Tài liệu Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất 4 acetyl 3 hydroxy 3 pyrrolin 2 one

ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM KHOA HÓA HỌC NGUYỄN THỊ KIỀU NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT 4-ACETYL-3-HYDROXY-3-PYRROLIN-2-ONE KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN SƯ PHẠM Lớp : 18SHH Chuyên ngành : Sư phạm Hóa học Đà Nẵng, tháng 05 năm 2022 ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM KHOA HÓA HỌC NGUYỄN THỊ KIỀU NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT 4-ACETYL-3-HYDROXY-3-PYRROLIN-2-ONE KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN SƯ PHẠM Giảng viên hướng dẫn TS. NGUYỄN TRẦN NGUYÊN Đà Nẵng, tháng 05 năm 2022 ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM TRƯỜNG ĐHSP Độc lập – Tự do – Hạnh phúc KHOA HÓA NHIỆM VỤ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Họ và tên sinh viên : Nguyễn Thị Kiều Lớp : 18SHH 1. Tên đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất 4-acetyl-3-hydroxy-3-pyrrolin2-one”. 2. Nguyên liệu, dụng cụ và thiết bị - Nguyên liệu: 4-bromobenzaldehyde, benzaldehyde, 3-nitroaniline, aniline và ethyl 2,4dioxovalerate, n-hexane, dichloromethane, toluene, methanol, ethyl acetate, acetic acid. - Dụng cụ: bình cầu, phễu lọc, các loại pipet, cốc thủy tinh, nút nhám, bình tam giác và một số dụng cụ khác. - Thiết bị: cân phân tích, máy khuấy từ gia nhiệt, máy cô quay chân không, đèn tử ngoại bước sóng λ = 254nm và λ = 366nm, máy đo phổ NMR. 3. Nội dung nghiên cứu: gồm có 3 chương: - Chương 1: Tổng quan về đề tài - Chương 2: Nguyên liệu và phương pháp nghiên cứu - Chương 3: Kết quả và bàn luận 4. Giáo viên hướng dẫn: TS. Nguyễn Trần Nguyên 5. Ngày giao đề tài: 25 tháng 10 năm 2021 6. Ngày hoàn thành: 20 tháng 04 năm 2022 Chủ nhiệm khoa Giáo viên hướng dẫn (Ký và ghi rõ họ, tên) (Ký và ghi rõ họ, tên) TS. TRẦN ĐỨC MẠNH TS. NGUYỄN TRẦN NGUYÊN LỜI CẢM ƠN Với lòng biết ơn sâu sắc, đầu tiên em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến TS. Nguyễn Trần Nguyên đã giao đề tài, trực tiếp định hướng, chỉ bảo và giúp đỡ em trong suốt quá trình hoàn thành đề tài. Em xin cảm ơn chân thành đến ban chủ nhiệm khoa Hóa học, các thầy cô quản lí phòng thí nghiệm đã tạo điều kiện hỗ trợ và giúp đỡ để em được nghiên cứu, học tập và hoàn thành tốt khóa luận tốt nghiệp của mình. Cuối cùng em cũng xin cảm ơn các anh chị là sinh viên theo học theo chương trình đào tạo thạc sĩ, các bạn cùng làm việc trong phòng thí nghiệm đã cùng đồng hành và động viên, giúp đỡ em về mọi mặt trong suốt quá trình thực hiện đề tài lần này. Trong quá trình hoàn thành bài khóa luận sẽ không thể tránh những sai sót, em rất mong nhận được những nhận xét, góp ý đến từ quý thầy cô để bài khóa luận của em được hoàn thiện hơn. Em xin chân thành cảm ơn! Đà Nẵng, ngày 30 tháng 04 năm 2022 Sinh viên (Ký và ghi rõ họ tên) Nguyễn Thị Kiều LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan rằng đây là công trình nghiên cứu của bản thân với sự hướng dẫn của TS. Nguyễn Trần Nguyên. Trong toàn bộ nội dung của khóa luận, những phần sử dụng tài liệu tham khảo và thông tin được đăng tải trên các tác phẩm, tạp chí và các trang website đã được liệt kê rõ trong danh mục tài liệu tham khảo. Các số liệu, kết quả trình bày trong khóa luận là hoàn toàn trung thực và chưa từng công bố trong bất kì công trình nghiên cứu nào khác, nếu sai tôi xin chịu hoàn toàn trách nhiệm trước Hội đồng. Đà Nẵng, ngày 30 tháng 04 năm 2022 Sinh viên thực hiện khóa luận Nguyễn Thị Kiều DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT MCRs Phản ứng nhiều thành phần 1 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton H NMR 13 C NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon 13 TLC Sắc ký bản mỏng Ar Aryl Et Ethyl