Tài liệu Giám sát nguy cơ xuất hiện biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương và thận ở bệnh nhân HIV/AIDS điều trị ngoại trú bằng 2 phác đồ “tenofovir + lamivudine + efavirenz/nevirapin” tại Hà Nội

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y LÃ THỊ LAN GIÁM SÁT NGUY CƠ XUẤT HIỆN BIẾN CỐ BẤT LỢI TRÊN THẦN KINH TRUNG ƯƠNG VÀ THẬN Ở BỆNH NHÂN NHÂN HIV/AIDS ĐIỀU TRỊ NGOẠI TRÚ BẰNG 2 PHÁC ĐỒ “TENOFOVIR + LAMIVUDINE + EFAVIRENZ/ NEVIRAPINE” TẠI HÀ NỘI Chuyên ngành: Dịch tễ học Mã số: 62 72 01 17 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Hà Nội – 2017 CÔNG TRÌNH ĐƯỢC HOÀN THÀNH TẠI HỌC VIỆN QUÂN Y Người hướng dẫn khoa học: 1. PGS. TS Nguyễn Viết Nhung 2. PGS. TS Đinh Hồng Dương Phản biện 1: GS.TS Nguyễn Thanh Long Bộ Y tế Phản biện 2: GS.TS Phạm Ngọc Đính Viện Vệ sinh dịch tễ Trung ương Phản biện 3: PGS.TS Hoàng Trung Vinh Học viện Quân y Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp trường vào hồi: giờ ngày tháng Có thể tìm hiểu luận án tại: 1. Thư viện Quốc Gia 2. Thư viện Học viện Quân y năm 2017 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN 1. Lã Thị Lan, Nguyễn Viết Nhung, Đinh Hồng Dương (2016), “Biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương ở bệnh nhân HIV/SIDS điều trị bằng phác đồ có efavirenz tại Hà Nội”, Tạp chí Y dược học quân sự, 41(8), tr.130-136. 2. Lã Thị Lan, Nguyễn Viết Nhung, Đinh Hồng Dương (2016), “Biến cố bất lợi trên thận ở bệnh nhân HIV/AIDS điều trị ARV bằng phác đồ có tenofovir tại Hà Nội”, Tạp chí Y học Việt Nam, 445(2), tr.116-120. 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Chương trình điều trị bằng thuốc ARV ngày càng mở rộng, đến cuối 2015, số người nhiễm HIV đang điều trị thuốc ARV trên toàn cầu là 17.025.900 người, tại Việt Nam 106.423 người, trong đó 10.569 người điều trị tại các phòng khám ngoại trú trên địa bàn Hà Nội. Điều trị kháng HIV tại Việt Nam tuân theo Hướng dẫn của Bộ Y tế. Năm 2011, Bộ Y tế ban hành Quyết định 4139/QĐ-BYT về sửa đổi, bổ sung một số điều trong “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS” năm 2009, theo đó hai phác đồ điều trị bậc 1 ưu tiên lựa chọn cho bệnh nhân bắt đầu điều trị ARV là tenofovir + lamivudine + efavirenz/ nevirapine. Mặc dù thuốc ARV cứu sống và cải thiện cuộc sống cho bệnh nhân HIV/AIDS, nhưng trong quá trình sử dụng vẫn thường xảy ra các biến cố bất lợi nghiêm trọng, tác động đến hiệu quả điều trị và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân. Theo khuyến cáo, tenofovir có độc tính chính cho thận và efavirenz có độc tính trên hệ thần kinh trung ương. Việc đánh giá tính an toàn của phác đồ có chứa tenofovir và efavirenz là cần thiết để có được cái nhìn toàn diện về hai loại thuốc đang được dùng phổ biến hiện nay, do vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu: Giám sát nguy cơ xuất hiện biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương và thận ở bệnh nhân HIV/AIDS điều trị ngoại trú bằng 2 phác đồ “tenofovir + lamivudine + efavirenz/nevirapine” tại Hà Nội với các mục tiêu : 1. Xác định tần suất, đặc điểm và một số yếu tố liên quan đến sự xuất hiện biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương ở bệnh nhân HIV/AIDS điều trị ngoại trú bằng phác đồ tenofovir/lamivudine/efavirenz (2013-2015). 2. Xác định tần suất, đặc điểm và một số yếu tố liên quan đến sự xuất hiện biến cố bất lợi trên thận ở bệnh nhân HIV/AIDS điều trị ngoại trú bằng phác đồ tenofovir/ lamivudine/efavirenz hoặc nevirapine (2013-2015). Những đóng góp mới của luận án: 1. Xác định được tần suất, đặc điểm và thời gian xuất hiện biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương và thận ở bệnh nhân HIV/AIDS điều trị ngoại trú bằng 2 phác đồ tenofovir + lamivudine + efavirenz/nevirapine. 2. Xác định được một số các yếu tố liên quan tới sự xuất hiện biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương và thận ở bệnh nhân HIV/AIDS điều trị ngoại trú bằng 2 phác đồ nêu trên. Đây chính là cơ sở khoa học để đưa ra các khuyến cáo thực tế hơn cho cơ quan quản lý và cơ sở điều trị về theo dõi và xử trí biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương và thận ở bệnh nhân HIV/AIDS điều trị ARV bằng 2 phác đồ nêu trên. Bố cục luận án Luận án gồm 127 trang (không kể phụ lục), 4 chương gồm: Đặt vấn đề (2 trang), Chương 1. Tổng quan tài liệu (31 trang), Chương 2. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu (23 trang), Chương 3. Kết quả nghiên cứu (36 trang), Chương 4. Bàn luận (32 trang), Kết luận (2 trang), Khuyến nghị (1 trang); 44 bảng, 8 biểu đồ, 2 sơ đồ, 4 hình; 109 tài liệu tham khảo, trong đó 37 tài liệu tiếng Việt và 72 tài liệu tiếng Anh. 2 Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Một số đặc điểm dịch tễ học nhiễm HIV/AIDS HIV (human immunodeficiency virus) là vi rút gây suy giảm miễn dịch ở người. Đến cuối năm 2015, toàn cầu ước tính có 36,7 (34,0 - 39,8) triệu người sống chung với HIV, Việt Nam có 227.154 người nhiễm HIV còn sống và 86.716 trường hợp đã tử vong. Hà Nội có 18.535 trường hợp nhiễm HIV/AIDS còn sống, 4.523 trường hợp đã tử vong. 1.2. Một số đặc điểm bệnh nhân HIV/AIDS 1.2.1. Tiến triển của nhiễm HIV 1.2.2. Các giai đoạn lâm sàng của nhiễm HIV ở người lớn Nhiễm HIV ở người lớn và trẻ trên 15 tuổi được phân làm 4 giai đoạn lâm sàng tùy thuộc vào triệu chứng bệnh liên quan đến HIV ở người nhiễm. 1.2.3. Các giai đoạn miễn dịch Phân loại tình trạng miễn dịch ở người lớn và trẻ em trên 5 tuổi nhiễm HIV được chia 4 giai đoạn thông qua số lượng tế bào T-CD4: 1.3. Đại cương về điều trị HIV/AIDS bằng thuốc ARV 1.3.1. Tình hình điều trị HIV/AIDS bằng thuốc ARV Số người nhiễm được điều trị ARV trên toàn cầu đã tăng nhanh, từ 7,5 triệu người năm 2010 lên 17.025.900 vào năm 2015. Việt Nam bắt đầu điều trị ARV từ năm 2000 và mở rộng điều trị từ cuối 2005. Đến cuối 2015, có 106.423 bệnh nhân đang điều trị ARV, tăng trên 57.000 so với cuối 2010. Cùng thời điểm, tại Hà Nội có 10.569 bệnh nhân đang điều trị ARV, chiếm khoảng 10% số điều trị của cả nước. 1.3.2. Các thuốc ARV Đến nay, thế giới đã có 5 nhóm thuốc ARV được lưu hành. Tại Việt Nam, chỉ có 3 nhóm với các thuốc ARV được sử dụng gồm: - Nhóm thuốc ức chế enzyme phiên mã ngược nucleos/tide (NRTIs): Zidovudine (AZT), stavudine (d4T), lamivudine (3TC), tenofovir (TDF), abacavir (ABC). - Nhóm thuốc ức chế enzyme phiên mã ngược non – nucleoside (NNRTIs): Nevirapine (NVP), efavizenz (EFV). - Nhóm thuốc ức chế enzyme protease (PIs): Lopinavir (LPV), ritonavir (RTV), atazanavir (ATV). 1.3.3. Quá trình phát triển hướng dẫn điều trị ARV Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS tại Việt Nam được Bộ Y tế ban hành vào các năm 2005, 2009, 2011 và 2015 trên cơ sở cập nhật khuyến cáo của WHO. Theo đó, tiêu chuẩn và phác đồ điều trị cũng thay đổi theo thời gian. 1.4. Biến cố bất lợi và phản ứng có hại của thuốc ARV 1.4.1. Một số khái niệm * Biến cố bất lợi (Adverse Event - AE) Biến cố bất lợi của thuốc dịch nguyên bản tiếng Anh Adverse Event (AE) hoặc Adverse Drug Event (ADE). Theo định nghĩa của WHO, biến cố bất lợi: “Là bất kì biến cố không thuận tiện nào xảy ra khi bệnh nhân dùng một chế phẩm thuốc mà không nhất thiết phải có mối quan hệ nhân quả với thuốc điều trị”. * Phản ứng có hại của thuốc (Adverse Drug Reactions – ADR) Luật dược được Quốc hội ban hành năm 2005 quy định: “Phản ứng có hại của thuốc là những tác dụng không mong muốn có hại đến sức khỏe, có thể xuất hiện ở liều dùng bình thường”. Định nghĩa được nhắc lại trong Luật dược sửa đổi, ban hành 3 năm 2016: “Phản ứng có hại của thuốc là phản ứng không mong muốn, có hại đến sức khỏe, có thể xảy ra ở liều dùng bình thường”. * Tác dụng phụ (side effects) Tác dụng phụ của một thuốc là tác dụng không phục vụ cho mục đích điều trị và có thể gây hại cho người sử dụng, xảy ra ở liều thường dùng và liên quan đến đặc tính dược lý của thuốc. Trong quá trình nghiên cứu, tác dụng phụ của thuốc có thể trở thành tác dụng chính hay tác dụng điều trị. Một số tài liệu sử dụng thuật ngữ “tác dụng phụ”. hay “drug toxicities - độc tính của thuốc” đều nhằm mô tả các tác dụng không mong muốn hay phản ứng có hại của thuốc ARV. Xét theo định nghĩa trên, việc dùng thuật ngữ “tác dụng phụ” chưa thật sự chính xác, còn thuật ngữ “độc tính” đến nay chưa có khái niệm cụ thể. Thuật ngữ ADR và AE thường được sử dụng nhầm lẫn. Trong thực tế, rất khó để xác định chắc chắn một thuốc chịu trách nhiệm gây ra một biến cố bất lợi trên một cá thể bệnh hay không. Biến cố bất lợi xảy ra trong quá trình điều trị có thể liên quan đến đặc điểm bệnh lý hoặc thuốc đang sử dụng của người bệnh. Khi xảy ra biến cố bất lợi trong quá trình điều trị cần xem xét nguyên nhân có liên quan đến thuốc hay do các nguyên nhân khác. Khi đánh giá thuốc có thể là nguyên nhân, biến cố bất lợi sẽ được gọi là phản ứng có hại liên quan đến thuốc. Việc xác định rõ nguyên nhân gây phản