Tài liệu adenovirus

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI CHUYÊN ĐỀ HÔ HẤP VIÊM PHỔI DO ADENOVIRUS ĐẶNG PHƯƠNG THÚY NỘI TRÚ NHI KHÓA 39 Hà Nội – 2015 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI CHUYÊN ĐỀ HÔ HẤP VIÊM PHỔI DO ADENOVIRUS GIẢNG VIÊN HƯỚNG DẪN: PGS.TS NGUYỄN THỊ YẾN ĐẶNG PHƯƠNG THÚY - NỘI TRÚ NHI 39 Hà Nội - 2015 i MỤC LỤC Trang ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................1 CHƯƠNG 1 - TỔNG QUAN TÀI LIỆU......................................................2 1.1. Đặc điểm sinh học của adenovirus.....................................................2 1.2. Đặc điểm dịch tễ học của viêm phổi do adenovirrus..........................4 1.3. Sinh bệnh học viêm phổi do adenovirus.............................................6 CHƯƠNG 2 - ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG..............14 2.1. Lâm sàng..........................................................................................14 2.2. Cận lâm sàng....................................................................................15 2.3. Biến chứng........................................................................................17 CHƯƠNG 3 - ĐIỀU TRỊ............................................................................18 3.1. Chống suy hô hấp.............................................................................18 3.2. Điều trị triệu chứng và hỗ trợ...........................................................18 3.3. Chống nhiễm khuẩn..........................................................................18 3.4. Thuốc kháng virus............................................................................19 3.5. Liệu pháp miễn dịch.........................................................................20 CHƯƠNG 4 - PHÒNG BỆNH...................................................................21 4.1. Phòng lây nhiễm...............................................................................21 4.2. Vacxin...............................................................................................21 KẾT LUẬN.....................................................................................................22 TÀI LIỆU THAM KHẢO...............................................................................23 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Virus là nguyên nhân gây viêm phổi phổ biến nhất ở trẻ em, đặc biệt là trẻ dưới 5 tuổi. Một phân tích gộp dựa trên 51 nghiên cứu với 56091 trẻ viêm phổi phải nhập viện cho thấy có 50,4% trường hợp xác định được căn nguyên virus. Trong đó, ghi nhận 5,8% là viêm phổi do adenovirus [1]. Tuy không phải tác nhân hay gặp nhưng các trường hợp này thường nặng, có tỷ lệ tử vong cao, để lại di chứng, đặc biệt ở trẻ nhỏ và người có cơ địa suy giảm miễn dịch [2], [3]. Hiện nay, viêm phổi adenovirus có xu hướng gia tăng, và xảy ra thành dịch lớn trong môi trường tập thể, nhà trẻ, bệnh viện. Trong thời gian học tập tại khoa Hô hấp bệnh viện Nhi Trung Ương, em đã được tiếp cận và làm việc với nhiều trường hợp viêm phổi nặng do adenovirus. Do vậy, em làm chuyên đề này nhằm 2 mục tiêu: 1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của viêm phổi do adenovirus 2. Trình bầy được nguyên tắc điều trị và phòng bệnh viêm phổi do adenovirus. 