CTPT Công thức phân tử EtOAc Ethyl acetate DANH MỤC CÁC BẢNG Số hiệu Tên bảng Trang Bảng 2-1. Số lượng tử spin hạt nhân 21 Bảng 2-2. Độ dịch chuyển hóa học trong phổ 1H NMR 27 Bảng 2-3. Độ dịch chuyển hóa học trong phổ 13C NMR 27 Bảng 3-1. Độ chuyển dịch hóa học của các peak ứng với các nguyên tử H của hợp chất A trong phổ 1H NMR 33 Bảng 3-2. Độ chuyển dịch hóa học của các peak ứng với các nguyên tử C của hợp chất A trong phổ 13C NMR 34 Bảng 3-3. Độ chuyển dịch hóa học của các peak ứng với các nguyên tử H của hợp chất B trong phổ 1H NMR 38 Bảng 3-4. Độ chuyển dịch hóa học của các peak ứng với các nguyên tử C của hợp chất B trong phổ 13C NMR 39 DANH MỤC CÁC HÌNH Số hiệu Tên hình Trang Hình 1.1 Sơ đồ minh họa phản ứng nhiều thành phần 4 Hình 1.2 Phản ứng Ugi tổng quát 5 Hình 1.3 Cơ chế phản ứng Ugi 5 Hình 1.4 Phản ứng Bucherner-Bergs tổng quát 6 Hình 1.5 Cơ chế phản ứng Bucherner-Bergs 6 Hình 1.6 Phản ứng Strecker tổng quát 6 Hình 1.7 Cơ chế phản ứng Strecker 7 Hình 1.8 Phản ứng Hantzsch tổng quát 7 Hình 1.9 Cơ chế phản ứng Hantzsch 8 Hình 1.10 Phenytoin 9 Hình 1.11 Anandron 9 Hình 1.12 Iprodione 9 Hình 1.13 Nifedipine 10 Hình 1.14 Isradipine 10 Hình 1.15 Cấu trúc phân tử 2-pyrrolidinone 10 Hình 1.16 Tổng hợp 2-pyrrolidinone trong công nghiệp 11 Hình 1.17 Tổng hợp 2-pyrrolidinone bằng cách hydro hóa succinimide 11 Hình 1.18 Polyvinylpyrrolidone 12 Hình 1.19 Phenylpiracetam 12 Hình 1.20 Cotinine 13 Hình 1.21 Ethosuximide 13 Hình 1.22 Doxapram 14 Hình 1.23 Các dẫn xuất của 2-pyrrolidinone có nguồn gốc thiên nhiên 14 Hình 2.1 Sắc ký bản mỏng 16 Hình 2.2 Minh họa a và b trên bản mỏng 17 Hình 2.3 Quá trình sắc ký bản mỏng 19 Hình 2.4 Sơ đồ và máy cộng hưởng từ hạt nhân 20 Hình 2.5 Sơ đồ chuyển mức năng lượng của hạt nhân 20 Hình 2.6 Tính chất từ của hạt nhân 21 Hình 2.7 Định hướng của hạt nhân trước và sau khi đặt vào từ trường 22 B0 Hình 2.8 Momen từ tổng trong từ trường ngoài B0 theo trục z 24 Hình 2.9 Hấp thụ năng lượng xảy ra đối với proton và các hạt nhân có 24 số lượng tử Hình 2.10 Hiệu ứng nghịch từ 25 Hình 2.11 Sơ đồ hiệu ứng thuận từ của một số nhóm 25 Hình 2.12 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất 4-acetyl-3-hydroxy-3-pyrolin-2-one 29 từ benzaldehyde, 3-nitroaniline và ethyl 2,4-dioxovalerate Hình 2.13 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất 4-acetyl-3-hydroxy-3-pyrolin-2-one 30 từ 4-bromobenzaldehyde, aniline và ethyl 2,4-dioxovalerate Hình 3.1 Phản ứng tổng hợp hợp chất A 31 Hình 3.2 Trạng thái tự nhiên của hợp chất A 32 Hình 3.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H NMR của hợp chất A 32 Hình 3.4 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C NMR của hợp chất A 34 Hình 3.5 Phản ứng tổng hợp hợp chất B 36 Hình 3.6 Trạng thái tự nhiên của hợp chất B 36 Hình 3.7 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H NMR của hợp chất B 37 Hình 3.8 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C NMR của hợp chất B 38 MỤC LỤC MỞ ĐẦU .........................................................................................................................1 1. Tính cấp thiết của đề tài ............................................................................................1 2. Đối tượng và mục đích nghiên cứu ..........................................................................2 2.1. Đối tượng nghiên cứu ....................................................................................2 2.2. Mục đích nghiên cứu .....................................................................................2 3. Phương pháp nghiên cứu ..........................................................................................2 3.1. Phương pháp nghiên cứu lý thuyết ................................................................ 2 3.2. Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm ..........................................................2 4. Nội dung nghiên cứu..................................................................................................3 4.1. Tổng quan về lý thuyết ..................................................................................3 4.2. Nghiên cứu thực nghiệm ...............................................................................3 5. Kết cấu của đề tài ......................................................................................................3 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN .........................................................................................4 1.1. PHẢN ỨNG NHIỀU THÀNH PHẦN .......................................................4 1.1.1. Sơ lược về phản ứng nhiều thành phần ..............................................4 1.1.2. Một số công trình nghiên cứu tổng hợp hợp chất hữu cơ bằng phản ứng nhiều thành phần .............................................................................................. 5 1.1.3. Một số công trình nghiên cứu tổng hợp hợp chất hữu cơ bằng phản ứng nhiều thành phần .............................................................................................. 8 1.2. GIỚI THIỆU VỀ 2-PYRROLIDINONE VÀ DẪN XUẤT CỦA NÓ ...10 1.2.1. Sơ lược về 2-pyrrolidinone............................................................... 10 1.2.2. Một số dẫn xuất của 2-pyrrolidinone ...............................................12 1.2.3. Một số dẫn xuất của 2-pyrrolidinone có nguồn gốc thiên nhiên ......14 CHƯƠNG 2. NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...........................15 2.1. DỤNG CỤ, THIẾT BỊ VÀ HÓA CHẤT .................................................15 2.1.1. Dụng cụ ............................................................................................ 15 2.1.2. Thiết bị ............................................................................................. 15 2.1.3. Hóa chất ............................................................................................ 15 2.2. CÁC PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH CÔNG CỤ ỨNG DỤNG TRONG TỔNG HỢP HỮU CƠ.................................................................................................15 2.2.1. Phương pháp sắc ký bản mỏng (TLC) .............................................15 2.2.2. Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) ..........................19 2.3. QUY TRÌNH TỔNG HỢP........................................................................28 2.3.1. Quy trình tổng quát tổng hợp dẫn xuất 4-acetyl-3-hydroxy-3-pyrrolin2-one. .....................................................................................................................28 2.3.2. Tổng hợp dẫn xuất 4-acetyl-3-hydroxy-3-pyrrolin-2-one từ benzaldehyde, 3-nitroaniline và ethyl 2,4-dioxovalerate. .....................................28 2.3.3. Tổng hợp dẫn xuất 4-acetyl-3-hydroxy-3-pyrrolin-2-one từ 4bromobenzaldehyde, aniline và ethyl 2,4-dioxovalerate .......................................29 ....................................................................................................................30 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ..........................................................31 3.1. TỔNG HỢP DẪN XUẤT 4-ACETYL-3-HYDROXY-3-PYRROLIN-2ONE TỪ BENZALDEHYDE, 3-NITROANILINE VÀ ETHYL-2,4DIOXOVALERATE ...................................................................................................31 3.1.1. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H NMR .............................................32 3.1.2. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C NMR ............................................34 3.2. TỔNG HỢP DẪN XUẤT 4-ACETYL-3-HYDROXY-3-PYRROLIN-2ONE TỪ 4-BROMOBENZALDEHYDE, ANILINE VÀ ETHYL-2,4DIOXOVALERATE. ..................................................................................................35 3.2.1. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H NMR .............................................37 3.2.2. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C NMR ............................................38 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .....................................................................................40 TÀI LIỆU THAM KHẢO...........................................................................................41 PHỤ LỤC ......................................................................................................................... 1 MỞ ĐẦU 1. Tính cấp thiết của đề tài Trong những năm gần đây, khoa học – kỹ thuật phát triển ngày càng mạnh mẽ tạo điều kiện thuận lợi cho sự phát triển của ngành hóa học, đặc biệt là tổng hợp hữu cơ và hóa dược. Các chất mới không ngừng được tổng hợp, nghiên cứu và ứng dụng vào đời sống với mục đích tạo ra những loại dược phẩm an toàn cho sức khỏe và tính mạng của con người được xem là hướng mũi nhọn của hóa tổng hợp ngày này. Một trong những trở ngại lớn nhất cho đến nay trong lĩnh vực tổng hợp hóa dược là tìm ra phương pháp điều chế được các hợp chất hữu cơ vừa có hoạt tính sinh học cao vừa có lợi về mặt kinh tế và thân thiện với môi trường. Với định hướng phát triển hóa học theo con đường hóa học xanh, phản ứng nhiều thành phần (MCRs) đã trở thành một phương pháp nổi trội trong lĩnh vực hóa tổng hợp với nhiều ưu điểm. Phản ứng nhiều thành phần (MCRs) là gồm ba hay nhiều chất tác dụng với nhau trong một phản ứng để hình thành một sản phẩm chứa hầu hết các nguyên tử của các chất phản ứng. Nhiều nghiên cứu đã tìm ra phương pháp tổng hợp các chất có tính sinh học mạnh thực hiện bằng các phản ứng MCRs. Những thuận lợi mà phản ứng MCRs mang lại đó là sử dụng nguyên liệu có sẵn, cách tiến hành thí nghiệm đơn giản, giá thành thấp, khá phổ biến và thân thiện với môi trường[1, 21]. Trong suốt quá trình phát triển của hóa học hữu cơ, những hợp chất dị vòng luôn đóng một vai trò quan trọng và đang được các nhà hóa học giành nhiều sự quan tâm vì mang nhiều hoạt tính sinh học quan trọng. Qua nhiều nghiên cứu, hợp chất dị vòng chứa bộ khung là 2-pyrrolidinone có hoạt tính sinh học rất phong phú và có tiềm năng to lớn trong các ngành công nghiệp dược phẩm[7]. 2-Pyrrolidinone còn được gọi là 2pyrrolinone hoặc butyrolactam, là một hợp chất lactam có vòng 5 cạnh với bốn nguyên tử C và một dị tố N. Các dẫn xuất của 2-pyrrolidinone là những hợp chất quan trọng được tìm thấy trong các loại dược phẩm khác nhau như hợp chất 5-vinyl-2-pyrrolidinone là một chất trung gian quan trọng trong việc tổng hợp vigabatrin – thuốc điều trị bệnh động kinh[15]. Đến nay, nhiều dẫn xuất của 2-pyrrolidinone đã được tạo ra theo con đường tổng hợp hóa học và có hoạt tính sinh học rất nổi trội như: tác nhân chống ung thư[17], kháng khối u[16], ức chế virus HIV[16, 19], kháng vi trùng[9], kháng khuẩn[10], kháng nấm[17]… Quá trình tổng hợp hợp chất 2-pyrrolidinone và các dẫn KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP SVTH: Nguyễn Thị Kiều – 18SHH 2 xuất của nó dựa trên phản ứng nhiều thành phần đã thu được nhiều kết quả tích cực và là nền tảng để mở rộng sự đa dạng của các hợp chất có tính sinh học. Mặc dù cho đến nay, đã có nhiều công trình nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất của 2-pyrrolidinone thông qua phản ứng nhiều thành phần đã được công bố, nhưng vẫn còn sự hạn chế mặt đa dạng phân tử của các hợp chất chứa bộ khung này. Vì tất cả những lí do trên, em xin chọn đề “Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất 4-acetyl-3-hydroxy3-pyrrolin-2-one”. 2. Đối tượng và mục đích nghiên cứu 2.1. Đối tượng nghiên cứu - Dẫn xuất của 2-pyrrolidinone. 2.2. Mục đích nghiên cứu - Tổng hợp hai dẫn xuất của 2-pyrrolidinone từ aniline, aldehyde thơm và ethyl 2,4-dioxovalerate. - Xác định cấu trúc sản phẩm tổng hợp. 3. Phương pháp nghiên cứu 3.1. Phương pháp nghiên cứu lý thuyết - Thu thập, phân tích tài liệu về phản ứng nhiều thành phần và các công trình nghiên cứu tổng hợp 2-pyrrolidinone trước đó để tổng hợp các dẫn xuất của 2pyrrolidinone từ các aldehyde thơm, amine thơm và ethyl 2,4-dioxovalerate. - Xử lý thông tin tư liệu, đề ra các bước và xây dựng quy trình thực hiện trong quá trình thực nghiệm. 3.2. Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm - Tiến hành phản ứng tổng hợp dẫn xuất của 2-pyrrolidinone từ các aldehyde thơm, amine thơm và ethyl 2,4-dioxovalerate. - Sử dụng các phương pháp phổ hiện đại như 1H NMR và 13C NMR để khẳng định cấu trúc của sản phẩm. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP SVTH: Nguyễn Thị Kiều – 18SHH 3 4. Nội dung nghiên cứu 4.1. Tổng quan về lý thuyết - Tổng quan về lý thuyết về phản ứng nhiều thành phần. - Tổng quan về phương pháp điều chế dẫn xuất của 2-pyrrolidinone dựa vào phản ứng nhiều thành phần. 4.2. Nghiên cứu thực nghiệm - Nghiên cứu tổng hợp hai dẫn xuất của 2-pyrrolidinone bằng phản ứng nhiều thành phần từ amine thơm, aldehyde thơm và ethyl 2,4-dixovalerate. - Xác định cấu trúc của sản phẩm dựa vào phổ 1H NMR, 13C NMR. 5. Kết cấu của đề tài MỞ ĐẦU Chương 1: TỔNG QUAN Chương 2: NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Chương 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP SVTH: Nguyễn Thị Kiều – 18SHH 4 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1. PHẢN ỨNG NHIỀU THÀNH PHẦN 1.1.1. Sơ lược về phản ứng nhiều thành phần Phản ứng nhiều thành phần (Multicomponent Reaction - MCRs) là phản ứng tổng hợp, trong đó ba hay nhiều chất đầu tác dụng với nhau tạo thành một sản phẩm duy nhất. Ngoài ra phản ứng nhiều thành phần còn được định nghĩa là phản ứng trong đó nhiều hơn hai chất phản ứng kết hợp với nhau theo cách liên tiếp để tạo ra sản phẩm có tính chọn lọc cao chứa hầu hết các nguyên tử chính của các chất ban đầu[13]. Phản ứng nhiều thành phần phụ thuộc vào các điều kiện phản ứng như: dung môi, nhiệt độ, chất xúc tác, nồng độ các chất ban đầu[18]. Hình 1.1: Sơ đồ minh họa phản ứng nhiều thành phần Phản ứng nhiều thành phần đã được biết đến trong hơn 150 năm qua và được áp dụng lần đầu tiên trong tổng hợp Strecker -amino cyanide vào năm 1850. Một trong những ứng dụng lâu đời nhất của phản ứng MCRs là phản ứng Strecker từ amine, aldehyde và cyano tạo thành sản phẩm -aminonitrile. Tuy nhiên thời điểm ban đầu phản ứng nhiều thành phần không thu hút nhiều sự chú ý của các nhà khoa học. Sự phổ biến của nó bắt đầu tăng lên nhanh chóng vào năm 1959 sau sự xuất hiện đầu tiên của phản ứng 4 thành phần được thực hiện bởi Ivar Karl Ugi và các cộng sự của mình, đó là phản ứng của ketone hoặc aldehyde với amine, isocyanide và acid carboxylic đề hình thành một bis-amide[21]. Phản ứng nhiều thành phần (MCRs) được coi là một trong những phương pháp quan trọng trong tổng hợp hữu cơ nhằm thực hiện những biến đổi bền vững và thân thiện với môi trường. Các phản ứng MCRs đã cho thấy những lợi thế của mình so với các KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP SVTH: Nguyễn Thị Kiều – 18SHH 5 phản ứng từng bước thông thường như là tiết kiệm nguyên liệu, tiết kiệm thời gian và năng lượng, sử dụng ít tài nguyên hơn, ít chất thải, sử dụng dung môi thân thiện với môi trường cũng như dung môi không độc hại[1, 2]. Với tất cả các ưu điểm này, phản ứng nhiều thành phần nhanh chóng trở thành con đường tổng hợp thuốc lý tưởng được ứng dụng rộng rãi trong tất cả các lĩnh vực hóa học[1]. 