Tài liệu Tiểu luận vaccine phòng bệnh cúm gia cầm

TIỂU LUẬN Vaccine phòng bệnh cúm gia cầm 1 I. Lời mở đầu Dịch cúm gia cầm gây ra bởi virut cúm A và những ảnh hưởng c ủa dịch này đế n đời sống kinh tế xã hội là một trong những vấn đề được quan tâm hàng đầu của nhiều quốc gia trên thế giới đặc bi ệt là những n ước nằm trong vùng dị ch. Chỉ trong n ăm 2003 và 2004, chủng virut cúm A/H5N1 lây lan nhanh trong trong đàn gia cầm ở nhiều nước châu Á và qua đó lây truyền sang người. Từ tháng 2 năm 2003, hàng triệu gia cầm và khoảng 360 ngườ i nhiễ m bệnh với khoảng 230 người chết ở 12 nước Châu Phi, Châu Á và cả Châu Âu. Điều đáng chú ý là virut H5N1 vẫn tiế p tục tiến hóa và sẽ gây ảnh hưởng nghiêm trọng đến sức khỏe cộng đồng nếu chúng có khả năng lây truyền trực tiếp từ người sang người và gây ra đại dịch. Vì những lý do đó, việc t ạo ra một loại vaccine hiệu quả bảo vệ người và gia cầm chống lại virut cúm là một trong những mối quan tâm hàng đầu trong công tác phòng chống cúm, nhất là khi chúng ta đang đứng trước nguy cơ bùng phát đại dịch. II. Tổng quan Tiêm phòng cúm là phương pháp hiệu quả nhất để ngăn ngừa lây nhiễm vi rút cúm gia cầm và các biến chứng của nó có khả năng nghiêm trọng. Mỗi năm có hai mùa cúm xuất hiện vào các thời điểm khác nhau ở Bắc và Nam bán c ầu. Toàn cầ u, mùa cúm ướ c tính giết chết khoảng 250.000 đến 500.000 ngườ i mỗi năm. Vì thế việc nghiên cứu và sản xuất vaccine chống cúm gia cầm là mục tiêu hàng đầu của thế giới trong những năm gần đây. 1. Tình hình sản xuất vaccine cúm gia cầm hiện nay Hiện nay, vaccine cúm hàng năm, bệnh cúm theo mùa đến từ bốn nhà s ản xuấ t. Tuy nhiên, chỉ có duy nh ất một nhà sả n xuấ t sản xuất vaccine hàng nă m hoàn toàn ở nước Mỹ.Vì vậy, nếu một đại dị ch xảy ra và hi ện tại Mỹ dựa trên năng lực sản xuất vaccine cúm gia cầm đã hoàn toàn chuyển hướ ng để sản xuất một chủng đại dịch, nguồn cung sẽ bị hạn chế nghiêm. Hơn nữa, vì quá trình sản xuất vaccine cúm hàng n ăm diễ n ra trong thời gian nhất trong năm, thờ i gian và nă ng lực để sả n xuất vắc xin chống lại virus tiềm năng cho dự trữ một đại dịch, trong khi tiếp tục sản xuất vắc xin cúm hàng năm, bị hạn chế. Vaccine đã được xây dựng vớ i nhi ều gi ống cúm gia cầm H5N1. Tiêm phòng gia cầm chống l ại dịch cúm H5N1 đang diễn ra là ph ổ biến rộng rãi tại các quốc gia nhất đị nh. Một s ố vaccine còn tồn tại để sử dụng trong con người, và những người khác đang trong thử nghiệm, và cũng không được sản xuất với số l ượng đủ để bảo vệ nhiều hơn một phần nhỏ dân số của Trái Đất trong trường hợp phá vỡ một đại dịch cúm H5N1 trên. 2 Virut H5N1 tiếp tục đột bi ến, có nghĩa là vaccine dựa trên mẫ u hi ện tại của dịch cúm gia cầm H5N1 có thể không được phụ thuộc khi làm vi ệc trong các trường hợp tương lai của một đại dịch cúm H5N1. Trong khi có thể được một số bảo vệ chéo chống lại chủng cúm liên quan, bảo vệ tốt nhất là từ một vaccine đặc biệt sản xuất cho bất kỳ đại dịch virút cúm trong tương lai. Tiến sĩ Daniel Lucey, đồng giám đốc của các mối đe dọa Biohazardous và Bệnh chương trình mới nổi sau đại học tạ i Đại học Georgetown, đã có những đi ểm, "không có đại dịch cúm H5N1 do đó có thể không có thuốc chủng đại dịch." Tuy nhiên, " vắc xin trước đại dịch " đã được t ạo ra; đang được tinh chế và thử nghiệm. Công ty sả n xuất vắc xin đang được khuyến khích để tăng năng lực để nếu một vaccine đại dịch là cần thiết, các cơ sở sẽ có sẵn cho sản xuất nhanh chóng của một số lượng lớn vaccine đặc trưng cho một đại dịch mới. Ba vaccine H5N1 cho con người đã được cấp phép tháng 6 năm 2008: • Sanofi Pasteur’s vaccine chấp thuận của Hoa Kỳ trong tháng 4 năm 2007. • GlaxoSmithKline’ vaccine Pandemrix chấp thuận của Liên minh châu Âu tháng năm 2008. • CSL Limited’s vaccine chấp thuận của Úc vào tháng Sáu 2008. Tất cả đều được s ản xuất trong trứng và sẽ cần nhiều tháng để được thay đổi cho một phiên bản đại dịch. Vấn đề với sản xuất vaccine H5N1 bao gồm: • Thiếu năng lực sản xuất chung. • Thiếu năng lực sản xuất tăng (đó là không thực tế để phát triển một hệ thống mà phụ thuộc vào hàng trăm triệu của trứng 11 ngày tuổi trên một cơ sở chế độ chờ). • Các đại dịch cúm H5N1 có thể bị nguy hiểm đến gà. 2. Mục tiêu của một vaccine cúm gia cầm Số lượng ngày càng tăng của các báo cáo trực ti ếp c ủa virut cúm gia cầm đối với con người trong vài năm qua và sự bùng phát liên tục của các bệnh nhiễm virut cúm H5N1 trong các loài gia cầm và con ngườ i ở một số nước đã nêu bật những mố i đe dọa lớn đặt ra do virut cúm gia cầm và đến sức khỏe con người. Bởi vì không thể dự đoán các dòng của virut cúm gia cầm sẽ gây ra đại dị ch kế tiếp cho con người, một loại vắc xin lý tưở ng s ẽ gây ra một phản ứng miễn dịch bảo vệ cơ th ể từ sự tiêm nhiễm với một số lượng lớn các loại vi-rút cúm từ những dòng cùng hoặc khác nhau. 3 Hình 1:virus cúm A HA và NA glycoprotein của virut cúm trải qua các biến thể di truyền và kháng nguyên để thoát phản ứng miễn dịch. Sự hiện diện c ủa kháng thể trung hòa đặc trưng đối với các glycoprotein HA ở các cơ th ể nói chung và các vị trí niêm mạc bị nhiễm trùng đáp ứng bảo vệ kịp thời chống lại sự xâm nhi ễm với virut cúm gia cầm, trong khi khoả ng hở của virut cúm người chủ yếu dựa vào tế bào miễn dịch trung gian (Hình 2). Mặc dù kháng thể đặc trưng cho các glycoprotein NA không trung hòa sự xâm nhiễm, chúng hạ n chế việc sao chép virut bằng cách ngă n cản sự phóng thích của các hạt virut mớ i, một quá trình đòi hỏi NA protein của virut. Do đó, kháng thể đặc trưng cho NA có thể làm giả m mức độ nghiêm trọng của bệnh. Độc lực tế bào T lymphocytes (CTLs) được nhận bi ết thông qua các epitope hiện diện trên NP, PB2 và PA protein của vi rút cúm gia cầm trên con người. Do đó, nếu một virut với một HA mới và / hoặc glycoprotein NA xuất hiệ n trong cộng đồng người, tế bào miễ n dịch trung gian trực tiếp chống lại s ự bả o tồn cao trong các protein nội bộ có thể giữ một vai trò trong việ c bảo vệ tại một thời đại dịch. Nguyên tắc nằm bên dưới các vắc xin hiệ n đang đượ c cấ p phép ch ống lại virut cúm gia cầm trên con người là cảm ứng của kháng thể bả o vệ đặc trưng đối với các glycoprotein HA của chủng bệnh dịch dự đoán. Nồng độ của HA glycoprotein trong cấp phép, vaccine virut không hoạt động đối với bệnh cúm theo mùa được chuẩn hóa, nhưng nồng độ của NA glycoprotein không được chuẩn hóa. 4 Hộp 1:Đại dịch cúm của thế kỷ XX Các đại dịch cúm Tây Ban Nha 1918 Trong ba đạ i dịch cúm gia cầm xảy ra trong thế kỷ XX, các bệ nh cúm Tây Ban Nha (H1N1 virus) của đại dịch 1918 -1919 là đáng chú ý nhất. Hơ n 40 triệu người trên thế giớ i chết vì cúm. M ột tính năng quan trọng của đạ i dịch này là tỷ lệ tử vong cao bất thường ở nhóm tuổi từ 20-40 tuổi. Các nghiên cứu trong một mô hình chuột bằng cách sử dụng virut có chứa gen từ một virut tái tạo năm1918 đượ c tạo ra bởi di truyền ngược chỉ ra rằng haemagglutinin (HA) glycoprotein có một vai trò quan trọng trong việc gây bệnh c ủa virut này. Việc gi ới thiệu các glycoprotein HA của virut 1918 từ một virut cúm gia cầm không độc lực làm cho nó có độc lực cao ở chuột. Tuy nhiên, dựng l ại một cách đầy đủ virut năm 1918 được nhiều virut độc tính cao hơn. Phân tích cấu trúc cho thấy rằ ng các glycoprotein HA của virut 1918 có thể bám vào α-2 ,6-được liên kết với phần còn lại sialic-axit, mặc dù sự hiện diện của phần còn lại axit amin trong các thụ thể-các vị trí gắn thì đặc trưng cho các glycoprotein HA của một virut cúm gia cầm. Những nghiên cứu xa hơn của cơ th ể chủ, cũng như virus, yế u tố góp phần vào tính độc hại của virut H1N1 đại dị ch năm 1918 có thể giúp đỡ trong việc phát triển các chiến lược để chống đại dịch trong tương lai. Những năm 1957 và đại dịch cúm châu Á 1968 Các bệnh cúm châu Á 1957 (virut H2N2) và đại dịch cúm 1968 Hồng Kông (virut H3N2) thì nhẹ hơn so với đại dịch năm 1918, nhưng cả hai vẫn còn gây ra bệ nh t ật đáng kể và tỷ lệ tử vong trên toàn thế giới. Các đại dịch 1957 được gây ra bởi một virus reassortant được bắt nguồn t ừ HA (H2), neuraminidase (N2) và PB1 (polymerase basic protein 1) gen từ một vi-rút cúm gia cầm lây nhiễm cho con vị t và các đoạn gen còn lại t ừ virus H1N1 người lưu thông trước đây.Virut H3N2 gây ra đại dịch năm 1968 bao gồm HA (H3) gia cầm và gene PB1 của gen protein khác của các virut H2N2 người đã được lưu hành tại một thời gian nào đó trong quá khứ. Sự hiện diện của một glycoprotein cúm gia cầm H3 HA làm cho kháng nguyên các virut reassortant mới lạ đối với con người và nó lan truyền trong người nhạy cảm Lưu hành virut cúm ngườ i trải qua đột biến nhanh chóng nhờ vào độ tin cậ y thấp của RNA virut phụ thuộc RNA polymerase. Kháng nguyên trôi dạt xuất hiện khi các gen mã hóa HA và / hoặc NA glyco protein trải qua các đột biến, dẫn đến virut biế n thể với những thay đổi amino acid tại một hoặc nhiều kháng thể-các vị trí nối của HA và / NA37 hoặc cho phép các virut để tránh trung hòa bởi kháng thể được tạo ra như là k ết quả của nhi ễm trùng tự nhiên trước hoặc tiêm phòng. Các gen protein của virut cúm gia cầm không thuộc miễn d ịch tích c ực trong chim nước và chim sống ven bờ. Tuy nhiên, việc sử dụng vắc xin thú y để bảo vệ gia cầm khỏi bị nhiễm vi rút cúm gia cầ m có thể dẫn đến tiến hóa của HA glycoprotein nếu như vaccine không gây miễn dịch khử khuẩ n. Điều này đặc biệ t hiển nhiên khi một chươ ng trình tiêm chủng rộng rãi đã được đưa ra vào năm1995 t ại Mexico để kiểm soát các ổ dịch cúm nhiễ m virut H5N2 mà bắ t đầ u vào năm 1993. Phát sinh loài và phân tích huyết thanh học của virut được phân lập một vài năm sau khi có thuốc chủng chỉ ra sự hiện diện của nhiều sublineages của 5 glycoprotein HA với kháng nguyên đánh dấu sự khác biệt từ các glycoprotein HA được sử dụng trong vaccine. Một s ố nướ c ở châu Á đang sử dụng vaccine thú y để ki ểm soát bệnh nhiễ m virut cúm H5N1 ở gia cầm. Nế u virut cúm gia cầm trải qua trôi dạ t kháng nguyên ở gia cầm như một hệ quả của việc sử dụng vaccine, sau đó là vaccine cúm đại dịch được dự trữ để sử dụng cho con người có thể cầ n phải được cập nhật.Tuy nhiên, một chươ ng trình tiêm phòng ở động vật có hiệu quả sẽ làm giả m gánh nặng đáng kể của bệnh ở gia cầm, nhờ đó giảm nguy cơ một đại dịch của con người. Vai trò của các tế bào miễn dịch trung gian trong sự kiểm soát của bệnh nhiễm virut cúm gia cầm là không biết đến. Một lợi thế tiềm tàng của một vaccine cái mà gây ra một tế bào- phản ứng miễn dịch trung gian, hơn một khám phá một phản ứng bảo vệ của kháng thể, là các protein nội của virut là các mục tiêu của tế bào phản ứng miễn dịch trung gian có xu hướng bảo tồn và ít bị trôi dạt di truyền (xem sau) hơn là các kháng thể-các vị trí gắn trên HA và NA glycoprotein. Có ít nhất hai kị ch bản, trong đó có một vaccine-gây ra một t ế bào phả n ứng miễ n dịch trung gian có thể có ích trong trường hợp có đại dị ch. Đầu tiên, mặc dù một t ế bào trung gian phản ứng miễn dịch có thể không ngăn ngừa lây nhiễm virut, nó có thể ngăn ngừa bệnh tật nặng và tử vong do cúm. Mặc dù điề u này có thể không cho một kết quả chấp nhận được đối với một chủng ngừa cúm theo mùa, nó có thể là hợp lý cho một chủng ngừa cúm đại dịch. Thứ hai, n ếu thời gian ủ bệnh và quá trình nhiễm với virut cúm gia cầm thì lâu hơn những virut cúm người, vaccine gây ra sự bảo vệ thông qua một tế bào-trung gian phản ứng miễn dịch có thể có hiệu quả. 3. Đa dạng của các loại virut cúm gia cầm và thiết kế vaccine 6 Hình 2 : Những phản ứng miễn dịch trong thời gian thích nghi nhiễm với virut cúm. Virut cúm đính kèm với bề mặt tế bào biểu mô của các tế bào chủ thông qua các vị trí gắn của haemagglutinin virus (HA) glycoprotein đến tế bào -bề mặt phần còn lại của sialic-axit. Virion được hấp thu thông qua ẩm thực bào và hợp nh ất giữa tế bào chủ và màng virut x ảy ra trong không bào acid. Mở các kênh ion hình thành b ởi các thể protein mẹ 2 (M2) gây nên sự hợp nhất này và phóng thích các gen của virut vào trong tế bào chất, qua đó chúng đi đến nhân. mRNA của virut được vận chuyển từ hạt nhân đến tế bào chất, nơi mà các protein virut được dịch và virions con cháu lắp ráp và thoát ra từ màng tế bào. Việc phóng thích virions con cháu đòi hỏi ho ạt động của neuraminidase (NA) glycoprotein, mà nó dính chặt với những thụ thể của sialic-acid từ màng tế bào chủ. a. Những kháng thể đặc trưng cho HA của virus, do đó ngăn ngừ a lây nhiễ m của các tế bào, hoặc họ có thể ngăn ngừa sự hợp nh ất. Kháng thể đặc trưng đối với NA nối virus v ới tế bào, do đó ng ăn ngừa việc phóng thích virions. Kháng thể đặc trưng cho M2 vi rút bám vào tế bào và ngăn ngừa sự 7 phóng thích các phần của virus vào các chất dịch ngoại bào. b. Tế bào trung gian miễn dịch góp phần vào đề kháng khi các tế bào T CD8 + đặc trưng cho các protein virut như nucleoprotein (NP) ho ặc RNA polymerase polymerase basic protein 2 (PB2) và polymerase acidic protein (PA) nhận ra peptide virut hiện diện bởi các phân tử MHC class I , dẫn đến việc phóng thích các cytokin hoạt động kháng virut -- như interferon-γ (IFNγ) và tác nhân gây hoại tử khối u (TNF) - và các perforin gây nên sự thoái hóa tế bào trung gian củ a các tế bào nhiễm bệnh. Sự giảm của các tế bào bi nhiễm làm giả m số lượng virut phóng thích bởi tế bào. Ba cơ chế sau cùng, NA-kháng thể đặc trưng, M2-kháng thể đặc trưng và CD8 + tế bào T, hoạt động sau khi tế bào bị nhiễm b ệnh. Chỉ những kháng th ể đặc trưng cho HA có thể ngăn ngừa sự tiêm nhiễm; điều này có lẽ là do chúng là miễn dịch trung gian hiệu quả nhất trong cơ thể sống. Mặc dù vaccine cúm gia cầm được thiết kế để gây phả n ứng HA-kháng thể đặc trưng để bảo vệ các tế bào chủ từ sự tiêm nhiễm, các virut cúm gia cầm gây ra một số thách thức đáng chú ý, so với virut cúm gia cầm của con người. Những thách thức này bao gồ m sự hiện diện c ủa dòng khác nhau của HA và NA glycoprotein và tính đa dạng của di truyề n và kháng nguyên trong mỗi dòng. Sự đa dạng của kháng nguyên làm cho vaccine đại dịch phải được xem xét trong thiết kế của một vaccine bảo vệ. 8 Phương pháp di truyền ngược "cổ điển". Ngày nay người ta chỉ cần 1 plasmid và không sử dụng helper virus M ột trong những câu h ỏi đầu tiên mà phải được xem xét là liệ u vaccine nên được phát triển chống lại tất cả các dòng của HA và NA glycoprotein. HA 16 và 9 NA những dòng của virut cúm gia cầm không có khả năng gây ra đại dịch t ương tự (box 2). Mặc dù virut cúm gia cầm H5N1 là tâm điểm chính của sự chú ý c ủa toàn cầu, virut cúm gia cầm H9N2 cũng đượ c phổ biến rộng rãi ở gia cầm trong Asia và virut cúm gia cầm H7 gây ra dịch lớn ở gia cầm trong Europe, Bắc America và Nam America. Mặc dù virut gây cúm gia cầm gây ra bệnh và tử vong ở gia cầm, virut cúm gia cầm có thể thực chất không có nhi ều khả năng gây ra một đại dị ch cho con người hơn là virut cúm ng ười; thú vị, không biế t đến các ví dụ về một đại dịch gây ra bởi một H5 hoặc H7 virut cúm gia cầm, mặc dù dữ liệu virut được giới hạn những từ ba đại dịch cúm xảy ra trong thế kỷ qua. 9 Điều này không chắc chắn, nó sẽ được thận trọng để phát triển vaccine chống lại mỗi dòng của virut cúm gia cầm, mặc dù thứ tự của sự phát triển có thể được ưu tiên trên cơ sở dữ liệu dịch tễ. Nó có thể xảy ra dịch cúm gia cầm ở những dòng virut được phổ biến rộng rãi trong tự nhiên và lây nhiễm sang con người s ẽ được quan tâm lớn hơn dòng không đượ c lưu hành rộng rãi trong tự nhiên. Một sự so sánh các cấu trúc protein được dự đoán là của những dòng HA glycoprotein 1-15 đã dẫn đến việc phân loại các dòng thành bốn nhánh khác nhau - cụ th ể, nhánh 1 (H1, H2, H5, H6, H11 và H13), nhánh 2 (H8, H9 và H12), nhánh 3 (H3, H4 và H14) và nhánh 4 (H7, H10 và H15) 34. Những tác động đối với phát triển vaccine của các mối quan hệ phát sinh loài gi ữa các glycoprotein HA của các dòng khác chưa được biết.Phân tích phát sinh loài c ủa các gen mã hóa những dòng nhất đị nh của HA glycoprotein có sự khác biệt trong các dòng dõi tươ ng ứng với sự chia tách địa lý của các loài chim mà chúng lây nhiễ m. Những dòng dõi di truy ền được gọi là dòng dõi Á-Âu và Bắc Mỹ và chúng thường tươ ng ứng với các đường bay của di cư của những loài chim. Virut từ hai dòng dõi cũng có thể phân biệt về mặt kháng nguyên, nhưng những hậu quả của những sự khác biệt di truyền và kháng nguyên để phát triển vaccine thì không được biết. Có sự khác biệt kháng nguyên đã được xác định giữa các loại virut cúm gia cầm có tầm quan trọng đối với sự tiêm nhiễm cho con người? Ngoài ra, sự thay đổi của virut được thúc đẩy bởi sự l ựa chọn miễn dịch tích cực trong gia cầm có thể sẽ không đáng kể trong con người. Đó sẽ là quan trọng để đánh giá tiềm năng lợi thế và bất lợi của động vật và tiêm phòng để xác định ý nghĩa của trôi dạt kháng nguyên trong virut cúm gia cầm cho con người. Yếu tố quyết định khả năng gây bệnh của virut cúm gia cầm ở người là đa gen. Nghiên cứu sâu h ơn thì yêu cầu phải hiểu như thế nào mà khà năng gây bệnh của virut cúm gia cầm ả nh hưởng đến sự xâm nhiễm và truy ền được của các loại virut này trên người và thiết lập những yếu tố tác động đến việc thiết kế vaccine. 4. Các loại vaccine Lịch sử sản xuấ t vaccine cúm cho thấy đã có nhiều nỗ lực để tìm ra loại vaccine đặc hiệu. Các vaccine đã từng đượ c nghiên cứu và thử nghi ệm gồm vaccine bất hoạ t và vaccine sống. Các nghiên cứu từ trước tới nay cho thấy vaccine bất hoạt không hiệu quả bằng vaccine sống. Vaccine sống thường không chỉ mang lại khả năng miễn nhiễm mà còn giúp bảo vệ cơ thể tốt hơ n khi bị virus tấn công và thường chỉ cần vaccine một lần. Trong các loại vaccine sống từng đượ c thử nghiệm có một số loại như vaccine khoảng cách tiến hóa (host range vaccine) trong đó các RNA mã hóa cho HA và NA ở người được tái tổ hợp với sáu đoạn RNA còn lại của chim để tạo ra loại virut nhược độc không có khả năng nhân lên hiệu quả ở người. Vaccine virut bấ t hoạt và vaccine virut sống làm yếu đi đang được phát triển cho đại dịch cúm. Vaccine dựa trên nề n tảng khác nhau, chẳng hạn như virut vectơ sống thể hiện qua protein virut cúm gia cầm và vaccine ADN, cũng đang được phát triển và đã cho thấy hứa hẹn trong các nghiên cứu (Table 2) Các vaccine hiệ n đang được cấp phép chống lại virut cúm con người được sản xuấ t trong phôi trứng gà và quy trình sản xuất có thể mấ t 6-9 tháng.Vì thế, đối với vaccine được dựa trên các công ngh ệ hiện đang được cấp phép, sự s ẵn có của phôi trứng gà là một yếu t ố rất quan trọng và nếu đại dịch virut lan rộng và tử vong ở gia cầm, việc cung cấp phôi trứng gà có thể bị giảm giá trị. 10 Vì vậy, chấ t thay thế, bao gồ m cả dòng tế bào động vật có vú như các tế bào MadinDarby thận chó (MDCK) và tế bào Vero, phải được phát triển để sản xuất các loại virut cúm gia cầm để sử dụng trong vaccine. Hộp 2 | yếu tố góp phần vào sự nổi lên của đại dịch cúm Các yếu tố về mức độ phù hợp có thể xảy ra • Sự phổ biến của một dòng virut cúm gia cầm đối với gia cầm trong nước • dự liệu của con người bị nhiễm và người –đến –người truyền vào virut Các yếu tố của sự liên quan không rõ • khả năng phát sinh bệnh cao của virut cúm gia cầm • khả năng phát sinh bệnh của virut ở động vật có vú khác với người • Khả năng của các haemagglutinin glycoprotein của virut nối phần còn lại sialic-acid với một mối liên kết α-2 ,3-( gia cầm), hoặc với một liên kết α-2 ,6- (con người) • Chiều dài cuống neuraminidase glycoproteincủa virut • Sự hiện diện của một axit glutamic đến lysine đột biến ở vị trí 627 của RNA polymerase protein PB2(polymerase basic protein 2) Tiến bộ đáng kể đã được thực hi ện trong việc phát triển vaccine dựa trên sự bấ t hoạt các loại virut cúm và các loại virut cúm thích nghi lạnh phát triển trong các dòng tế bào 11 trong các vật mang cực nhỏ các fermentor. Tính độc hạ i của loại virut cúm gia cầm cho phôi tr ứng gà và con người, cũng như mối quan tâm về an toàn cho nông nghiệp và con người, đã hạn chế việc sử dụng các phương pháp thông thường để sả n xuất vaccine từ loại virut cúm gia cầ m hoang dã. Hai chiến l ược đã được s ử dụng để giả i quyết vấn đề này. Một chiến lược là việc sử dụng các loại virut cúm gia cầm thay thế về mặt kháng nguyên liên quan mà không gây bệ nh cho gia cầm hay con người. Virut này có thể được xử lý một cách an toàn trong phòng thí nghiệm hoặc một nhà máy sản xuất vaccine, và sản xuất từ một chủng virut thay thế nên sẽ gây ra một phả n ứng miễ n dịch mà tác động qua lại tốt với kháng nguyên liên quan đế n virut cúm gia cầm. Một ví dụ về cách tiếp cận này là việ c sử dụng một virut cúm gia cầm H5N3 (A/duck/Singapore/97) để tạo ra một vaccine để bảo vệ chống virut cúm gia cầm H5N1. Hình 3 | Tám hệ thống plasmid di truyền ngược. Thế hệ vaccine tái tổ hợp cho đại dịch cúm. a | Sáu plasmid mã hóa các protein tăng trưởng nhanh của cúm A / Puerto Rico/8/34 (PR8) virut cho hoặc làm yếu đ i, thích nghi lạnh (ca) H2N2 A / Ann Arbor/6/60 (AA) virut cho được làm nhiễm với hai plasmid mã hóa các haemagglutinin virut cúm gia cầm (HÀ; sửa đổi để loại bỏ độc tính, nếu 12 cần thiết) và neuraminidase (NA) glycoprotein vào các tế bào động vật có vú và virut tái tổ hợp này sau đó có chứa virut lai.Tái tổ hợp nội bộ gen protein từ các virut PR8 được sử dụng để tạo ra vaccine cúm virut không hoạt động. Virut tái tổ hợp có chứa gen protein nộ i bộ từ các virut đã được làm yếu, virus thích nghi lạnh AA được sử dụng để tạo ra vaccine cúm virut được làm yếu. b | Thế hệ của các vaccine virut đại dịch cúm bởi lai cổ điển. Các virut lai nhận được sáu gen protein từ virut cho và các gen HA và NA từ virut cúm gia cầm lưu hành. Các virut lai được chọn bằng cách sử dụng huyết thanh miễn dịch đặc trưng cho glycoprotein HA và NA củ a virut cho. M, matrix protein; NP, nucleoprotein; NS, non-structural protein; PA, polymerase acidic protein; PB, polymerase basic protein. Các chiến lược khác là để sửa đổi tính độc hại của các loại virut cúm gia cầ m bởi công nghệ di truyền. Điều này liên quan đế n việc sử dụng plasmid dựa trên di truyền ngược, theo đó sự lây nhiễm của virut cúm có thể được phục hồi từ các tế bào truyền nhiễm với plasmid mã hóa từng tám phân đoạn gen của virut (Hình 3). Các tế bào được nhiễm với những plasmid cho ra thế hệ virut vaccine giống phải được chấp thuận để sử dụng ở người. Tuy nhiên, một thách thức lớn trong lĩnh vực phát triển vaccine là sự lựa chọn của các mô hình động vật thích hợp cho các nghiên cứu. Virut cúm A nhân rộng ở nhiều loài động vật thí nghiệ m, bao gồm cả gà, chuột nhắt, chuột bông, chồn s ương, chuột đồng, l ợn guinea và động vật linh trưởng. Việc sử dụng các mô hình chuột cho các nghiên cứu về bệ nh cúm bị hạn chế vì virut cúm A nằ m trong đường mũi không gây triệ u chứng của bệnh đường hô hấp ở chuột, mặc dù một số loại virut cúm A gây chết trong một số mô hình động vậ t khác. Ngoài ra, nói chung, virut cúm gia cầm yêu cầu sự lặ p lại để tái tạo để có độ chuẩn cao ở chuột. Tuy nhiên, điều đó có thể làm cho chuột sẽ tiếp tục được sử dụng cho nghiên cứu virut cúm vì thuốc thử cho các nghiên cứu miễn dịch ở chuột được phổ biến rộng rãi. Chồn sương thường coi là mô hình tốt nhất cho nghiên cứu cúm. Không giống như chuột, khám phá phát triển sốt, sổ mũi và hắt hơi sau khi bị nhiễm virut cúm người ở đường mũi và virut sao chép ở đường hô hấ p của các loài động vật. Phả n ứng âm tính ở chồn sương phát triển một chủng đặc trưng đáp ứng miễ n dịch với virut cúm người. Tuy nhiên, ít được bi ết về các bản sao của virut cúm gia cầm ở chuột và chồn sương hay s ự liên quan của sự mắc bệnh và tử vong đối vớ i con người, do đó, sự lựa chọn động vật như là một mô hình lý tưởng cho việc phát triển vaccine đại dịch cúm đòi hỏi phải nghiên cứu thêm. Chuột đồng vàng Syria, chuột bông, heo guinea và động vật linh trưởng hỗ trợ nhân rộng của virut cúm A, nhưng kinh nghiệm với các mô hình này thì không rộng bằng chuột và chồn sương để ứng dụng cho con người hay virut cúm gia cầ m. Hiện nay, các nghiên cứu khởi đầu cho vaccine cúm đại dịch được thực hiện ở chuột và chồn sương. a. Vaccine virut bất hoạt Trong các nghiên cứu khởi đầu, trong ruột, bị bất hoạt cả với những dòng virut H9 và H5 đã bi ểu hiện có hiệu quả trong chuột chống lại thách thức đối với độ tương đồng và không tương đồng của các loại virut. Tái tổ hợp virut cúm H5 - có chứa một glycoprotein HA biến đổi, một loại hoang dã NA glycoprotein từ nă m 1997 hoặ c 2003 của virut H5N1 hoặc từ một cúm gia cầm H5N3, và các gen protein từ các virut cúm H1N1 PR8 (A / Puerto Rico / 8 / 34) được sản suất lớn trong trứng - đã được tạo ra bằng cách đảo ngược di truyền. Loại bỏ nhiề u axit amin cơ bản trong HA đã làm cho HA0 tiền thân của virut cúm gia cầm có khả năng phân chia cao được làm yếu để lây 13 nhiễ m cho gà., chuột và chồn s ương mà không thay đổi kháng nguyên của glycoprotein HA. Hai liều của vaccine virut bất hoạt này cung cấp bảo vệ đầy đủ từ các thách thức với sự tương đồng và không tương đồng của virut H5N1 ở chuột và chồn sương. Dữ liệu từ giai đoạn I thử nghiệm lâm sàng vaccine virut bất hoạt chống H9N2, H5N3, H5N1 và virut H2N2 đã được báo cáo và vaccine khác vẫn đang được đánh giá (Table 2). Các nghiên cứu đã được thực hiện cho đến nay chỉ ra rằ ng dùng vaccine bất hoạ t phần hoạt động của virut chống lạ i virut cúm gia cầm - trong đó phần hoạ t động của virut bị phá vỡ hoặc tách ra bởi xử lý làm sạch và glycoprotein bề mặt sau đó đượ c một phầ n tinh khiết – không gây miễn dịch t ối ưu và đòi hỏi nhiều liều hoặc bao gồm tá dược để gây ra một phả n ứng miễn dịch bảo vệ. Vaccine virut nguyên vẹn gây ra miễn dịch nhiều hơn vaccine đã tách phần hoạt động. Các tá dược được yêu cầu tăng khả nă ng miễn dịch học của vaccin virut bất hoạt và làm giảm nồng độ của protein virut đó là c ần thiết để tạo ra miễn dịch bả o vệ, và một số tá dượ c cho mục đích này là theo điều tra, bao gồm các muối nhôm, các chất dơ-dầu -nước nhũ tương (MF59 ) và các hợp chất độc quyền khác mà không thể được thảo luận chi tiết. Một vaccine virut nguyên H9N2 bất hoạt được biểu hiện miễ n dị ch trong từng cá nhân người mà có kháng thể lưu thông gây ra do tiếp xúc trước với vi rút H2N2 mà phản ứng chéo với virut H9N2, nhưng vaccine đã không gây ra miễn dịch với những cá nhân đã được sinh ra sau nă m 1968, khi virut H2N2 ngừng lưu hành trong người. Sự quan sát này là phù hợp với những phát hiện t ừ các nghiên cứu về một loại vaccine H1N1 trong 1976-1977, khi mà trướ c khi tiếp xúc với virut H1N1 đã l ưu hành trong dân số trước đó ( 'priming') đã được tìm thấy là một yếu t ố quyết định của các phản ứng tiêm phòng. Những nghiên cứu này cũng cho thấy sự cần thiết cho hai liều vaccine trong 'unprimed' cá nhân. Trong các nghiên cứu khác của vaccine chống lại virut H9N2, hydroxit nhôm và các tá dược MF59 cải thiện miễn dịch. Vaccine virut không hoạt động chuẩn bị từ PR8 virut tái tổ hợp có chứa một protein HA glyco biến đổi và-loại glycoprotein NA hoang dã từ virut H5N1 bị cô lập trong năm 2004 đã được đánh giá là vaccine subvirion hoặc vaccine virut nguyên, có hoặc không có tá dược. Các vaccine subvirion thì an toàn và dung nạp tốt ở người lớn khỏe mạnh, và đáp ứng c ủa các kháng thể gây ra có thể đượ c t ăng cường bằng cách tăng liều kháng nguyên được sử dụng hoặc bằng cách thêm một tá dược. M ột vaccine virut nguyên cũng được dung nạp t ốt của con ngườ i, và khi dùng với một tá dược vaccine này gây ra miễn dịch ở một liều thấp hơ n so với các vaccine subvirion. Tuy nhiên, các dữ liệu sẵn có chỉ ra rằng vaccine virut cúm H5 bất hoạt là kém gây miễn dịch và đòi h ỏi phải có nồng độ lớn HA glycoprotein hoặc cùng phối với một tá dược để đạt được các kháng thể đáp ứng mong muốn. b. Vaccine virut sống được làm yếu Virut sống được làm yếu, vaccine virut cúm đã làm lạnh chống lại virut cúm người gây ra cả hệ thống miễ n dịch cơ thể và miễn dịch niêm mạ c ở chỗ nhiễm trùng ban đầu. Việc tiêm chủng được tạo ra bở i các reassortment của một loại virut cúm hoang dại mang gen HA và NA quan tâm với virut cúm cho AA (H2N2) đượ c thích nghi lạnh (A / Ann Arbor/6/60), được tạ o ra bởi từ các loại virut hoang dã -AA ở lần lượt các nhiệt độ thấp. Nhi ệt độ nhạ y cả m, làm yếu đi, làm lạnh virut cho AA có năm đột bi ến trong ba đoạn gen đó đóng góp vào sự nhạy cảm nhiệt độ hoặc sự mong manh kiểu hình và vi rút có một mức độ cao của kiểu hình và sự ổn định kiểu gen. Ứng cử viên vaccine virut 14 sống được làm yếu chống virut H9N2 và virut cúm gia cầm H5N1 tạo ra trên virut cho thich nghi lạnh bằng cách sử dụng reassortment và plasmid dựa trên đảo ngược di truy ền, tươ ng ứng (Hình 3), thì an toàn và hiệ u quả ở chuột và chồn sương. Giai đoạn lâm sàng I đánh giá các vaccine hiện tại đang tiến hành. Nói chung, vaccine virut sống được làm yếu đi phải giữ lại một số khả nă ng lây nhiễm để gây miễn dịch. Vì vậy, virut rơi ra trong các thử nghiệ m lâm sàng vaccine phải được giám sát chặt chẽ. Những thách thức tiềm nă ng trong việc phát triển vaccine virut sống được làm yếu cho đại dịch cúm là: thứ nhất, để tạo ra virut reassortant có đủ truyề n nhiễm khi glycoprotein HA có nguồn gốc từ một virut cúm gia cầ m, đặ c biệt HA được sử dụng cho α-2 ,3- được liên kết oligosaccharides; thứ hai, để hoạt động tái sản xuất đạt được mức mong muốn của virut làm yế u đi với các kết hợp khác nhau của gene HA và NA; và thứ ba, để giảm thiểu rủi ro của reassortment lưu hành virut cúm gia người. Các đánh giá của vaccine virut sống làm yế u đi của dòng khác nhau trong các nghiên cứu khở i đầu trong mô hình động vậ t thích hợp và trong các nghiên cứu lâm sàng sẽ là hai thách thức đầu tiên. Phương pháp tiêu chuẩn đánh giá sơ khởi được áp dụng cho vaccin chống lại virut cúm người có thể không đượ c thống nhất áp dụng cho các loại virut cúm gia cầm, bởi vì hoạt động xâm nhiễm, khả nă ng tạo miễn dịch và hiệu quả bảo vệ của vi rút cúm gia cầm của các dòng khác nhau đã không được nghiên cứu một cách rộng rãi. Nguy cơ reassortment của vaccine virus sống được làm yếu đi so vớ i vi rút cúm ng ười trong quá trình thử nghiệm lâm sàng có thể được giảm thiểu bằng cách tiến hành nghiên cứu vaccine tại các đơn vị sự cô lậ p khi virut cúm ngườ i không được lưu hành trong cộng đồng. Trong trường hợ p một đại dịch cúm, các lợi ích tiềm năng của một chủng vi rút sống đượ c làm yếu đi sẽ phải cân bằ ng với những rủi ro liên quan đến nó, và các loại vaccine này sẽ chỉ được giới thiệu một cách thận trọng khi một đại dịch sắp xảy ra. c. Vaccine tái tổ hợp DNA, subunit và vaccine vectored Việc s ử dụng hoặc tái tổ hợp protein thể hiện của các chủng virut cúm gia cầm là một lựa chọn hấp dẫn để làm vaccine bởi vì phương pháp tiếp cận này không yêu cầu xử lý hoặc truyền nhiễm virut cúm gia cầm để sản xuất vaccine. Các nghiên cứu sơ khởi về tái tổ hợp protein HA, NA và M2 như vaccine kháng nguyên (Table 2) cho thấy các protein miễn dịch kém và cần nhiề u liều hoặc kể cả tá dược để cải thiện sự miễn dịch và sự hiệu quả . DNA vaccine mã hóa glycoprotein HA và NA của virut cúm gia cầm hoặc bảo tồn các protein virut, chẳng hạn như matrix protein và nucleoproteins, gây ra bảo vệ miễn dịch ở chuột và gà. Việc bảo vệ có hiệu quả của một vaccine DNA mã hóa nucleoprotein đượ c tăng lên bởi tiêm phòng bằng hình thức cho nhiễm adenovirus (rADV) biểu hiện nucleoprotein. Trong hai nghiên cứu gần đây,sự miễn dịch trong cơ thể hoặc bên trong mũi của chuột với một vaccine rADV người biể u hiện HA glycoproteine của virut cúm gây ra cả phả n ứng miễn dich d ịch thể và tế bào trung gian và trao sự bảo vệ chống lại thách thức đối với các loại vi rút hoang dại ở chuột và gà . Một baculovirus tái tổ hợp-biểu hiện glycoprotein H5 c ủa vaccine subunit được dung nạp tốt nhưng kém gây mi ễn dịch ở người, cho th ấy sự cần thiết dùng một tá dược. Việc sản xuất protein tái tổ hợp DNA và vắc xin DNA là an toàn và kinh tế, nhưng các nghiên cứu lâm sàng về an toàn của chúng và gây đáp ứng miễn dịch ở người đang chờ đợi. 15 5. Sinh miễn dịch của vaccine cúm đại dịch Mặc dù nguyên tắc bắt nguồn từ nhiều thập kỷ kinh nghiệm với vaccine theo mùa chống lại virut cúm người tạo thành cơ sở cho việc phát triển vaccine cúm đại dịch, ki ến thức của chúng ta về phản ứng miễn dịch c ủa con người đối với virut cúm gia cầm là không đầy đủ. Các nhà đi ều tra dựa vào phép ngoại suy từ kinh nghiệm với vaccine chống virut cúm người, nơ i mà tương quan miễn dịch bảo hộ đã được làm sáng tỏ trong các nghiên cứu thách thức ở người. Tuy nhiên, việ c đánh giá vaccine chống đạ i dịch tiềm năng của các vaccine virut cúm gia cầm hiện ra một thách thức duy nhấ t: vaccine phát triển chống l ại các virut này chỉ có thể đượ c đánh giá về mặt an toàn và khả năng tạo miễn dịch, và không được bảo hộ, trong các thử nghiệm lâm sàng, bởi vì các nghiên cứu thách thức để đánh giá hiệu quả của vaccine không thể được thực hiện ở người. Khi khả năng tạo miễn dịch của ứng viên vaccine đại dịch được đánh giá, dữ liệu có thể khó để giả i thích vì các thông tin cụ thể về bản chất và độ lớn của phản ứng kháng thể có tương quan với sự bảo vệ là không đầy đủ. Nếu một vaccine tạo miễn dịch, nó có thể đánh giá hiệu quả của nó bằng cách th ử nghiệm loại vaccine trong một nhóm lớn của những ngườ i có nguy cơ cao từ nhiễm với virut cúm gia cầm, chẳng hạn như các trang trại gia cầ m t ại các khu vực với bệnh dịch nghiêm tr ọng. Huyết thanh và kháng thể niêm mạc có thể miễn dịch trung gian một cách độc lập với virut cúm. Virut sống và vaccine virut bất hoạt khác nhau ở những cảm ứng của kháng thể bả o vệ, nhưng không có các phương pháp tiêu chuẩn để đánh giá các phản ứng kháng thể niêm mạc. Các khảo nghiệm thông thường để đánh giá khả năng tạo miễn dịch c ủa vaccine cúm gia người là haemagglutination-ức chế khả o nghiệm. Các tiêu chuẩn haemagglutination-ức chế khảo nghiệm, sử dụ ng thịt gà hoặc hồng cầu gà tây, là vô tình để phát hiện các kháng thể đặc trưng đối với virut H5N1, nhưng một khảo nghi ệm bi ến đổi bằng cách sử dụng hồng c ầu ngựa được tìm thấy nhạy cảm hơn vì hồng cầu ngựa biểu đạt riêng α - 2,3- liên kết chuỗi oligosaccharide bên được cho là bắt buộc đối với virut cúm gia cầm. Hầu hết các nghiên cứu đã chỉ ra rằ ng huyết thanh haemagglutination-độ chuẩn của kháng thể ức chế khoả ng 1:32-1:40 bảo vệ 50% đối tượng nghiên cứu t ừ sau khi chủng ngừa với vaccine cúm ngườ i làm bất hoạt. Tuy nhiên, trong các nghiên cứu khác của nhiễm trùng thực nghiệm ở người lớn, huyết thanh kháng thể ức chế haemagglutination-kháng thể ức chế có độ chuẩ n thấp đến 01:08 cung cấp sức đề kháng khi lây nhiễm với virut cúm người, trong đó chỉ ra rằng mức độ của kháng thể yêu cầu bảo hộ là khá thấp. Hồng c ầu ngựa haemagglutinationức chế khả o nghiệm chưa được chuẩn hóa và các độ chuẩn kháng thể xác định bằng khảo nghiệm này là tương quan với bảo vệ không được biết. Do đó, sự l ựa chọn của những thử nghiệm mà các phản ứng miễn dịch được đánh giá đặt ra một thách thức thực tiễn cho việc thẩm định thay thế các vaccine đại dịch cúm.Một thay đổi từ haemagglutination -ức chế khảo nghiệm có thể có thêm cơ chế sinh học có liên quan là một thử nghiệm trung hòa, trong đó khả năng kháng thể trung hòa xâm nhiễm vào virut cúm gia cầm là quyế t định. Sử dụng cặp huyết thanh miễn dịch t ừ các cá nhân bị nhiễm virut cúm H5N1 vào năm 1997 tại Hồng Kông thu thập được ở giai đoạn cấp tính và dưỡ ng của nhi ễm trùng, một kháng thể trung hòa có độ chuẩn 1:80 được biểu hiện là chỉ lây nhiễm với virut H5N. Tuy nhiên, nó không được biết độ chuẩn của kháng thể này tương quan với bảo vệ khỏi tái nhiễm. Rào cản khác để 16 việc sử dụng của khảo nghiệ m trung hòa thì đòi hỏi về các biện pháp ngăn chặn ,đo lường an toàn sinh học thích hợp, như khảo nghiệm đòi hỏi phải xử lý các virut lây nhiễm, và thực tế là các thử nghiệm chưa được chuẩn hóa. Một xem xét trong việc đánh giá các phản ứng miễn dị ch với vaccine cúm đại dịch là thiếu thuốc thử để kiểm soát ch ất lượng. Cẩn thận phân tích các phản ứng miễn dịch ở cá nhân đã hồi phục từ t ự nhiên với các bệnh nhiễm virut cúm gia c ầm và trong những người tình nguyện tham gia thử nghiệ m lâm sàng của các ứng viên vaccine đại dịch cúm bằng cách s ử dụng các thử nghiệm chuẩn hóa sẽ làm tăng sự hiểu biết của chúng ta về các phản ứng miễn dịch của con người khi lây nhiễm với virut cúm gia cầ m. Hiệu quả của các ứng viên vaccine đạ i dịch cúm có thể không được đánh giá trực tiếp ở người, do vậy, thông tin này sẽ có thể suy luận từ các nghiên cứu ở động vật thực nghiệm. 6. Triển vọng trong tương lai Tồn t ại virut cúm A của tất cả các dòng trong thuỷ s ản và các loài chim hoang dã, và việc mở rộng phạm vi c ủa các vùng kí chủ của các loại virut cúm gia cầm làm t ăng xác suất c ủa một đại dị ch ở người và lan truyền c ộng đồng người. Bởi vì rất khó để dự đoán trong đó virut cúm gia cầm sẽ băng qua hàng rào loài và gây ra một đại dịch trong tương lai, điều quyế t định rằng một thư viện các dòng vaccine virut cúm khác nhau được tạo ra và đánh giá trong mô hình động vật và con người. Mô hình động vật cho phép so sánh với các loại virut hoang dại tương ứng với dịch cúm gia cầm nên được sử dụng. Sự tương quan miễn dịch bảo vệ chống lại cúm gia cầm chưa được hiể u rõ và nh ững thử nghiệm cho các khía cạnh khác nhau của các phản ứng miễn dịch với virut cúm gia cầm, trong tế bào - phản ứng miễn dịch trung gian, không có sẵn. Nh ững đóng góp của các yếu tố quyết định sự xâm nhiễm của virut, có thể truyền đượ c và độc tính của virut cúm gia cầm để lây nhiễm c ủa con người và tác động của chúng đối với thiết kế vaccine yêu cầu nghiên cứu xa hơn. Sự liên quan của các thay đổi thích nghi di truyền ở virut cúm gia cầm như chúng nhân rộng ở gia cầ m và các loài gia cầ m khác để lây nhi ễm cho con người, và ảnh hưởng c ủa việc sử dụng vaccine thú y về sự tiến hóa của virut cúm gia cầm đang có cả hai lĩnh vực nghiên cứu mà có thể có tác động trực tiếp về phát triển vaccine dùng cho người. Cơ sở sinh học cho sự di truyền miễ n dị ch kém của glycoprotein HA của gia cầm cần được khám phá. Cho đến khi đi ều này được hiểu, có một nhu cầu cho các tá dược để tăng sự miễn dịch di truyền c ủa vaccine cúm gia cầm. Mặc dù một loại vaccine lý t ưởng sẽ ngăn ngừa sự tiêm nhiễm, một mục tiêu thực tế hơn cho một chủng ngừa đại dịch cúm có thể ngăn ngừa bệnh tật nặng và chết. Sự phát triển an toàn ,vaccine miễn dịch di truy ền chung có thể được sử dụng để kiểm soát bệnh cúm theo mùa và cả hai đại dịch sẽ là một thành tích lớn. III. Kết luận Các virut cúm gia cầm đang càng ngày càng phức tạp,trong tương lai rấ t có thể tạo ra các biến chủng mới,chẳng hạn như s ự kết hợp giữa các chủng virut cúm H5N1 với virut H1N(đang gây ra dịch cúm người hiện nay).Khi đó có thể sẽ xảy ra một đại dịch 17 trong tương lai và những hậu quả c ủa nó không thể đoán trước được .Do dó, việc sản xuất và thiết kế vaccine mớ i chống l ại cúm gia cầm,mà xa hơn là chuẩn bị đối diện với một đại dịch cúm là rất cần thiết,bởi vì hiện nay con người vẫn chưa thể tạo ra một vaccine chống cúm gia c ầm đặc hiệu. Cũng chính lý do này mà các ý tưởng về một vaccine mới dựa trên cơ sở vacccine virut bất hoạt và vaccine virut sống đang được hình thành và tiếp tục nghiên cứu.Hy vọng r ằng trong một ngày không xa, con người sẽ có vaccine hữu hiệu chống lại dịch cúm với một phổ rộng đối với các virut cúm A cùng với các biến chủng của chúng. IV. Tài liệu tham khảo 1. Influenza vaccine barriers.pdf 2. M.D Wareing & G.A Tannock, 2001. Live attenuated vaccine against influenza, Review, Vaccine 19. 3320-3330, Elsevier 3. Google.com.vn 18