ứng có hại (xác định mối liên hệ nhân quả) là quy trình phức tạp đòi hỏi thu thập đầy đủ thông tin về người bệnh, về phản ứng có hại, về thuốc nghi ngờ, liều lượng, cách dùng và thuốc dùng đồng thời, sau đó dùng các thang đánh giá của WHO hoặc của Naranjo để xác mối liên hệ nhân quả. 1.4.2. Khái quát về phản ứng có hại/độc tính của thuốc ARV Thuốc ARV gây độc ở nhiều cơ quan với phản ứng có hại khá đa dạng. Một thuốc có thể gây độc nhiều cơ quan và phản ứng có hại ở một cơ quan có thể do nhiều thuốc gây ra. Vấn đề chính của TDF là gây độc với thận và vấn đề chính của EFV là gây độc thần kinh trung ương. 1.5. Phản ứng có hại của tenofovir 1.5.1. Một số thông tin về thuốc tenofovir Tenofovir, tên đầy đủ là tenofovir disoproxil fumarate (TDF) thuộc nhóm thuốc ức chế men sao mã ngược nucleoside (NTRI), được cấp phép sử dụng năm 2001. Hiện nay, TDF được sử dụng rộng rãi, chỉ định phối hợp với các thuốc ARV khác cho điều trị nhiễm HIV-1 ở người trưởng thành và trẻ em trên 12 tuổi, điều trị viêm gan B mạn tính. Chuyển hóa và thải trừ: Sau khi uống TDF, thời gian bán thải của TDF khoảng 17 giờ. TDF được đào thải bởi sự phối hợp của lọc ở cầu thận và bài tiết chủ động qua ống thận. Có sự cạnh tranh về đào thải giữa thuốc với các hợp chất khác cũng được đào thải qua thận. 1.5.2. Phản ứng có hại của tenofovir Các phản ứng có hại của TDF có thể gặp bao gồm: - Toan huyết acid lactic và gan to trầm trọng có thoái hóa mỡ - Làm trầm trọng hơn bệnh viêm gan đang có sau khi dừng điều trị TDF ở những bệnh nhân đồng nhiễm viêm gan B - Gây suy thận mới mắc hoặc làm cho suy thận cũ nặng hơn - Giảm mật độ xương và chất khoáng trong xương - Tái phân phối hoặc tích lũy mỡ trong cơ thể Độc tính với thận và ảnh hưởng lên sự phát triển xương được xem là 2 vấn đề chính ở bệnh nhân điều trị TDF. Hiện nay, cơ chế gây độc trên thận của TDF vẫn chưa được giải thích rõ ràng. 4 1.6. Phản ứng có hại của thuốc efavirenz 1.6.1. Một số thông tin về thuốc efavirenz Efavirenz thuộc nhóm ức chế sao mã ngược không phải nucleoside. Tại Việt Nam, sau 2011, EFV được ưu tiên sử dụng trong trong phác đồ phối hợp với 2 thuốc NRTI khác điều trị kháng HIV. Hấp thu và thải trừ: Ở bệnh nhân HIV-1 điều trị EFV liều 200 - 600mg/ngày trong ít nhất một tháng, nồng độ thuốc trong dịch não tủy đạt 0,26 - 1,29% (trung bình 0,69%) nồng độ thuốc trong huyết tương. EFV có thời gian bán huỷ kéo dài 52 76 giờ sau liều duy nhất và 40 - 55 giờ sau chia nhiều liều một ngày. Ở những bệnh nhân nghiên cứu bị suy gan nặng, thời gian bán thải kéo dài gấp 2 lần. 1.6.2. Phản ứng có hại của efavirenz - EFV với đặc tính hóa học có thể đi qua được hàng rào máu não, do đó được xem như một chất có tác động lên thần kinh trung ương. Nồng độ của EFV trong não cao hơn so với các thuốc ARV khác và có thời gian bán thải dài, xấp xỉ 40 - 55 giờ. Do đó, vấn đề đáng lưu ý nhất của EFV là rối loạn thần kinh trung ương với biểu hiện đa dạng. - Phát ban da, kể cả trường hợp nghiêm trọng như hội chứng Stevens-Johnson - Có độc tính với gan, gây tăng enzyme gan. - Các phản ứng khác: Co giật, vú to ở nam giới; Mờ mắt, ù tai, đỏ bừng mặt, đau bụng, tiêu chảy, buồn nôn và nôn, viêm tụy. 1.7. Các phương pháp giám sát phản ứng có hại của thuốc ARV WHO khuyến cáo sử dụng 3 phương pháp để giám sát độc tính của thuốc sau khi thuốc được đưa ra thị trường: Theo dõi biến cố thuần tập (Cohort event monitoring - CEM); Giám sát trọng điểm (Active surveillance for specific toxicities within sentinel cohorts) và Báo cáo tự nguyện có chủ đích (Targeted spontaneous reporting - TSR). Tùy thuộc vào mục tiêu và ưu tiên để lựa chọn phương pháp giám sát phù hợp. Nếu mục đích để hiểu rõ hơn một AEs cụ thể trên quần thể bệnh nhân đích với nguồn lực hạn chế thì báo cáo tự nguyện có chủ đích là lựa chọn phù hợp. Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tượng nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu là bệnh nhân HIV/AIDS (≥ 16 tuổi) điều trị thuốc ARV tại các cơ sở điều trị ngoại trú người lớn trên địa bàn Hà Nội. 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ bệnh nhân vào nhóm nghiên cứu a/ Tiêu chuẩn lựa chọn - Bệnh nhân có kết quả xét nghiệm khẳng định nhiễm HIV. - Tự nguyện điều trị ARV. - Lần đầu được chỉ định điều trị phác đồ TDF/3TC/EFV hoặc TDF/3TC/NVP. Đối tượng có thể là: + Bệnh nhân lần đầu điều trị ARV (Gọi tắt là bệnh nhân mới). + Bệnh nhân đã điều trị ARV bằng phác đồ bậc 1 khác (Bệnh nhân cũ), - Thời gian bắt đầu điều trị: Từ ngày 15/5/2013 b/ Tiêu chuẩn loại trừ - Bệnh nhân đã từng điều trị bất kỳ phác đồ nào có chứa TDF trước đó - Phụ nữ mang thai - Bệnh nhân có tiền sử bệnh tâm thần - Bệnh nhân có mức lọc cầu thận trước điều trị < 10ml/phút - Trong quá trình điều trị, nếu bệnh nhân phải chuyển sang phác đồ bậc 1 hoặc bậc 2 không chứa TDF sẽ loại khỏi nghiên cứu. 2.1.2. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân vào nhóm xử lý số liệu biến cố bất lợi 5 a/ Xử lý số liệu biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương *Tiêu chuẩn lựa chọn: (1) Tất cả bệnh nhân điều trị phác đồ TDF/3TC/EFV trong mẫu theo dõi; (2) Chưa từng điều trị EFV trước ngày đưa vào nghiên cứu. b/ Xử lý số liệu biến cố bất lợi trên thận *Tiêu chuẩn lựa chọn: (1) Bệnh nhân Có xét nghiệm creatinine huyết thanh trong vòng 180 ngày trước điều trị và (2) Có ít nhất 1 xét nghiệm creatinine huyết thanh sau điều trị, tính đến 31/12/2015. 2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu 2.2.1. Địa điểm nghiên cứu Nghiên cứu lựa chọn 16/18 phòng khám ngoại trú vào nghiên cứu gồm: - 05 phòng khám của 05 bệnh viện tuyến tỉnh (Bệnh viện Đống Đa, Hà Đông, Sơn Tây, Bệnh viện 09 và Bệnh viện Phổi Hà Nội). - 11 phòng khám của Trung tâm y tế quận, huyện: Đống Đa, Tây Hồ, Hoàng Mai, Hai Bà Trưng, Từ Liêm, Long Biên, Thanh Xuân, Ba Đình, Sóc Sơn, Đông Anh, Ba Vì. 2.2.2. Thời gian nghiên cứu Thời gian theo dõi Thời gian thu nhận bệnh nhân 31/12/2015 30/7/2014 15/5/2013 Hình 2.1. Sơ đồ biểu diễn thời gian nghiên cứu - Thời gian thu nhận đối tượng nghiên cứu: Từ 15/05/2013 đến 30/07/2014. - Thời gian theo dõi: Tất cả bệnh nhân được theo dõi từ khi thu dung đến khi kết thúc nghiên cứu vào 31/12/2015. 2.3. Phương pháp nghiên cứu 2.3.1. Thiết kế nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu theo phương pháp Mô tả tiếp diễn có phân tích. Biến cố bất lợi của thuốc được giám sát bằng phương pháp báo cáo tự nguyện có chủ đích, bệnh nhân được theo dõi ngay sau khi dùng thuốc. 2.3.2. Cỡ mẫu Sử dụng bảng tính cỡ mẫu “Mối quan hệ giữa cỡ mẫu và xác suất quan sát một AE” của WHO để xác định cỡ mẫu nghiên cứu. Để xác định xác suất gặp AE trên thận với độ tin cậy tối thiểu đạt 96,98% và xác suất gặp AE trên thần kinh trung ương với độ tin cậy > 99%. Chúng tôi tuyển ít nhất 1.000 bệnh nhân vào nghiên cứu. 2.3.3. Phương pháp chọn mẫu - Toàn bộ bệnh nhân thỏa mãn tiêu chí lựa chọn và loại trừ tại mục 2.1.1 được đưa vào nghiên cứu. Chọn mẫu từ bệnh nhân đầu tiên (bắt đầu từ 15/05/2013) đến khi cỡ mẫu đạt tối thiểu 1.000. 2.3.4. Kỹ thuật và công cụ nghiên cứu - Xét nghiệm sinh hóa, huyết học do phòng xét nghiệm của các cơ sở y tế có phòng khám ngoại trú thực hiện bằng các máy xét nghiệm hiện đại. - Xét nghiệm T-CD4 tại Trung tâm phòng, chống HIV/AIDS Hà Nội. - Nghiên cứu sử dụng 04 bộ công cụ thu thập thông tin, gồm: + Phiếu thu thập thông tin tại thời điểm trước khi bắt đầu điều trị. 6 + Biểu mẫu báo cáo phản ứng có hại của thuốc + Bộ phiếu thu thập kết quả xét nghiệm creatinine huyết thanh và thông tin khác của bệnh nhân 6 tháng/lần. + Phiếu tổng kết diễn biến của AE trên thận ở thời điểm kết thúc nghiên cứu. 2.3.5. Các biến số và nội dung nghiên cứu Các biến số và nội dung nghiên cứu tương ứng với mục tiêu đề ra 2.3.6. Tiêu chí xác định và đánh giá biến cố bất lợi a/ Biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương Sau khi bệnh nhân điều trị phác đồ TDF/3TC/EFV, nếu xuất hiện ít nhất 01 triệu chứng sau sau đây thì được xác định là gặp AE trên thần kinh trung ương: + Chóng mặt + Buồn nôn/nôn +Giảm hoặc mất ham + Mệt mỏi + Ác mộng muốn tình dục + Nóng bừng + Lo lắng + Hoang tưởng + Đau đầu + Dị cảm + Trầm cảm + Mơ nhiều + Giảm /mất tập trung + Ảo giác + Mất ngủ + Muốn tự tử + Buổn ngủ Bảng 2.3. Phân loại biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương Mức độ 1 (nhẹ) Mức độ 2 (vừa) Mức độ 3 (nặng) Mức độ 4 (nặng đe dọa tính mạng) Các biểu hiện thoáng qua hoặc nhẹ, hoạt động của người bệnh không bị hạn chế, không đòi hỏi phải can thiệp hoặc điều trị bằng thuốc Hoạt động của người bệnh có bị hạn chế, có thể cần đến một vài sự trợ giúp, không đòi hỏi phải can thiệp hoặc điều trị, hoặc can thiệp và điều trị ở mức tối thiểu. Hoạt động của người bệnh bị hạn chế đáng kể, thường cần đến sự trợ giúp, đòi hỏi phải can thiệp hoặc điều trị bằng thuốc, có thể phải nằm viện. Hoạt động của người bệnh bị hạn chế rất nặng, cần sự trợ giúp