng biển”, do bệnh được phát hiện đầu tiên và phổ biến ở vùng Địa trung Hải. Những trường hợp đầu tiên được mô tả là -thalassemia (-thal), do Thomas B. Cooley phát hiện năm 1925 trên những trẻ em gốc Italy, nên bệnh được biết đến với tên gọi “bệnh thiếu máu Cooley” [2],[ 15],[ 16]. Dịch tễ: Thalassemia là một trong những rối loạn di truyền phổ biến nhất thế giới, bệnh liên quan đến nguồn gốc dân tộc, phân bố khắp toàn cầu song có tính địa dư rõ rệt, bệnh thường gặp ở vùng Địa Trung Hải, khu vực Trung Đông, Đông Nam Á và Bắc Phi. Số người mang gen bệnh thalassemia trên thế giới rất lớn, theo số liệu thống kê của WHO – 1998, ước tính có khoảng 4,83% dân số - tương đương 269 triệu người mang gen bệnh, trong đó 1,67% dân số thế giới là bệnh nhân - thalassemia và -thalassemia. Theo những thống kê mới nhất của TIF – 2008 thì có khoảng 7% dân số thế giới mang gen bệnh thalassemia [5]. Tại Việt Nam, theo số liệu nghiên cứu của tác giả Nguyễn Công Khanh và cộng sự tần số mang gen -thal ở cộng đồng người Kinh khoảng 1,5 – 2%, tần số này cao hơn ở dân tộc ít người [17]. Theo nghiên cứu của tác giả 8 Dương Bá Trực năm 2009 trên đối tượng là người Mường ở tỉnh Hoà Bình thì tỉ lệ này lên tới 22,6% [18]. Ngoài các thể bệnh nêu trên, ở Việt Nam và các nước Đông Nam Á khác lưu hành đồng thời bệnh -thal và HbE (Lào và Campuchia khoản 30 – 40%, Thái Lan 10 – 53%, Việt Nam 1 – 50%). HbE gặp ở dân tộc ít người theo thứ tự Trung – Nam – Bắc (20 – 30%), dân tộc kinh – miền Nam (4,5%) – miền Trung (1,5%). Có thể nói, -thalassemia/HbE là rối loạn Hemoglobin phổ biến nhất tại Việt Nam [1],[ 3]. 1.2.3. Phân loại thể bệnh Thalassemia Bình thường có sự cân bằng giữa tổng hợp chuỗi  và . Quá trình tổng hợp một loại chuỗi bị rối loạn sẽ gây thiếu loại chuỗi đó và thừa tương đối chuỗi còn lại làm xuất hiện tình trạng bệnh lý. Tuỳ theo sự thiếu hụt tổng hợp chuỗi ,  hay ở chuỗi  và  mà gọi là - thalassemia , -thalassemia, -thalassemia. Có nhiều thể bệnh đã được biết đến nhưng phổ biến nhất vẫn là 2 thể bệnh - thalassemia và thalassemia, do giảm hoặc mất sự tổng hợp chuỗi globin ,  [1],[ 2],[ 3],[ 15],[ 16],[ 19],[ 20]. 1.2.3.1. - thalassemia: Bệnh do giảm hoặc mất hẳn sự tổng hợp chuỗi . Các gen  nằm trên NST 16, nếu vùng gen đó tổn thương không tổng hợp chuỗi  gọi là 0, nếu tổn thương nhưng vẫn tổng hợp được chuỗi  số lượng ít được gọi là +. Các loại tổn thương:  Do mất đoạn NST.  Không phải do mất đoạn NST. Có nhiều đột biến điểm, thay thế, thêm hoặc mất một vài base ni tơ sẽ làm giảm hoặc mất hẳn tổng hợp chuỗi . 9 Các thể bệnh được chia như sau:  Thể 0- thalassemia: mất một trong 4 gen .  Thể +- thalassemia: mất 2 trong 4 gen .  Thể HbH: mất 3 trong 4 gen .  Thể Hb Bart’s: mất cả bốn gen .  Hb Constant Spring (CS): Do sự kết hợp của 2 chuỗi  bất thường (tổng hợp chuỗi  không hiệu quả do giảm sự ổn định của mARN CS – globin) với 2 chuỗi  bình thường. Có thể xảy ra sự kết hợp - thal với các Hb bất thường về cấu trúc ở cả chuỗi  và  như HbQ, HbG Philadelphia, HbE, HbJ. 1.2.3.2. -thalassemia: Bệnh do giảm hoặc mất hẳn sự tổng hợp chuỗi . Gen chỉ đạo tổng hợp chuỗi  (gen ) nằm trên cánh ngắn NST 11 cùng các gen gamma (), delta (), epsilon (). Nếu NST tổn thương mất hoàn toàn khả năng chỉ đạo tổng hợp chuỗi  gọi là 0. Nếu gen  tổn thương làm giảm tốc độ tổng hợp chuỗi  gọi là +. Có nhiều khuyết tật ở gen  gây  - thal. Đến nay đã phát hiện được trên 200 đột biến của gen tổng hợp chuỗi -globin.  Các đột biến ở vùng khởi động làm giảm tốc độ sao chép gây +.  Đột biến ở một số bộ ba mã hoá làm thành mã kết thúc không tạo mARN đầy đủ gây 0.  Các đột biến ở đoạn đầu hay đoạn cuối sao chép làm rối loạn quá trình sao chép mARN gây giảm tốc độ tổng hợp chuỗi  gây +.  Các đột biến ở vùng intron làm chậm quá trình chín của mARN gây +.  Chuỗi  giảm hoặc không tổng hợp được sẽ làm cơ thể tăng cường tổng hợp chuỗi khác để bù:  Tổng hợp chuỗi  tạo 2/ 2, đó là HbF. 10 Các chuỗi  thừa lắng đọng vào màng hồng cầu gây vỡ hồng cầu và gây các bệnh lý khác như tuỷ sinh máu không hiệu quả, hồng cầu dễ vỡ. Về tế bào học, theo Wintrobe M.M. Weatherall D.J và Mc Donagh chia thal thành các thể sau: 1. -thal dị hợp tử hay thể nhẹ:  Dị hợp tử 0-thal: 0 / .  Dị hợp tử +-thal: + / . 2. -thal đồng hợp tử hay thể nặng – bệnh Cooley:  Đồng hợp tử 0-thal: 0 / 0.  Đồng hợp tử +-thal: + / +. 3.  - thalassemia dị hợp tử:  Dị hợp tử ()0 – thalassemia.  Dị hợp tử ()+ – thalassemia. 4.  - thalassemia đồng hợp tử:  Đồng hợp tử ()0 – thalassemia.  Đồng hợp tử ()+ – thalassemia. 5. Tồn tại HbF. 6. Thể phối hợp: -thal có thể phối hợp với một bệnh Hb khác, hay gặp:  -thal/ HbE.  -thal/ HbS.  -thal/HbC. 1.2.2.3. ,  thalassemia Không tổng hợp được chuỗi  và , ít có ý nghĩa trên lâm sàng. 1.2.4. Lâm sàng và cận lâm sàng 1.2.4.1. - thalassemia: