Tài liệu Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất của 1,4,5 trisubstituted pyrrolidine 2,3 dione

ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM KHOA HÓA HỌC NGUYỄN LÊ TRƯỜNG LINH NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA 1,4,5-TRISUBSTITUTED PYRROLIDINE-2,3-DIONE KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN SƯ PHẠM KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN SƯ PHẠM Đà Nẵng – 05/2022 ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM KHOA HÓA HỌC NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA 1,4,5-TRISUBSTITUTED PYRROLIDINE-2,3-DIONE VÕ VIẾT ĐẠI – 15SHH NGUYỄN LÊ TRƯỜNG LINH – 18SHH KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN SƯ PHẠM Giáo viên hướng dẫn: TS. NGUYỄN TRẦN NGUYÊN Đà Nẵng – 05/2022 ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM TRƯỜNG ĐHSP Độc lập – Tự do – Hạnh phúc KHOA HÓA HỌC NHIỆM VỤ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Họ và tên: Nguyễn Lê Trường Linh Lớp: 18SHH 1. Tên đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất của 1,4,5-trisubstistued pyrrolidine-2,3-dione”. 2. Hóa chất, dụng cụ - thiết bị - Hóa chất: 4-acetyl-3-hydroxy-1-phenyl-5-(4-bromophenyl)-3-pyrroline- 2-one, methylamine, 4-methoxybenzylamine, ethanol, toluene, dichloromethane, hexane, ethyl acetate, silicagel. - Dụng cụ: Bình cầu, bình tam giác, phễu chiết, phễu lọc, giấy lọc, nhiệt kế, pipet, giá sắt, ống nghiệm, ống bóp cao su, ống nhỏ giọt, bản mỏng silicagel. - Thiết bị: Tủ hút, máy khuấy từ gia nhiệt, máy cô quay chân không, máy ghi phổ hồng ngoại (FTIR), máy ghi phổ khối (MS), máy ghi phổ cộng hưởng từ hạt nhân, cân phân tích, đèn tử ngoại bước sóng λ = 254 nm – 366 nm. 3. Nội dung nghiên cứu: gồm có 3 chương: - Chương 1: Tổng quan về đề tài - Chương 2: Nội dung và phương pháp nghiên cứu - Chương 3: Kết quả và bàn luận 4. Giáo viên hướng dẫn: TS. Nguyễn Trần Nguyên 5. Ngày giao đề tài: ngày 25 tháng 10 năm 2021 6. Ngày hoàn thành: ngày 20 tháng 4 năm 2022 Chủ nhiệm khoa Giáo viên hướng dẫn (Ký và ghi rõ họ tên) (Ký và ghi rõ họ tên) TS. TRẦN ĐỨC MẠNH TS. NGUYỄN TRẦN NGUYÊN Sinh viên đã hoàn thành và nộp báo cáo cho Khoa ngày … tháng … năm … Kết quả điểm đánh giá: Ngày … tháng … năm …. CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG (Ký và ghi rõ họ, tên) LỜI CẢM ƠN Sau khoảng thời gian học tập và thực hiện đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất của 1,4,5-trisubstistued pyrrolidine-2,3-dione”, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến TS. Nguyễn Trần Nguyên, đã hướng dẫn tận tình, giúp đỡ và tạo mọi điều kiện cho em hoàn thành luận văn một cách tốt nhất có thể. Em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến tập thể các thầy, cô giáo của trường Đại học Sư phạm Đà Nẵng nói chung và các thầy, cô khoa Hóa học nói riêng đã cung cấp những kiến thức nền tảng, tạo tiền đề, cơ sở tốt nhất để em hoàn thành khóa luận này. Và cuối cùng, em cũng xin cảm ơn đến các anh chị là sinh viên theo học theo chương trình đào tạo thạc sĩ, các bạn làm việc trong nhóm nghiên cứu đã cùng đồng hành và giúp đỡ em rất nhiều để hoàn thành đề tài lần này. Mặc dù bản thân đã rất cố gắng nhưng do thời gian, kiến thức và kinh nghiệm có hạn, bài làm của em không tránh khỏi còn nhiều thiếu sót. Em rất mong nhận được sự thông cảm và đóng góp ý kiến chân thành từ các quý thầy, cô để em có thể hoàn thiện khóa luận được chỉnh chu hơn. Em xin chân thành cảm ơn! Đà Nẵng, ngày 30 tháng 04 năm 2022 Sinh viên thực hiện Nguyễn Lê Trường Linh LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của cá nhân tôi và được sự hướng dẫn khoa học của TS. Nguyễn Trần Nguyên. Các nội dung nghiên cứu, kết quả trong đề tài “Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất của 1,4,5-trisubstistued pyrrolidine-2,3-dione” của tôi là hoàn toàn trung thực và chưa công bố dưới bất kỳ hình thức nào trước đây. Những nội dung của khóa luận có tham khảo và sử dụng các tài liệu, thông tin được đăng tải trên các tác phẩm, tạp chí và các trang web được liệt kê trong danh mục tài liệu tham khảo của khóa luận. Nếu phát hiện có bất kỳ sự gian lận nào tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về nội dung bài luận văn của mình. Đà Nẵng, ngày 30 tháng 04 năm 2022 Sinh viên thực hiện Nguyễn Lê Trường Linh MỤC LỤC MỞ ĐẦU .........................................................................................................................1 1. Tính cấp thiết của đề tài ............................................................................................1 2. Đối tượng và mục đích nghiên cứu...........................................................................2 3. Phương pháp nghiên cứu ..........................................................................................2 4. Nội dung nghiên cứu.................................................................................................2 5. Bố cục luận văn.........................................................................................................2 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN .........................................................................................3 1.1. PHẢN ỨNG NHIỀU THÀNH PHẦN ...............................................................3 1.1.1. Sơ lược về phản ứng nhiều thành phần ..........................................................3 1.1.2. Một số công trình nghiên cứu tổng hợp hợp chất hữu cơ bằng phản ứng nhiều thành phần .......................................................................................................5 1.2. GIỚI THIỆU VỀ PYRROLIDINE-2,3-DIONE VÀ DẪN XUẤT CỦA NÓ .8 1.2.1. Sơ lược về pyrrolidine-2,3-dione ....................................................................8 1.2.2. Một số dẫn xuất của pyrrolidine-2,3-dione và điều chế .................................9 1.2.3. Ứng dụng của một số dẫn xuất pyrrolidine-2,3-dione ..................................11 CHƯƠNG 2. NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...........................13 2.1. DỤNG CỤ, THIẾT BỊ VÀ HÓA CHẤT .........................................................13 2.1.1. Dụng cụ .........................................................................................................13 2.1.2. Thiết bị ..........................................................................................................13 2.1.3. Hóa chất ........................................................................................................13 2.2. QUY TRÌNH PHẢN ỨNG ...............................................................................14 2.2.1. Giới thiệu quy trình phản ứng tổng hợp dẫn xuất 4-acetyl-3-hydroxy-3pyrrolin-2-one từ benzaldehyde, amine và ethyl-2,3-dioxovalerate.......................14 2.2.2. Quy trình tổng quát phản ứng tổng hợp dẫn xuất 1,4,5-trisubstituted pyrolidine-2,3-dione từ 4-acetyl-3-hydroxy-3-pyrrolin-2-one và amine. ..............15 2.3. CÁC PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH CÔNG CỤ ỨNG DỤNG TRONG TỔNG HỢP ..............................................................................................................16 2.3.1. Phương pháp sắc ký bản mỏng .....................................................................16 2.3.2. Phương pháp sắc ký cột ................................................................................21 2.3.3 Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) .......................................29 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN..............................................................37 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .....................................................................................47 TÀI LIỆU THAM KHẢO...........................................................................................48 PHỤ LỤC .......................................................................................................................1 DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT CÁC KÝ HIỆU  Dao động hóa trị  Dao động biến dạng CÁC CHỮ VIẾT TẮT EtOAc Ethyl acetate EtOH Ethanol MetOH Methanol Ar Aryl Et Ethyl CTPT Công thức phân tử DCM Dichloromethane MCR Phản ứng nhiều thành phần NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân SKLM Sắc ký lớp mỏng 1 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton H NMR 13 C NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon 13 DANH MỤC BẢNG Tên hiệu Tên bảng Trang Bảng 2.3.1 Hệ thống dung môi và hệ dung môi thường dùng trong sắc ký cột 24 Bảng 2.3.2 Hướng dẫn chọn đường kính cột sơ bộ 25 Bảng 2.3.3 Tỷ lệ silicagel/mẫu phụ thuộc vào khả năng tách trên bản mỏng 26 Bảng 2.3.4 Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1H-NMR 34 Bảng 2.3.5 Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 13C-NMR 35 Bảng 3.1 Bảng 3.2 Bảng 3.3 Bảng 3.4 Độ chuyển dịch hóa học của peak ứng với các nguyên tử H của pyrrolidine-2,3-dione (A) trong phổ 1H-NMR Độ chuyển dịch hóa học của peak ứng với các nguyên tử C của pyrrolidine-2,3-dione (A) trong phổ 13C-NMR Độ chuyển dịch hóa học của peak ứng với các nguyên tử H của pyrrolidine-2,3-dione (B) trong phổ 1H-NMR Độ chuyển dịch hóa học của peak ứng với các nguyên tử C của pyrrolidine-2,3-dione (B) trong phổ 13C-NMR 38 40 43 45 DANH MỤC HÌNH ẢNH Số hiệu Tên hình Trang Hình 1.1 Sơ đồ minh họa phản ứng nhiều thành phần 4 Hình 1.2 Phản ứng Ugi 5 Hình 1.3 Cơ chế phản ứng Ugi 6 Hình 1.4 Phản ứng Hantzch 6 Hình 1.5 Cơ chế phản ứng Hantzch 7 Hình 1.6 Phản ứng Strecker 7 Hình 1.7 Cơ chế phản ứng Strecker 8 Hình 1.8 Công thức cấu tạo Pyrrolidine-2,3-dione 9 Hình 1.9 Cấu trúc dạng đặc 9 Hình 1.10 Cấu trúc dạng rỗng Hình 1.11 Hình 1.12 Hình 1.13 Hình 1.14 Tổng hợp 1-substituted-4-carboethoxypyrrolidine-2,3-dione (1) và 1-substitutedpyrrolidine-2,3-dione (2) Tổng hợp 1-allyl-pyrrolidine-2,3-dione và 1-ethoxypyrrolidine-2,3-dione Phản ứng tổng hợp của methyl-6-amino-3-benzisoxazolecarboxylate với benzaldehyde và phenylpyruvic acid Phản ứng tổng hợp của diethyl oxaloacetate với ammonia và ketone 9 9 10 10 10 Hình 1.15 Tổng hợp 1,4,5-trisubstituted-pyrrolidine-2,3-dione 11 Hình 1.16 Ethosuximide 11 Hình 1.17 Hình 1.18 1-Substitued-4-arylidene-2,3-pyrrolidinedione (A) và 2arylidene-2,3-pyrrolizin-1-one (B) 4,5-Disubstituted-1-(2-aminoetyl)-3-hydroxy-3-pyrolin-2one Hình 1.19 5-Thioxopyrrolidine-2,3-dione đối xứng Hình 2.1 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất 4-acetyl-3-hydroxy-3-pyrrolin-2one từ benzaldehyde, amine và ethyl-2,4-dioxovalerate 11 12 12 14 Hình 2.2 Sơ đồ quy trình tổng quát tổng hợp dẫn xuất 1,4,5trisubstituted pyrolidine-2,3-dione 15 Hình 2.3 Sắc ký bản mỏng 17 Hình 2.4 Dụng cụ, hóa chất liên quan đến quá trình sắc ký bản mỏng 17 Hình 2.5 Tính toán giá trị Rf 18 Hình 2.6 Chấm bản mỏng 20 Hình 2.7 Quá trình chạy sắc ký bản mỏng 20 Hình 2.8 Hình 2.9 Các vết trên bản mỏng khi sử dụng phương pháp vật lý và hóa học Một nhà hóa học trong những năm 1950 sử dụng phương pháp sắc ký cột Hình 2.10 Quá trình chạy cột sắc ký Hình 2.11 Lựa chọn giữa dung môi rửa giải nhanh (trái) và dung môi làm mất vết tạp chất (phải) 21 22 22 23 So sánh giữa dung môi phân tách rõ (bên trái) và dung môi Hình 2.12 rửa giải nhanh (bên phải) trong trường hợp sản phẩm là vết 23 chấm thứ 2 Hình 2.13 Các khả năng có thể xảy ra trên bản mỏng TLC 24 Hình 2.14 Vùng đổ silicagel tối ưu 25 Hình 2.15 Chuẩn bị nhồi cột 27 Hình 2.16 Nhồi cột 27 Hình 2.17 Tiêm mẫu ướt 28 Hình 2.18 Quá trình rửa giải 28 Hình 2.19 Kiểm tra chất ra 29 Hình 2.20 Thu hồi sản phẩm 29 Hình 2.21 Nguyên tắc của phương pháp phổ NMR 30 Hình 2.22 Momen từ của hạt nhân 31 Hình 2.23 Hấp thụ năng lượng xảy ra đối với proton và hạt nhân có số lượng tử spin +1/2 31 Hình 2.24 Hiệu ứng thuận từ của một số nhóm Hình 3.1 Công thức cấu tạo của dẫn xuất của pyrrolidine-2,3-dione (A) 32 37 Hình 3.2 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất của pyrrolidine-2,3-dione (A) 37 Hình 3.3 Phổ 1H-NMR của hợp chất pyrrolidine-2,3-dione (A) 38 Hình 3.4 Phổ 13C-NMR của hợp chất pyrrolidine-2,3-dione (A) 39 Hình 3.5 Trạng thái tự nhiên của hợp chất pyrrolidine-2,3-dione (A) 41 Hình 3.6 Công thức cấu tạo của dẫn xuất của pyrrolidine-2,3-dione (B) 42 Hình 3.7 Phổ 1H-NMR của hợp chất pyrrolidine-2,3-dione (B) 43 Hình 3.8 Phổ 13C-NMR của hợp chất pyrrolidine-2,3-dione (B) 45 Hình 3.9 Trạng thái tự nhiên của hợp chất pyrrolidine-2,3-dione (B) 46 1 MỞ ĐẦU 1. Tính cấp thiết của đề tài Trong những năm gần đây, lĩnh vực tổng hợp hữu cơ, hóa dược là một trong những ngành được chú trọng và phát triển bởi những nhà khoa học hàng đầu trong nước và trên thế giới nhằm tìm ra những hợp chất hữu cơ có hoạt tính sinh học cao và những loại thuốc có khả năng chữa bệnh. Trong số những hợp chất hữu cơ đã được điều chế bằng con đường hóa tổng hợp cho đến nay, các hợp chất chứa bộ khung 2pyrrolidinone nổi lên với nhiều hoạt tính sinh học như: tác nhân chống ung thư kháng khối u [11] , ức chế virus HIV [16, 21] , kháng vi trùng [8] , kháng khuẩn [9] [14, 19] , , kháng nấm và kháng viêm [10]. Trong suốt quá trình phát triển của hóa học hữu cơ, nhiều công trình nghiên cứu phương pháp tổng hợp các hợp chất chứa bộ khung là dị vòng 2-pyrrolidinone đã được công bố. Trong đó, phản ứng nhiều thành phần là một con đường tổng hợp nổi trội hơn cả. Với nhiều ưu điểm như: sử dụng nguồn nguyên liệu có sẵn, giá thành thấp, thân thiện với môi trường, tính hiệu quả về mặt nguyên tử, tạo ra sự đa dạng về mặt phân tử [12] và cho ra nhiều hợp chất hữu cơ có hoạt tính sinh học mạnh, phản ứng nhiều thành phần đã được ứng dụng rộng rãi, không chỉ đối với tổng hợp các dẫn xuất của 2pyrrolidinone mà còn với nhiều hợp chất khác như indinavir 22] [25] , protein kinase G [13, , … đóng một vai trò vô cùng to lớn trong tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học và tổng hợp thuốc. Xuất phát từ dẫn xuất của 2-pyrrolidinone, các dẫn xuất của pyrrolidine-2,3dinone đã được tổng hợp theo con đường hóa học. Một số dẫn xuất của pyrrolidine2,3-dione tổng hợp được có hoạt tính sinh học thú vị như: ức chế tập kết tiểu cầu [17] , ức chế HIV-1 [21], kháng viêm và giảm đau [7]. Bên cạnh đó, dẫn xuất của pyrrolidine2,3-dione còn được tìm thấy trong tự nhiên là leopolic acid A với hoạt tính kháng khuẩn [4]. Tuy nhiên, phương pháp tổng hợp các dẫn xuất của pyrrolidine-2,3-dione xuất phát từ dẫn xuất của 2-pyrrolidinone còn hạn chế, đặc biệt là con đường tổng hợp sử dụng dung môi xanh và không dùng xúc tác. Do đó em xin chọn đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất 1,4,5-trisubstituted pyrrolidine-2,3-dione”. 2 2. Đối tượng và mục đích nghiên cứu 2.1. Đối tượng nghiên cứu - Dẫn xuất của 1,4,5-trisubstituted pyrrolidine-2,3-dione. 2.2. Mục đích nghiên cứu - Tổng hợp hai dẫn xuất của 1,4,5-trisubstituted pyrrolidine-2,3-dione từ dẫn xuất của 4-acetyl-3-hydroxy-3-pyrrolin-2-one và amine. - Xác định cấu trúc sản phẩm tổng hợp. 3. Phương pháp nghiên cứu Phương pháp nghiên cứu lý thuyết - Thu thập, phân tích tài liệu về phản ứng nhiều thành phần và các công trình nghiên cứu đã công bố về các phương pháp tổng hợp các dẫn xuất của pyrrolidine-2,3-dione. Phương pháp thực nghiệm - Tiến hành phản ứng tổng hợp dẫn xuất của 1,4,5-trisubstituted pyrrolidine-2,3-dione từ dẫn xuất của 4-acetyl-3-hydroxy-3-pyrrolin-2-one và amine béo. - Chứng minh cấu trúc sản phẩm dựa vào các phương pháp phổ hiện đại như NMR. 4. Nội dung nghiên cứu 4.1. Tổng quan về lý thuyết - Tổng quan lý thuyết về phản ứng nhiều thành phần. - Tổng quan về phương pháp tổng hợp dẫn xuất pyrrolidine-2,3-dione dựa vào phản ứng nhiều thành phần. 4.2. Nghiên cứu thực nghiệm - Nghiên cứu tổng hợp hai dẫn xuất của 1,4,5-trisubstituted pyrrolidine-2,3-dione bằng phản ứng của dẫn xuất 4-acetyl-3-hydroxy-3-pyrrolin-2-one và amine béo. - Xác định cấu trúc sản phẩm dựa vào các phương pháp phổ hiện đại như NMR. 5. Bố cục luận văn MỞ ĐẦU Chương 1. TỔNG QUAN Chương 2. NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Chương 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 3 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1. PHẢN ỨNG NHIỀU THÀNH PHẦN 1.1.1. Sơ lược về phản ứng nhiều thành phần Trong thập kỷ qua, phát triển bền vững đã trở thành một tiêu chí hàng đầu trong lĩnh vực hóa học. Việc áp dụng các chiến lược khéo léo để tổng hợp các hợp chất có cấu trúc phức tạp và các phân tử có tính thay thế cao, kết hợp sự đa dạng phân tử với khả năng tương thích sinh học, đã là trọng tâm chính của nhiều nhóm nghiên cứu. Trên thực tế, việc thiết kế hợp lý các phản ứng biến đổi các chất đơn giản và sẵn có thành các cấu trúc phức tạp chỉ bằng một phản ứng là một trong những thách thức lớn hiện nay trong tổng hợp hữu cơ. Trong bối cảnh này, phản ứng đa thành phần (MCRs) đã trở thành một trong những cách tiếp cận tốt nhất để đạt được những mục tiêu trên. [12] Phản ứng nhiều thành phần (MCRs) là phản ứng hóa học trong đó có nhiều hơn hai chất đầu phản ứng với nhau để tạo thành sản chứa hầu hết các nguyên tử của chất phản ứng. Xét về năng suất hóa học và tạo ra sự đa dạng phân tử, một phản ứng nhiều thành phần được coi là "lý tưởng" không chỉ bao gồm nhiều hơn hai chất ban đầu khác nhau mà tất cả hoặc hầu hết các nguyên tử của những chất ban đầu đó phải được kết hợp với nhau và tạo thành