2 CHƯƠNG 1 - TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Đặc điểm sinh học của adenovirus 1.1.1. Cấu trúc hạt virus Adenovirus là những virus không có vỏ bọc, chứa DNA mạch kép, đường kính từ 70 – 90nm. Capsid có hình đa giác đều đối xứng tạo nên bởi 252 capsome. Có 2 loại capsome chính: 240 capsome loại hexon nằm trên 20 mặt hình đa giác đều và 12 capsome loại Penton nằm ở 12 đỉnh của hình đa giác đều. Mỗi penton mang một sợi nhô ra bên ngoài và tận cùng bởi một khối hình cầu nhỏ. Genome DNA kép, dạng thẳng, mã hóa cho một lượng lớn protein cấu trúc và không cấu trúc. Protein cấu trúc gồm 10 phân tử trong đó 3 phân tử polypetid tạo hexon, 1 phân tử polypetid tạo penton và 1 phân tử glycoprotein tạo sợi đỉnh. Cả 5 phân tử này nằm trên bề mặt hạt virut còn các phân tử khác nằm bên trong hạt [4]. Hình 1: Cấu trúc Adenovirus Nguồn: https://microbewiki.kenyon.edu/images/8/81/Adenojpg.gif 3 1.1.2. Cấu trúc kháng nguyên của virus Adenovirus có cấu trúc kháng nguyên phức tạp. Có 3 loại kháng nguyên cấu trúc capsid đó là : - Hexon mang tính đặc hiệu nhóm, thứ nhóm và type. - Penton mang tính đặc hiệu nhóm và thứ nhóm. - Sợi mang tính đặc hiệu thứ nhóm và type. Kháng thể trong huyết thanh sẽ tương tác với các kháng nguyên trong phản ứng trung hòa và ức chế ngưng kết hồng cầu. Khi adenovirus nhân lên trong tế bào nuôi cấy còn phát hiện nhiều kháng nguyên khác mang tính cảm nhiễm [4]. 1.1.3. Phân loại Họ adenoviridae gồm 2 chi: mastadenovirus gây nhiễm ở động vật có vú kể cả người, Aviadenovirus gây nhiễm ở chim. Ở người đã phát hiện 56 type adenovirus chia thành 7 loài với các đặc tính sinh học và đặc điểm gây bệnh đặc trưng cho từng loài [4], [5]. Nguồn: Cherry JD (2014). Adenoviruses. Textbook of pediatric infectious diseases, 7th ed, WB Saunders , Philadelphia. 4 1.1.4. Sức đề kháng và sự nhân lên của virus Adenovirus là virus không có vỏ bọc nên có khả năng đề kháng với nhiều chất sát khuẩn làm tan màng lipid như cồn, ete, nhưng nhạy cảm với nhiệt, formaldehyde, và một số chất tẩy rửa. Nó bền vững trong phạm vi pH rộng từ 2 - 10. Adenovirus có thể tồn tại mà không giảm hoạt tính xâm nhiễm khi ở 40C trong nhiều tuần hoặc ở -250C trong nhiều tháng. Adenovirus nhân lên tốt trong tế bào của người (tế bào ối, tuyến giáp, thận) và các dòng tế bào HeLa, KB, Hep – 2. Virus nhân lên và chín trong nhân tế bào túc chủ. Các tế bào nhiễm virus tròn lại, trong nhân xuất hiện những hạt vùi. Thời gian cho một chu kỳ nhân lên trung bình là 30 giờ. Bệnh phẩm nuôi cấy virus tùy theo bệnh cảnh lâm sàng, có thể là dịch tỵ hầy, nước mắt, hay phân... Nuôi cấy bệnh phẩm vào các tế bào thích hợp như HeLa, Hep-2..., phát hiện hiệu ứng tế bào bệnh, sự hủy hoại tế bào nuôi cấy xảy ra sau 2 - 4 ngày [4]. 1.2. Đặc điểm dịch tễ học của viêm phổi do adenovirrus 1.2.1. Dặc điểm dịch tễ học Viêm phổi do adenovirus lưu hành rộng rãi trên toàn thế giới. Ở vùng ôn đới, bệnh xảy ra trong cả năm, nhưng tần số mắc cao hơn vào mùa xuân. Ở Việt Nam, adenovirus lưu hành rộng rãi ở nhiều nơi trong cả nước. Bệnh thường xảy ra tản phát trong năm, tập trung vào những tháng xuân - hè nên rất dễ nhầm lẫn với bệnh viêm đường hô hấp cấp do các virus khác vào mùa xuân hoặc với bệnh sốt Dengue vào đầu mùa hè khi bệnh không có thể viêm kết mạc cấp nổi trội [6]. 1.2.2. Nguồn truyền nhiễm: - Ổ chứa adenovirus là người. Bệnh nhân là nguồn truyền nhiễm trong suốt thời kỳ mắc bệnh. 5 - Thời gian ủ bệnh: từ 5-12 ngày, trung bình là 8 ngày, có thể kéo dài trên 12 ngày. - Thời kỳ lây truyền: Bệnh bắt đầu lây truyền vào cuối thời kỳ ủ bệnh và kéo dài đến 14 ngày sau khi phát bệnh hoặc có thể lâu hơn khi cơ thể vẫn còn đào thải adenovirus ra ngoài [4]. 1.2.3. Phương thức lây truyền: Bệnh lây truyền do tiếp xúc trực tiếp giữa người với người qua đường hô hấp; có thể lây qua niêm mạc do bơi lội hoặc nguồn nước rửa bị ô nhiễm dịch tiết từ mắt, mũi, phân của bệnh nhân hoặc tiếp xúc gián tiếp qua đồ dùng của bệnh nhân bị nhiễm adenovirus. Sự lây truyền của bệnh thường xảy ra ở phòng khám bệnh, đặc biệt là ở phòng khám mắt. Các nhân viên y tế dễ bị lây bệnh và từ đó có thể là nguồn lây truyền sang những thành viên khác trong gia đình và những người xung quanh. Bệnh cũng có thể lây truyền qua giọt nước bọt như những hạt khí dung bằng đường hô hấp hoặc lây truyền qua bể bơi bị nhiễm adenovirus [4]. 1.2.4. Tính cảm nhiễm và miễn dịch: Viêm phổi do adenovirus có thể xảy ra ở mọi lứa tuổi. Trên 90% trẻ sơ sinh có kháng thể với một số type adenovirus phổ biến do được truyền từ mẹ qua rau thai, vì vậy trẻ được bảo vệ cho đến 6 tháng đầu đời. Sau 6 tháng, chỉ còn 14% trẻ còn đáp ứng miễn dịch tự nhiên với adenovirus. Tỉ lệ mắc bệnh cao nhất ở lứa tuổi từ 6 tháng đến 5 tuổi, rất hiếm khi viêm phổi adenovirus xảy ra ở trẻ sơ sinh. Sinh bệnh học nhiễm adenovirus thời kỳ sơ sinh hiện nay vẫn chưa rõ. Có thể do lây truyền ngang từ bà mẹ hoặc các thành viên khác trong gia đình trong quá trình chăm sóc trẻ, cũng có thể do nhiễm trước hoặc ngay sau sinh đặc biệt ở những trẻ đẻ thường, tiếp xúc với dịch tiết đường âm đạo của bà mẹ có nhiễm adenovirus. Những trường hợp viêm phổi adenovirus 6 thời kỳ sơ sinh thường nặng và có thể tử vong. Sau khi bị bệnh sẽ được miễn dịch đặc hiệu týp. Có thể bị mắc bệnh lại do bị nhiễm týp adenovirus khác. Đến nay vẫn chưa biết rõ về vai trò và thời gian miễn dịch sau khi mắc adenovirus. Có đến 70-80% trẻ trên 5 tuổi có kháng thể trung hòa kháng nguyên adenovirus type 1 và 2, 50% với type 5, gần 100% người lớn đã có kháng thể đặc hiệu với nhiều týp adenovirus [4]. 1.3. Sinh bệnh học viêm phổi do adenovirus. 1.3.1. Sự xâm nhập của adenovirus Trong viêm phổi do adenovirus, ban đầu virus xâm nhập vào đường hô hấp trên, tấn công vào các màng nhầy của mũi, họng miệng, và kết mạc. Có thể phân lập được adenovirus từ đờm và các dịch tiết đường hô hấp 2 ngày trước khi có triệu chứng cho đến 8 ngày sau đó. Thời gian lây nhiễm nhanh trong cơ thể được cho là hít trực tiếp những hạt chứa virus vào phổi. Bình thường đường hô hấp dưới được bảo vệ bằng các cơ chế phòng vệ sinh lý, bao gồm phản xạ ho, sự vận chuyển của tế bào lông chuyển, lớp dịch nhầy, các đại thực bào có mặt ở trong phế nang và tiểu phế quản, IgA tiết, và globulin miễn dịch khác. Nếu các cơ chế phòng vệ không đủ khả năng loại bỏ virus ra khỏi đường hô hấp, virus từ đường hô hấp trên sẽ nhanh chóng lan dọc xuống dưới. Hệ thống biểu mô lông chuyển bị tổn thương trực tiếp dẫn đến tắc nghẽn đường thở do phù nề, tăng tiết, ứ đọng dịch và do các mảnh vỡ tế bào. Ở trẻ nhỏ do đường thở nhỏ nên quá trình này đặc biệt nghiêm trọng [7]. Adenovirus đi vào tế bào vật chủ bằng hai cơ chế phối hợp. Đầu tiên, virus bám vào tế bào vật chủ bằng cách liên kết các sợi fiber với các thụ thể của tế bào chủ. Các protein fiber có 3 nhánh: một đuôi N-terminal tương tác với các phân tử Penton base, một miền trục trung tâm, và một miền hình cầu C-terminal. Thụ thể bề mặt tế bào chủ bao gồm CD46 và CAR 7 (Coxsackievirus Adenovirus Receptor). CD46 hoạt động như các thụ thể đặc hiệu đối với nhóm adenovirus type B, trong khi CAR là thụ thể của tất cả các type huyết thanh khác. Các phức hệ phù hợp mô (major histocompatibility complex - MHC) và dư lượng axit sialic cũng có thể đóng góp vào giai đoạn này. Hình 3: Quá trình bám dính của adenovirus lên tế bào vật chủ Nguồn: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3185752. Sau khi bám dính, một pepton base của adenovirus tương tác với một αv intergrin đồng thụ thể trên bề mặt tế bào chủ. Sự tương tác này hoạt hóa phản ứng trùng hợp actin, dẫn đến quá trình nội thực bào, do đó adenovirus dược đưa vào trong tế bào vật chủ qua lõm áo trên màng (túi clathrin) [8]. 8 Hình 4: Quá trình nhân lên của adenovirus trong té bào vật chủ. Nguồn: Mary M. Y and Chor W. S (2010). Anti-Viral Drugs for Human Adenoviruses. Pharmaceuticals, 3, 334. 1.3.2. Sự nhân lên và giải phóng của virus Sau khi đi vào trong tế bào vật chủ, hạt virus sẽ thoát ra khỏi túi nội thực bào (endosome) nhờ pH trong endosome thay đổi, bị vỡ ra giải phóng nucleocapsid. Vi ống gắn với hexon và vận chuyển hạt nucleocapsid này vào gần lỗ màng nhân. Vỏ capsid bị phân giải, DNA được giải phóng và vào nhân qua lỗ màng nhân, thực hiện quá trình biểu hiện gen (gen expression): nhân đôi, phiên mã, dịch mã. Sau đó tổng hợp các thành phần của virus để thực hiện việc lắp ráp tạo thành các hạt virus hoàn chỉnh. Sau khi được hình thành, các hạt virus hoàn chỉnh thoát ra ngoài, gây vỡ tế bào chủ và lây nhiễm cho các tế bào khác [8]. 9 1.3.3. Phản ứng viêm và đáp ứng miễn dịch của vật chủ Sau khi bị virus xâm nhập, tế bào đường hô hấp bị chết do virus nhân lên phá huỷ tế bào hoặc bởi phản ứng miễn dịch, nhằm tiêu diệt virus sẽ tiêu diệt luôn tế bào. Phổi có thể tổn thương thêm nữa thông qua đáp ứng miễn dịch khi bạch cầu lympho kích hoạt các chất hoá ứng động, cytokine, làm phát động quá trình viêm, làm các dịch thoát ra các phế nang. Mức độ và tính chất của phản ứng viêm tại đường hô hấp được quyết định bởi các cytokine và chemokine tiết ra bởi tế bào biểu mô bị tổn thương, thu hút và hoạt hóa bạch cầu liên quan đến quá trình viêm. Những con đường thông qua các cytokine này góp phần gây viêm đường thở trong viêm phổi [4]. a. Tác động trực tiếp của adeno lên tế bào đường hô hấp và cơ quan khác Thay đổi bệnh lý sớm được quan sát thấy ở biểu mô niêm mạc đường hô hấp. Mức độ tổn thương khác nhau với các týp huyết thanh khác nhau. Khi nuôi cấy virus trên tế bào biểu mô khí phế quản, sự tăng trưởng của adenovirus type 7 gây ra hiệu ứng bệnh biến tế bào (the cytopathologic effect - CPE). Các tế bào cảm nhiễm trương phồng lên do hình thành hạt vùi trong nhân, tích lũy dịch thể [8]. Đáp ứng viêm liên quan đến nhiễm virus bao gồm thâm nhiễm bạch cầu đơn nhân ở lớp dưới niêm mạc và khoảng quanh mạch có thể dẫn đến tắc lòng phế quản. Co thắt cơ trơn phế quản thường xảy ra trong phản ứng viêm này. Sự ảnh hưởng đến các phế bào II dẫn đến giảm sản xuất surfactant, hình thành màng hyaline và phù phổi. Hậu quả là xẹp phổi, phù phổi kẽ và rối loạn thông khí-tưới máu gây ra thiếu oxy máu đáng kể đi kèm với tắc nghẽn đường thở. Bội nhiễm vi khuẩn thường gặp do cơ chế bảo vệ bình thường bị thay đổi, biến đổi dịch tiết và thay đổi hệ vi khuẩn chí. 10 Mẫu sinh thiết phổi bệnh nhân chết vì viêm phổi adenovirus cho thấy sự phá hủy lông mao biểu mô khí quản, và quá phát các tế bào biểu mô đường hô hấp khác, với sự hiện diện của thể vùi trong nhân. Trong viêm phổi nặng giải phẫu bệnh có hình ảnh viêm hoại tử phế quản, tiểu phế quản. Cùng với đó là sự xâm nhập của tế bào đơn nhân, hoại tử biểu mô, phá hủy lớp màng hyaline. Các tế bào lông chuyển và các tế bào hình đài tiết nhầy biến mất, bó sợi cơ và sợi đàn hồi bị phân tán. Thông thường, các tế bào biểu mô có hình dạng đặc trưng khi nhiễm adenovirus. Những tế bào bệnh bị trương phồng và mất màng nhân, các thành phần của nhân di chuyển vào tế bào chất. Có hiện tượng phù mạch, tách thành, và đôi khi có huyết khối [7]. Ngoài phổi, Adenovirus còn gây các biều hiện ở gan. Có thể phân lập được virus từ mẫu bệnh phẩm gan. Kiểm tra dưới kính hiển vi điện tử phát hiện được các hạt vùi do adenovirus trong nhân tế bào gan. Thông qua đường máu, virus có thể xâm nhập hệ thống thần kinh trung ương. Hầu hết bệnh nhân nhiễm trùng thần kinh trung ương adenovirus là những bệnh nhân có viêm phổi trước dó. Giải phẫu bệnh mô thần kinh cho thấy hình ảnh phù nề, xung huyết, thâm nhiễm quanh mạch của tế bào lympho, cùng với những hạt vùi lớn trong nhân tế bào thần kinh. Ngoài ra, còn ghi nhận sự tác động của adenovirus lên các tế bào, mô cơ quan khác trong cơ thể như tế bào biểu mô ống thận, biểu mô dạ dày ruột, hạch bạch huyết, cơ vân. 11 Hình 5: Hình ảnh hình ảnh viêm hoại tử phế quản, tiểu phế quản, thể vùi trong nhân của các tế bào nhiễm adenovirus. Nguồn: Joseph P. L, Michael F, Marcela E (2011). Adenovirus. Seminars in respiratory and critical care medicine, 32(4), 496. b. Sự kiện miễn dịch: Các tế bào miễn dịch cũng đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh. Các tế bào biểu mô nhiễm virus làm xuất hiện một chuỗi các sự kiện của miễn dịch bẩm sinh. Tế bào biểu mô bị nhiễm tiết ra IL-1, IL-6, IL-8 và các yếu tố hòa tan khác thu hút và kích hoạt các tế bào miễn dịch. Cuối cùng, TCD8+ tấn công tế bào nhiễm virus gây ly giải tế bào. Các yếu tố bề mặt tế bào tạo điều kiện dẫn đường cho tế bào lympho đến mô phổi vẫn đang được nghiên cứu. Các phản ứng tại chỗ do nhiễm adenovirus phụ thuộc cơ quan nhiễm, phương thức lây truyền, các serotype của virus, nồng độ các kháng thể và tình trạng miễn dịch của vật chủ. Ba ngày sau nhiễm virus, cơ thể bắt đầu có hiện tượng xuất tiết, và sản xuất các kháng thể IgA đưa vào trong đường hô 12 hấp. Khoảng 7 ngày sau khi khởi phát bệnh, xuất hiện các kháng thể trung hòa huyết thanh, kháng thể ức chế hemagglutinin, và kháng thể cố định bổ thể. Nhìn chung, kháng thể trung hòa là các chỉ số nhạy cảm nhất của nhiễm adenovirus, tiếp theo là kháng thể ức chế hemagglutinin, và kháng thể cố định bổ thể là ít nhậy cảm nhất. Nồng độ kháng thể đạt đỉnh trong 2 đến 3 tuần; kháng thể cố định bổ thể giảm dần trong 2 đến 3 tháng nhưng có thể kéo dài đến 1 năm. Kháng thể trung hòa huyết thanh tồn tại trong một khoảng thời gian dài có thể hơn 10 năm. Vì vậy hiếm khi tái nhiễm adenovirus cùng serotype. Các nghiên cứu của Ginsberg và cộng sự ở chuột cho thấy trong viêm phổi adenovirus có tăng nồng độ các cytokine như yếu tố hoại tử u - TNFα, interleukin 1, và interleukin 6 vào 2-3 ngày đầu của bệnh. Tuy nhiên, chỉ TNFα có vai trò ở pha cấp trong cơ chế bệnh học. Giai đoạn sau của phản ứng viêm là do sự xâm nhập của các tế bào T gây độc tế bào [9]. Trong một nghiên cứu của Kawasaki và đồng nghiệp so sánh kết quả thử nghiệm lâm sàng và kết quả xét nghiệm ở trẻ viêm phổi adenovirus với những trẻ viêm phổi do cúm và virus hợp bào hô hấp. Họ nhận thấy rằng viêm phổi nhiễm adenovirus còn có tế bào lympho không điển hình, CRP và máu lắng, nồng độ IL-6 huyết thanh trung bình cũng cao hơn đáng kể so với cúm và RSV [10]. Mistchenko và cộng sự nghiên cứu các cytokine và phức hợp miễn dịch lưu hành trong máu ở 38 trẻ viêm phổi adenovirus. Nghiên cứu chia thành ba nhóm dựa trên mức độ bệnh: trung bình, nặng, và tử vong. Không ghi nhận dấu ấn của IL1 trong huyết thanh trường hợp trung bình nhưng tìm thấy ở 7 trên 12 trẻ viêm phổi nặng và ở 13 trong 16 trẻ tử vong. TNFα thường có trong huyết thanh của các trường hợp tử vong, 2 trong số 12 bệnh nhân nặng nhưng không tử vong và không tìm thấy ở nhóm trung bình. IL8 đã được ghi nhận ở cả 3 nhóm, nhưng giá trị cao nhất ở nhóm tử vong. Phức hợp kháng 13 thể (có chứa IgG) đã được tìm thấy trong 7 trong số 16 trẻ tử vong. Những trường hợp tăng nồng độ IL6, IL8, và TNFα là những trẻ có giảm tưới máu tổ chức, sốt cao, co giật và sốc nhiễm trùng. Năm trong số 10 trẻ viêm phổi nặng và tử vong có tự kháng thể kháng cơ trơn trong máu [11]. Nhiều nghiên cứu khác cũng chỉ ra rằng, sự có mặt IL-6, IL-8, và TNF-a có liên quan đáng kể với viêm phổi adenovirus nặng và tử vong. Hơn nữa, nồng độ các cytokine tương quan chặt chẽ với biểu hiện lâm sàng, do vậy rất khó phân biệt với nhiễm khuẩn, đặc biệt những bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn do vi khuẩn gram âm. Một số báo cáo cho thấy tỷ lệ tử vong liên quan đến adenovirus thường là thấp, tuy nhiên ở trẻ suy dinh dưỡng với nhiễm trùng hô hấp nặng nguy cơ tử vong cao gấp 2-3 lân so với trẻ khỏe mạnh. Ngoài ra, ở những bệnh nhân ghép tạng hoặc suy giảm miễn dịch, nhiễm adenovirus có thể dẫn đến nhiễm trùng lan tỏa, với tỷ lệ tử vong> 53% [11], [12]. 14 CHƯƠNG 2 - ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG 2.1. Lâm sàng 2.1.1. Triệu chứng đường hô hấp Viêm phổi adenovirus thường gặp ở trẻ trên 6 tháng tuổi, đặc biệt cao ở lứa tuổi từ 6-12 tháng, hiếm gặp ở thời kỳ sơ sinh. Phần lớn các trường hợp có biểu hiện của hội chứng viêm long đường hô hấp trên trước đó vài ngày. Thời kỳ nung bệnh từ 6 – 8 ngày. Bệnh đột ngột với sốt cao 39 0C, ho, chảy nước mũi, mệt mỏi, đau đầu, đau họng, khàn tiếng, viêm kết mạc và tiêu chảy. Thông thường trong gia đình cũng có người bị bệnh với biểu hiện tương tự. Trong một nghiên cứu, có khoảng 45% trường hợp viêm phổi do Adenovirus có tiền sử tiếp xúc với nguồn bệnh [2]. Trong giai đoạn toàn phát, các dấu hiệu hô hấp đã rõ ràng, biểu hiện tùy thuộc mức độ nặng nhẹ của bệnh. Đặc biệt viêm phổi adenovirus thường sốt cao, kéo dài so với viêm phổi do các căn nguyên khác. Bệnh cảnh khá giống với viêm phổi do vi khuẩn nhưng kém đáp ứng với điều trị kháng sinh. Trẻ thường thở nhanh, gắng sức. Có thể suy hô hấp, đặc biệt ở trẻ nhỏ. Mức độ khó thở thường trội hơn các biểu hiện nhiễm trùng và triệu chứng thực thể tại phổi. Nghe phổi có thể thấy ran rít, ran ngáy (tắc nghẽn đường thở). Khó xác định vị trí các ran ở trẻ quá nhỏ, có tình trạng khí phế thũng. Trong trường hợp khí phế thũng nhiều khám thấy lồng ngực căng, gõ vang, thông khí phổi giảm, gan lách có thể sờ thấy do bị đẩy xuống thấp [2], [4], [13]. Bệnh thường nặng và dai dẳng, số ngày nằm viện kéo dài (thời gian điều trị trung bình là 20 ngày) [15], [16]. Nhìn chung, viêm phổi do Adenovirus không có triệu chứng đặc hiệu. Nhưng bệnh thường nặng diễn biến cấp tính. Có tới 29% phải hô hấp hỗ trợ. Các biểu hiện ở cơ quan khác ngoài hô hấp khá đa dạng và phức tạp (tiêu hóa, thần kinh, tim mạch, v.v.). 15 Điểm nối bật để hướng tới viêm phế quản phổi do Adenovirus thường dựa vào tiến triển, vào yếu tố lâm sàng ít phù hợp giữa cơ năng và thực thể [2], [4], [15]. 