đáng kể, đòi hỏi phải can thiệp hoặc điều trị tích cực, cần nằm viện hoặc chăm sóc giảm nhẹ. b/ Biến cố bất lợi trên thận * Tiêu chí xác định AE theo mức lọc cầu thận ước tính (eGFR): Biến cố bất lợi trên thận được xác định khi eGFR giảm hơn 25% so với trước điều trị. eGFR được tính theo công thức Cockcroft-Gault (khuyến cáo của WHO): (140 – tuổi) x (cân nặng kg) x 0,85 (nếu là nữ) 72 x creatinine huyết thanh tính bằng mg% Quy đổi creatinin huyết thanh: 1 mg% = 88,4 µmol/L. eGFR= * Tiêu chí xác định AE theo nồng độ creatinine huyết thanh: Khi nồng độ creatinine huyết thanh tăng trên giới hạn bình thường, với nam >120 mol/L, nữ >100 mol/L. Với bệnh nhân có nồng độ creatinine huyết thanh trước điều trị ở trên giới hạn bình thường, xác định AE khi nồng độ creatinine huyết thanh chuyển mức độ nặng hơn (ví dụ từ độ 1 chuyển độ 2). *Phân loại mức độ nghiêm trọng của biến cố bất lợi trên thận: Bảng 2.4. Phân loại tổn thương thận theo phân độ RIFLE Mức lọc cầu thận (eGFR) so với sơ sở Phân độ RIFLE eGFR giảm >25% - 50% eGFR giảm >50% - 75% eGFR giảm >75% R - Risk: Nguy cơ (nhẹ) I - Injury: Tổn thương (vừa) F - Failure: Suy thận (nặng) 7 Bảng 2.5. Phân loại biến cố bất lợi theo nồng độ creatinin huyết thanh Mức độ 4 (nặng đe dọa tính mạng) >1,0 - 1,5 lần giới >1,5 - 3,0 lần giới >3,0 - 6,0 lần giới >6,0 lần giới hạn bình hạn bình thường hạn bình thường hạn bình thường thường Mức độ 1 (nhẹ) Mức độ 2 (vừa) Mức độ 3 (nặng) 2.3.7. Quy trình thực hiện nghiên cứu và thu thập thông tin - Xây dựng đề cương nghiên cứu - Xây dựng biểu mẫu thu thập thông tin và tài liệu hướng dẫn Tập huấn cho nhân viên y tế và điều tra viên, giám sát viên Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn điều trị thu nhận vào nghiên cứu Tư vấn cho bệnh nhân, xét nghiệm creatinine huyết thanh trước điều trị 1. Thu thập thông tin trước điều trị Và cấp thuốc ARV cho bệnh nhân 2. Theo dõi và thu thập thông AEs trên TKTW Bệnh nhân báo qua điện thoại hoặc mỗi lần tái khám NVYT khai thác thông tin, điền và gửi báo cáo AE Nhóm chuyên gia giám sát hỗ trợ trong suốt quá trình thu thập số liệu Thu nhận báo cáo, kiểm tra và làm rõ thông tin 3. Theo dõi và thu thập thông tin AEs trên thận Xét nghiệm creatinine 6 tháng/lần sau điều trị đánh giá chức năng thận Thu thập thông tin khác 6 tháng/lần Mã hóa, nhập liệu & phân tích số liệu Khảo sát đặc điểm bệnh nhân điều trị ARV Xác định tần suất, đặc điểm & một số yếu tố liên quan đến xuất hiện AEs trên TKTW Xác định tần suất, đặc điểm & một số yếu tố liên quan đến xuất hiện AEs trên thận Hình 2.2. Sơ đồ nghiên cứu 8 2.4. Quản lý, xử lý và phân tích số liệu Chúng tôi nhập liệu kép bằng phần mềm Epidata 3.1; phân tích số liệu bằng phần mềm Stata 13.0 tại Trường Đại học Y Hà Nội. * Phân tích mô tả: - Sử dụng các kỹ thuật trong phân tích mô tả. - Thời gian từ khi bắt đầu điều trị đến khi xuất hiện AEs trên TKTW hoặc thận được phân tích theo phương pháp Kaplan Meier. *Phân tích đơn biến và đa biến: Áp dụng mô hình phân tích hồi quy phi tuyến tính Cox proportional Hazard để xác định các yếu tố liên quan tới tỷ suất xuất hiện AEs trên TKTW và trên thận ở bệnh nhân điều trị ARV. + Phân tích đơn biến: Áp dụng cho từng biến độc lập để tìm hiểu tác động của từng biến số lên tỷ suất xuất hiện AE. + Phân tích đa biến: *Bước 1: Kiểm tra sự liên quan của các yếu tố trong mô hình phân tích đơn biến, các yếu tố có khả năng liên quan đến sự xuất hiện AEs (tỷ suất nguy cơ thô Crude Hazard Ratio- CHR có CI95% < 1 hoặc >1 và p < 0,05 hoặc p < 0,10) được đưa vào phân tích đa biến. Với phân tích AEs trên TKTW: chúng tôi chọn các biến có p < 0,05; Phân tích AEs trên thận: Chọn các biến có p < 0,10 nhằm tăng khả năng tìm kiếm các yếu tố có liên quan. Các biến số đưa vào ghi nhận tại thời điểm bệnh nhân mới được lựa chọn vào nghiên cứu, không phải là các biến số thay đổi theo thời gian. *Bước 2: Tất cả các biến có CI 95% > 1 hoặc < 1 và p < 0,05 (với phân tích AEs trên TKTW) hoặc p < 0,10 (với phân tích AEs trên thận) được đưa vào mô hình đa biến Cox Proportional Hazard nền. Sau đó, tiến hành phép rút từng biến không có ý nghĩa thống kê trong mô hình. Biến Xi có giá trị p thỏa mãn 2 điều kiện: 1) p có trị giá lớn nhất và 2) p > 0 ,1 sẽ được đưa ra khỏi mô hình cho đến khichỉ còn lại các biến có p < 0,05. Mô hình cuối cùng chỉ bao gồm các yếu tố liên quan độc lập đến xác suất xuất hiện AEs trên TKTW hay trên thận có p < 0,05. 