sản phẩm cuối cùng. [27] Phản ứng nhiều thành phần phụ thuộc vào các điều kiện phản ứng như: dung môi, nhiệt độ, chất xúc tác, nồng độ các chất ban đầu. [2] 4 Hình 1.1 Sơ đồ minh họa phản ứng nhiều thành phần Một số nhà hóa học cho rằng phản ứng giữa dầu hạnh nhân đắng và ammonia, do Laurent thực hiện năm 1838, là phản ứng nhiều thành phần đầu tiên được công bố. Trong phản ứng này, sự ngưng tụ của ammonia, hydrogen cyanide và benzaldehyde dẫn đến sự hình thành chất trung gian α‐aminonitrile, sau đó, một phân tử benzaldehyde kết hợp với chất trung gian vừa mới hình thành tạo ra base Schiff tương ứng. [12] Một trong những ví dụ về phản ứng nhiều thành phần đầu tiên là phản ứng Strecker để tổng hợp -amino cyanid. Tuy nhiên, tại thời điểm đó rất ít nhà hóa học quan tâm đến phản ứng này. Năm 1959, khi nhà hóa học Ivar Karl Ugi và các đồng nghiệp đã thực hiện phản ứng nhiều thành phần từ 4 chất ban đầu gồm ketone hoặc aldehyde với amine, isocyanide, acid carboxylic để hình thành một bis-amide. Từ phát hiện của Ugi, phản ứng nhiều thành phần đã thu hút sự quan tâm của các nhà khoa học nhằm tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học và những phân tử có nhóm chức. [20] Phản ứng nhiều thành phần được ứng dụng rộng rãi trong tất cả các lĩnh vực hóa học vì nó rất phổ biển và tạo ra một lượng lớn sản phẩm. Trong quá trình này, những phân tử mục tiêu có độ chọn lọc cao sẽ được tạo ra và tinh chế tạo hợp chất trung gian cho các phản ứng tổng hợp tiếp theo. Một thuận lợi khác của phản ứng này là sử dụng những nguyên liệu đơn giản và sẵn có, phản ứng đơn giản, những nguyên 5 liệu có giá thành thấp và thân thiện với môi trường cũng như dung môi không độc hại. Ngoài ra, phản ứng nhiều thành phần cho phép sự thay đổi có hệ thống và có khả năng tự động hóa. Với tất cả các lý do này, phản ứng nhiều thành phần nhanh chóng trở thành con đường tổng hợp thuốc lý tưởng. 1.1.2. Một số công trình nghiên cứu tổng hợp hợp chất hữu cơ bằng phản ứng nhiều thành phần Phản ứng nhiều thành phần có nhiều loại khác nhau a. Phản ứng Ugi[1] Phản ứng bốn thành phần Ugi (4-CR) là phản ứng điều chế bis-amide từ hợp chất chứa nhóm cacbonyl như aldehyde (hoặc ketone), amine với isocyanide và acid carboxylic. Phản ứng được đặt theo tên của Ivar Karl Ugi, người đầu tiên công bố phản ứng này vào năm 1959. Phản ứng tổng quát Hình 1.2 Phản ứng Ugi Cơ chế 6 Hình 1.3 Cơ chế phản ứng Ugi Bước đầu tiên là sự hình thành imine từ phản ứng giữa amine với aldehyde, acid carboxylic sẽ tác dụng với imine để hình thành ion iminium. Ion này phản ứng với isocyanide và anion của acid carboxylic tạo sản phẩm trung gian, cuối cùng sản phẩm trung gian này sẽ tham gia phản ứng acyl hóa để tạo thành bis-amide. b. Phản ứng Hantzsch[1] Phản ứng Hantzsch là một phản ứng ba thành phần (3-CR) bao gồm: aldehyde (formaldehyde), 2 phân tử của một β-keto ester (ethyl acetoacetate) và chất cho nitrogen (ammonium acetate or ammonia). Phản ứng Hantzsch được công bố bởi Arthur Hantzsch vào năm 1882 và được ứng dụng rộng rãi để điều chế các dẫn xuất 1,4-dihydropyridine (DHP). Phản ứng tổng quát Hình 1.4 Phản ứng Hantzch Cơ chế 7 Hình 1.5 Cơ chế phản ứng Hantzch c. Phản ứng Strecker[1] Phản ứng Strecker còn gọi là phản ứng tổng hợp amino acid được công bố năm 1850 bởi nhà hóa học người Đức Adolph Strecker. Đây là phản ứng nhiều thành phần gồm 3 chất đầu là aldehyde, hydrogen cyanide và ammonia. Phản ứng tổng quát Hình 1.6 Phản ứng Strecker Cơ chế