2.1.2. Triệu chứng ngoài đường hô hấp Trong số các virus đường hô hấp thường gặp, adenovirus là virus duy nhất có thể lây lan đến các cơ quan khác gây viêm kết mạc, viêm dạ dày ruột, viêm bàng quang xuất huyết, viêm não màng não. Ngoài ra, có thể còn có các biểu hiện ở gan, lách, tụy, thận, hoặc cơ tim cả ở trẻ khỏe mạnh và trẻ suy giảm miễn dịch. Sinh bệnh học của các biểu hiện ngoài phổi hiện còn chưa được biết rõ. Tuy nhiên, có một số giả thuyết về cơ chế tổn thương do các phản ứng miễn dịch và gây độc tế bào. Các kháng nguyên Penton, một thành phần của capsid virus có khả năng gây độc cho tế bào. Trong môi trường nuôi cấy virus, nhận thấy các protein này được tổng hợp với số lượng vượt quá nhu cầu cho việc lắp ráp các virion hoàn chỉnh, được giải phóng vào máu kéo dài và có thể gây tổn thương lan tỏa cho các tế bào nội mô. Một giải thuyết khác là do sự lưu hành của phức hợp kháng thể kháng nguyên adenovirus gây độc đến các tế bào trong môi trường nuôi cấy. Đã có báo cáo về một số trường hợp viêm phổi nặng do adenovirus có hội chứng Reye với các biểu hiện rối loạn chức năng gan, và não [17]. 2.2. Cận lâm sàng 2.2.1. X- quang ngực thẳng Hình ảnh thâm nhiễm lan tỏa, thường là cả hai bên. Hiếm khi, có tràn dịch màng phổi hoặc hạch trung thất. Hình ảnh X-quang thường gặp là ứ khí phổi, đám mờ rải rác, dày thành phế quản, có thể có các vùng xẹp phổi. Rốn phổi có thể đậm nhưng rốn phổi lớn do hạch to thường không gặp. Các triệu 16 chứng X quang vẫn tồn tại trong 2 đến 4 tuần và thay đổi chậm [2], [14], [15]. 2.2.2. Xét nghiệm máu Mặc dù ít khi thấy có sự thay đổi về số lượng bạch cầu, nhưng có thể giảm số lượng tế bào lympho trước hoặc lúc có dấu hiệu khởi phát trên lâm sàng. Tăng bạch cầu trung tính thường xảy ra trong giai đoạn sớm của bệnh, và giảm trong giai đoạn sau. Giảm bạch cầu có thể xảy ra trong các trường hợp nặng do tác dụng trực tiếp gây độc của virus trên bạch cầu, hoặc ức chế tủy, hoặc cả hai. Máu lắng bình thường hoặc cao trên 55 mm/giờ đầu [4]. Viêm phổi do adenovirus có số lượng bạch cầu trung tính, CRP và máu lắng, nồng độ IL-6 huyết thanh trung bình cũng cao hơn đáng kể so với nhiễm cúm và RSV [9], [10]. 2.2.3. Các xét nghiệm chẩn đoán Để chẩn đoán nhiễm adenovirus có thể sử dụng phương pháp nuôi cấy tế bào, phương pháp phát hiện kháng nguyên trực tiếp, hoặc PCR. Các xét nghiệm huyết thanh tìm kháng thể không có giá trị chẩn đoán [4]. Hầu hết các type adenovirus đều phát triển tốt khi nuôi cấy tế bào. Tuy nhiên phương pháp này thường đòi hỏi 2-7 ngày và do đó không giúp ích cho chẩn đoán căn nguyên sớm. Bệnh phẩm hô hấp hay từ mắt có thể được kiểm tra bằng cách sử dụng phương pháp nhuộm miễn dịch huỳnh quang với kháng thể để phát hiện protein adenovirus. Các xét nghiệm miễn dịch liên kết enzyme có sẵn có thể được sử dụng để nhanh chóng phát hiện adenovirus trong các mẫu bệnh phẩm thường là phân. Các xét nghiệm sinh học phân tử như PCR cho kết quả nhanh chóng, độ nhạy cao và có thể chẩn đoán được các serotype và đặc biệt có ích ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch, khi mà xét nghiệm miễn dịch huỳnh quang có thể