2.5. Vấn đề y đức trong nghiên cứu Nghiên cứu không vi phạm quy định về đạo đức trong nghiên cứu y sinh. Tiêu chuẩn, phác đồ điều trị và các xét nghiệm chỉ định cho bệnh nhân trong suốt quá trình nghiên cứu hoàn toàn dựa trên Hướng dẫn điều trị HIV/AIDS hiện hành của Bộ Y tế. Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1. Một số đặc điểm của bệnh nhân HIV/AIDS 3.1.1. Số lượng bệnh nhân nghiên cứu Tổng số 1.181 bệnh nhân được thu nhận vào nghiên cứu từ 16 phòng khám ngoại trú (PKNT) điều trị HIV/AIDS của Hà Nội. 1.132 bệnh nhân điều trị phác đồ TDF/3TC/EFV, chỉ 49 (4,15%) điều trị phác đồ TDF/3TC/NVP. 3.1.2. Một số đặc điểm của bệnh nhân nghiên cứu - Tuổi trung bình của bệnh nhân là 35 ± 8; Nam giới chiếm 69,3%; Nữ: 30,7%; - 52,8% lây nhiễm HIV qua tiêm chích ma túy; 42,3% lây qua quan hệ tình dục - Cân nặng trung bình của bệnh nhân: 51,8 ± 7,9 kg; - 74,4% là bệnh nhân mới lần đầu điều trị ARV, bệnh nhân cũ chiếm 25,6%. - Thời gian theo dõi trung bình: 616 ± 238 ngày (tương đương 20,5 ± 7,5 tháng). - 25,4% bệnh nhân ở GĐLS 3; 13,1% GĐLS 3; Còn lại là GĐLS 1 và 2. - Giai đoạn miễn dịch: 46,2% bệnh nhân có T-CD4 < 200 tế bào/mm 3; 31,1% có TCD4 từ 200 - 349 tế bào/mm3; 14,7% T-CD4 từ 350 - 499 tế bào/mm3; - Tình trạng bệnh tật: Tỷ lệ đồng nhiễm lao ở 2 nhóm bệnh nhân mới và cũ: 20,6 và 3,3%; Nấm họng, thực quản: 19,8 - 0,3%; 9 - 15,1% (12,9 - 17,6%) đồng nhiễm HBV; 40,6% (37,4 - 44%) đồng nhiễm HCV Biểu đồ 3.1. Tình trạng duy trì điều trị của nhóm nghiên cứu (n=1.181) Thời điểm kết thúc theo dõi (31/12/2015), có 69,9% bệnh nhân còn duy trì điều trị; 4,5% bệnh nhân chuyển phác đồ khác. 3.2. Biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương ở bệnh nhân điều trị phác đồ TDF/3TC/EFV Trong số 1.132 bệnh nhân điều trị TDF/3TC/EFV, có 103 bệnh nhân đã từng điều trị EFV trước khi vào nghiên cứu, còn lại 1.029 bệnh nhân lần đầu điều trị EFV được đưa vào phân tích biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương. 3.2.1. Xác suất xuất hiện biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương Bảng 3.9. Tần suất, tỷ lệ gặp biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương (n = 1.029) Biến cố bất lợi Số lượng, tỷ lệ gặp AEs Các biểu hiện của AE Chóng mặt Mệt mỏi Nóng bừng Đau đầu Mơ nhiều, giấc mơ rõ ràng Mất ngủ Buồn nôn Ác mộng Lo lắng Dị cảm Giảm/mất tập trung Muốn tự tử Giảm/mất ham muốn tình dục Hoang tưởng Trầm cảm Khác Trong đó có: Ảo giác Buồn ngủ Choáng váng & cảm giác say Số lượng 568 Tỷ lệ% 55,2 Khoảng tin cậy (CI 95%) 52,1 - 58,3 371 306 204 167 162 137 136 67 59 34 33 1 10 16 2 91 9 7 9 36,1 29,7 19,8 16,2 15,7 13,3 13,2 6,5 5,7 3,3 3,2 0,1 1,0 1,6 0,2 8,8 0,9 0,7 0,9 33,3 - 39,3 27,1 - 32,8 17,5 - 22,5 14,1 - 18,7 13,6 - 18,2 11,3 - 15,6 11,3 - 15,5 5,1 - 8,2 4,4 - 07,4 2,3 - 4,6 2,2 - 4,5 0,002 - 0,5 0,5 - 1,8 0,9 - 2,5 0,02 - 0,7 7,2 - 10,8 0,4 - 1,7 0,3 - 1,4 0,4 - 1,7 10 55,2% (52,1 - 58,3%) bệnh nhân điều trị TDF/3TC/EFV gặp AEs trên TKTW. Các dấu hiệu được ghi nhận được: Chóng mặt (36,1%), mệt mỏi (29,7%), cảm giác nóng bừng 19,8%, đau đầu (16,2%), mơ nhiều, giấc mơ rõ ràng (15,7%), mất ngủ (13,3%), buồn nôn (13,2%), ác mộng (6,5%), lo lắng (5,7%), dị cảm (3,3%), giảm hoặc mất tập trung (3,2%), hoang tưởng (1,6%), có ý định tự tử (0,1%), trầm cảm (0,2%); 8,8% bệnh nhân có AEs khác, trong đó có: ảo giác, buồn ngủ,choáng váng. Bảng 3.10. Phân bố bệnh nhân theo số biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương Phân bố AEs Bệnh nhân gặp 1 AE Bệnh nhân gặp ≥ 2 AE Bệnh nhân gặp 2 AE Bệnh nhân gặp 3 AE Bệnh nhân gặp 4 AE Bệnh nhân gặp ≥ 5 AE Số lượng 70 498 166 137 98 97 Tỷ lệ % n = 568 Tỷ lệ % (CI 95%) n = 1029 12,3 6,8 (5,3 - 8,5) 87,7 48,4 (45,3 - 51,4) 29,2 16,1 (13,9 - 18,5) 13,3 (11,3 - 15,5) 24,1 17,3 9,5 (7,8 - 11,5) 17,1 9,4 (7 - 12,3) Trong nhóm gặp AE trên TKTW, có tới 87,7% gặp từ 2 AEs trở lên, tương đương 48,4% tổng số bệnh nhân, trong đó có tới 9,5% bệnh nhân gặp ≥ 5 biến cố bất lợi. 3.2.2. Thời gian xuất hiện biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương Bảng 3.14.Thời gian xuất hiện biến cố bất lợi kể từ khi khởi trị Thời gian xuất hiện AEs kể từ khi khởi trị Ngày thứ 1 Ngày thứ 2 Ngày thứ 3 Lũy tích ở tuần đầu tiên Lũy tích ở 2 tuần đầu tiên Lũy tích ở tháng đầu tiên từ ngày 31 - 60 (tháng thứ 2) Sau 60 ngày (sau 2 tháng) Số lượng 109 129 47 354 471 533 18 17 Tỷ lệ% (CI 95%) n = 568 19,2 (16 - 22,4) 22,7 (19,3 - 26,2) 8,3 (5,7 - 10,9) 62,3 (58,4 - 66,4) 82,9 (79,8 - 