1.1.2. Một số công trình nghiên cứu tổng hợp hợp chất hữu cơ bằng phản ứng nhiều thành phần Phản ứng nhiều thành phần có nhiều loại khác nhau a. Phản ứng Ugi[2] Phản ứng Ugi là một phản ứng 4 thành phần gồm: aldehyde (hoặc ketone) với amine, isocyanide và acid carboxylic để tạo thành sản phẩm chính là một bis amide[5, 14, 20]. Hình 1.2: Phản ứng Ugi tổng quát Hình 1.3: Cơ chế phản ứng Ugi Giai đoạn đầu tiên là sự hình thành imine từ phản ứng giữa amine với ketone, acid carboxylic sẽ tác dụng với imine để hình thành ion iminium. Ion này phản ứng với isocyanide và anion của acid carboxylic tạo sản phẩm trung gian, cuối cùng sản phẩm trung gian này sẽ tham gia phản ứng acyl hóa để tạo thành bis-amide. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP SVTH: Nguyễn Thị Kiều – 18SHH 6 b. Phản ứng Bucherer-Bergs[2] Đây là phản ứng nhiều thành phần của các hợp chất carbonyl với ammonium carbonate ((NH4)2CO3) và potassium cyanide (KCN) để tạo ra hydantoin[18]. Hình 1.4: Phản ứng Bucherner – Bergs tổng quát Hình 1.5: Cơ chế phản ứng Bucherer – Bergs c. Phản ứng Strecker[2] Phản ứng Strecker còn gọi là phản ứng tổng hợp amino acid được công bố năm 1850 bởi nhà hóa học người Đức Adolph Strecker. Đây là phản ứng nhiều thành phần gồm 3 chất đầu là aldehyde, hydrogen cyanide và ammonia[18]. Hình 1.6: Phản ứng Strecker tổng quát KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP SVTH: Nguyễn Thị Kiều – 18SHH 7 Hình 1.7: Cơ chế phản ứng Strecker d. Phản ứng Hantzsch[2] Phản ứng Hantzsch là một phản ứng hữu cơ nhiều thành phần gồm: aldehyde (formaldehyde), 2 phân tử của một β-keto ester (ethyl acetoacetate) và chất cho nitrogen (ammonium acetate hoặc ammonia). Phản ứng này cho phép điều chế các dẫn xuất của dihydropyridin[4, 18]. Hình 1.8: Phản ứng Hantzsch tổng quát KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP SVTH: Nguyễn Thị Kiều – 18SHH 8 Hình 1.9: Cơ chế phản ứng Hantzsch 1.1.3. Một số công trình nghiên cứu tổng hợp hợp chất hữu cơ bằng phản ứng nhiều thành phần a. Ứng dụng phản ứng Bucherer-Bergs để điều chế hydantoins[24] Phản ứng Bucherer-Bergs là một trong những phương pháp chung thuận tiện nhất để điều chế các hydantoins. Các nghiên cứu về hoạt tính sinh học của hydantoins và các dẫn xuất của hydantoins đã được ứng dụng nhiều trong dược phẩm và y học như kháng khuẩn, kháng virus, kháng u, chống co giật, hạ huyết áp, chống đái tháo đường, và trong các hóa chất nông nghiệp, chẳng hạn như thuốc diệt cỏ và diệt nấm. Một số ứng dụng cụ thể của hydantoin có thể kể đến như[11]: - Trong dược phẩm, phenytoin (PHT) là dẫn chất hydantoin, là thuốc chống động kinh. Được sử dụng trong điều trị giúp ngăn ngừa động kinh co cứng- co giật (tonic-clonic), động kinh cục bộ. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP SVTH: Nguyễn Thị Kiều – 18SHH 9 Hình 1.10: Phenytoin - Dẫn xuất của hydantoin là nilutamide được bán dưới tên thương hiệu nilandron và anandron, là một chất kháng antiandrogen không steroid (NSAA) được sử dụng trong điều trị ung thư tuyến tiền liệt[24]. Hình 1.11: Anandron - Một loại thuốc diệt nấm có mặt trên thị trường là iprodione cũng chứa nhóm hydantoin. Hình 1.12: Iprodione b. Ứng dụng phản ứng Strecker để điều chế 1,4-dihydropyridine (DHP) Phản ứng Strecker được ứng dụng rộng rãi để điều chế các dẫn xuất 1,4dihydropyridine (DHP). Có rất nhiều DHP đã được biết đến rộng rãi nhờ vào hoạt tính chẹn kênh calci, cũng như các hoạt tính sinh học khác như chống ung thư, giãn phế quản, trị đái tháo đường, ức chế thần kinh, ức chế enzym protease trong điều trị HIV[2]… KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP SVTH: Nguyễn Thị Kiều – 18SHH