86,0) 93,8 (91,9 - 95,8) 3,2 (1,7 - 4,6) 3,0 (1,6 - 4,4) Tỷ lệ% (CI 95%) n = 1029 10,6 (8,7 - 12,5) 12,5 (10,5 - 14,6) 4,6 (3,3 - 5,8) 34,4 (31,5 - 37,3) 45,8 (42,7 - 48,8) 51,8 (48,7 - 54,9) 1,7 (0,9 - 2,6) 1,7 (0,9 - 2,4) Trong nhóm gặp AEs, tỷ lệ ghi nhận biến cố theo thời gian lần lượt là: 19,2% ngày đầu tiên; 22,7% ngày thứ 2 và 8,3% ở ngày thứ 3. Lũy tích 62,3% (58,3 - 66,3%) AEs xuất hiện trong tuần đầu tiên; 93,8% (91,9 - 95,8%) xuất hiện trong tháng đầu tiên; Chỉ 3,2% AEs xuất hiện ở tháng thứ 2 và 3% xuất hiện sau 2 tháng. Hình 3.1. Xác suất gặp biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương lũy tích theo thời gian điều trị *Ghi chú: Các đường dọc trục tung biểu diễn thời gian ở ngày thứ 7, 30, 60 và 90. 11 Mô hình phân tích Kaplan Meier cung cấp hình ảnh về xác suất tích lũy bệnh nhân gặp AEs theo thời gian điều trị của mẫu nghiên cứu. Trong thời gian 1 tuần đầu điều trị, độ dốc của đồ thị khá cao, phản ánh khả năng xuất hiện AEs chủ yếu trong khoảng thời gian này. Từ tuần thứ 2 đến hết tháng đầu tiên, độ dốc của đồ thị không cao như trong 1 tuần đầu nhưng nhiều bệnh nhân cũng đã xuất hiện AEs trong khoảng thời gian này. Từ tháng thứ 2, độ dốc của đồ thị giảm đi đáng kể nên AEs xuất hiện với mật độ thấp và từ tháng thứ 3 trở đi độ dốc của đồ thị hầu như không thay đổi phản ánh rất hiếm có bệnh nhân gặp AEs trong khoảng thời gian này. 3.2.3. Đặc điểm của biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương Bảng 3.15. Phân loại, xử trí và kết quả xử trí biến cố bất lợi Số lượng Tỷ lệ% (CI 95%) Mức độ 1 Mức độ 2 Mức độ 3 440 90 36 77,7 (74,1 - 81,1) 15,9 (12,9 - 19,2) 6,4 (4,5 - 8,7) Không xử trí gì Dừng hoặc đổi thuốc Xử trí khác 436 39 93 76,8 6,9 16,3 Tử vong do AE Tử vong do nguyên nhân khác Không rõ (không theo dõi được) Chưa hồi phục Đang hồi phục Hồi phục hoàn toàn không di chứng 0 6 21 5 36 500 0,0 1,1 3,8 0,9 6,3 87,9 Phân loại AE (n = 566) Xử trí AE (n = 568) Kết quả xử trí (n=568) Phân loại: 77,7% (74,1 - 81,1%) AEs xảy ra ở mức độ nhẹ; 15,9% (12,9 19,2%) ở mức trung bình; Chỉ 6,4% (4,5 - 8,7%) ở mức độ nặng. Xử trí: 76,8% vẫn duy trì phác đồ điều trị không phải xử trí gì; 16,3% bệnh nhân được hỗ trợ các biện pháp khác như tư vấn đổi giờ uống thuốc, uống nhiều nước, dùng thuốc điều trị triệu chứng như paracetamol, tâm sen hoặc thuốc an thần và tăng tuần hoàn não; 6,9% (39/568) nhóm gặp AEs, tương đương 3,8% tổng số bệnh nhân (39/1029) phải ngừng và đổi thuốc. Kết quả: 87,9% bệnh nhân đã hồi phục hoàn toàn, không có trường hợp tử vong hoặc phục hồi để lại di chứng do AEs. Thời điểm kết thúc nghiên cứu, còn 0,9% bệnh nhân chưa hồi phục và 6,3% hồi phục không hoàn toàn. Bảng 3.16. Thời gian hồi phục hoàn toàn kể từ khi xuất hiện biến cố bất lợi Thời gian Thời gian xuất hiện AE (ngày thứ) Thời gian hồi phục hoàn toàn (ngày thứ) Trung vị 3 (1 - 123) 32 (4 - 247) Tứ phân vị 25% 2 15 Tứ phân vị 75% 8 76 Thời gian trung vị xuất hiện AEs là 3 ngày, tứ phân vị 25 và 75%: 2 và 8 ngày; Thời gian hồi phục hoàn toàn AEs là 32 ngày, tứ phân vị 25% và 75%: 15 và 76 ngày. 12 3.2.4. Xác định yếu tố liên quan đến sự xuất hiện AEs trên thần kinh trung ương Bảng 3.17. Phân tích đặc điểm nhân khẩu học trong mô hình Cox đơn biến tìm yếu tố liên quan tới sự xuất hiện AEs trên thần kinh trung ương Biến độc lập CI 95% p Tỷ suất nguy cơ thô (CHR) Nhóm tuổi 0,918 < 30 tuổi 1 1 30 - 40 tuổi 0,98 0,80 - 1,21 0,865 41 - 50 tuổi > 50 tuổi 0,92 0,93 0,70 - 1,20 0,59 - 1,46 0,525 0,755 0,355 Nam Nữ 1 1,04 1 0,88 - 1,23 1 1,02 1 0,85 - 1,23 Giới tính Hành vi tiêm chích Không tiêm chích Có tiêm chích Tình trạng dinh dưỡng Bình thường Suy dinh dưỡng nhẹ Suy dinh dưỡng vừa Suy dinh dưỡng nặng 0,627 0,131 1 1,01 1,10 0,69 1 0,83 - 1,24 0,8 - 1,49 0,49 - 0,98 0,887 0,535 0,038 Tuổi, giới, hành vi nghiện chích ma túy không liên quan tới xuất hiện AEs. Bảng 3.18. Phân tích đặc điểm lâm sàng, miễn dịch trong mô hình Cox đơn biến tìm yếu tố liên quan sự xuất hiện AEs trên thần kinh trung ương Biến độc lập CI 95% p Tỷ suất nguy cơ thô (CHR) Tiền sử điều trị ARV Bệnh nhân mới Bệnh nhân cũ GĐLS khi khởi trị Giai đoạn lâm sàng 1 Giai đoạn lâm sàng 2 Giai đoạn lâm sàng 3 Giai đoạn lâm sàng 4 Tình trạng miễn dịch khởi trị CD4 < 200 CD4 từ 200 - 349 CD4 từ 350 - 499 CD4 ≥ 500 Đồng nhiễm lao (có/không) Viêm phổi (có/không) Suy kiệt (có/ không) Nhiễm HCV (có/không) Nhiễm HBV (có/không) Điều trị cotrimoxazol (có/không) Điều trị methadone (có/ không) ĐT dự phòng lao (có/ không) 0,795 1 0,97 (0,77 - 1,22) 1 0,77 - 1,22 0,015 1 1,04 0,81 0,72 1 0,84 - 1,29 0,65 - 0,99 0,55 - 0,95 1 1,38 1,37 1,27 0,65 0,77 0,34 0,93 1,08 1,18 1,17 1,87 1 1,15 - 1,67 1,06 - 1,75 0,89 - 1,82 0,51 - 0,82 0,52 - 1,15 0,18 - 0,66 0,77 - 1,13 0,84 - 1,39 0,99 - 1,93 0,66 - 2,07 1,24 - 2,81 0,691 0,046 0,019 0,003 0,001 0,014 0,191 0,000 0,183 0,0001 0,463 0,558 0,055 0,602 0,006 13 GĐLS muộn, tình trạng suy giảm miễn dịch nhẹ hoặc tiến triển, đồng mắc bệnh lao, tình trạng suy kiệt của bệnh nhân khi khởi trị và sử dụng đồng thời thuốc dự phòng lao INH có liên quan tới xuất hiện AEs trên TKTW. Biến cố bất lợi trên TKTW ghi nhận ít hơn 0,81 lần ở bệnh nhân GĐLS 3 (CHR = 0,81; CI 95%: 0,65 - 0,99; p = 0,046) và ít hơn 0,72 lần ở GĐLS 4 (CHR = 0,72; CI 95 %: 0,55 - 0,95; p = 0,019) so với bệnh nhân ở GĐLS 1. Bệnh nhân suy giảm miễn dịch nhẹ (T-CD4: 350 - 499 tế bào/mm 3) có tỷ suất nguy cơ thô cao gấp 1,37 lần (CHR = 1,37; CI 95%: 1,06 - 1,75; p = 0,014), suy giảm miễn dịch tiến triển (T-CD4: 200 - 349 tế bào//mm 3) cao gấp 1,38 lần (CHR = 1,38; CI 95%: 1,15 - 1,67; p = 0,001) so với bệnh nhân suy giảm miễn dịch nặng (T-CD4 < 200 tế bào/mm3), Bệnh nhân suy kiệt ghi nhận được AEs ít hơn, chỉ bằng 0,34 lần nhóm không suy kiệt (CHR = 0,34; CI 95%: 0,18 - 0,66; p = 0,0001; Bệnh nhân đồng mắc lao ghi nhận AE chỉ bằng 0,65 lần bệnh nhân không mắc bệnh lao (CHR = 0,65; CI 95%: 0,51 - 0,82; p < 0,001), nhưng tỷ suất nguy cơ thô tăng gấp 1,87 ở bệnh nhân dùng đồng thời thuốc điều trị dự phòng lao INH so với bệnh nhân không điều trị thuốc này (CHR = 1,87; CI 95%: 1,24 - 2,81; p < 0,01). Bảng 3.19. Phân tích mô hình Cox đa biến tìm yếu tố liên quan tới xuất hiện AEs trên thần kinh trung ương Các biến trong mô hình GĐLS khi khởi trị Giai đoạn lâm sàng 1 Giai đoạn lâm sàng 2 Giai đoạn lâm sàng 3 Giai đoạn lâm sàng 4 Tình trạng miễn dịch khi khởi trị CD4 < 200 CD4 từ 200 - 349 CD4 từ 350 - 499 CD4 ≥ 500 Đồng nhiễm lao (có/không) Suy kiệt (có/ không) Điều trị dự phòng lao (có/không) Tỷ suất nguy cơ hiệu chỉnh (AHR) (CI 95%) p 1 1,05 0,95 1,18 0,83 - 1,33 0,73 - 1,23 0,83 - 1,68 0,676 0,702 0,363 1 1,21 1,24 1,18 0,70 0.33 1,82 0,96 - 1,53 0,93 - 1,65 0,79 - 1,77 0,50 - 0,96 0,15 - 0,75 1,16 - 2,84 0,109 0,147 0,427 0,029 0,008 0,009 Kết quả phân tích mô hình Cox proportional Hazard đa biến: Chỉ có tình trạng suy kiệt, đồng nhiễm lao khi khởi trị và điều trị phối hợp thuốc dự phòng lao liên quan tới xuất hiện AEs trên TKTW. Tỷ suất nguy cơ sau hiệu chỉnh ở nhóm suy kiệt ít hơn, chỉ bằng 0,33 lần so với nhóm không suy kiệt (Adjusted hazard ratio - AHR = 0,33; CI 95%: 0,15 - 0,75; p = 0,008); Nhóm đồng mắc bệnh lao ít hơn, chỉ bằng 0,7 lần ở so với không mắc lao (AHR: 0,7; CI 95%: 0,50 - 0,96; p = 0,029); Nhưng lại tăng gấp 1,82 lần ở bệnh nhân dùng đồng thời thuốc điều trị dự phòng lao INH so với bệnh nhân không điều trị thuốc này (AHR: 1,82; CI 95%: 1,16 - 2,84; p = 0,009). 14 3.3. Biến cố bất lợi trên thận ở bệnh nhân điều trị phác đồ tenofovir/ lamivudine/efavirenz và tenofovir/lamivudine/nevirapine Trong 1.181 bệnh nhân đưa vào nghiên cứu có 934 bệnh nhân có đủ xét nghiệm creatinine huyết thanh trong vòng 180 ngày trước điều trị và xét nghiệm đánh giá sau điều trị được đưa vào phân tích biến cố bất lợi trên trên thận. Trong đó 1,9% bệnh nhân tăng nồng độ creatinine huyết thanh trước điều trị TDF nhưng chỉ tăng ở giai đoạn 1 (cao nhất ở nam là 144 µmol/L, nữ: 128 µmol/L); 9,7% bệnh nhân có eGF trước điều trị (eGFR cơ sở) < 60ml/phút. 3.3.1. Xác suất xuất hiện biến cố bất lợi trên thận Bảng 3.22. Tần suất, tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố bất lợi trên thận (n = 934) Chỉ số đánh giá Tần suất Tỷ lệ% (CI 95%) Tổng số bệnh nhân ghi nhận biến cố Bệnh nhân giảm eGFR > 25% so với cơ sở 323 298 34,6 (31,5 - 37,7) 31,9 (28,9 - 35) Bệnh nhân tăng creatinine huyết thanh 125 13,4 (11,3 - 15,7) Tổng số 34,6% (31,5 - 37,7%) bệnh nhân gặp AEs trên thận ở cả 2 hình thức: Tăng creatinine và/hoặc giảm eGFR > 25% so với cơ sở; Trong đó 31,9% (28,9 35%) bệnh nhân giảm eGFR > 25% so với eGFR cơ sở; 125 (13,4%: 11,3 - 15,7%) bệnh nhân tăng creatinine huyết thanh; 3.3.2. Thời gian xuất hiện biến cố bất lợi trên thận Hình 3.2. Xác suất ghi nhận biến cố giảm eGFR tích lũy theo thời gian. Biểu đồ Kaplan Meier biểu diễn xác suất tích lũy biến cố giảm eGFR > 25% theo thời gian điều trị cho thấy AE xuất hiện bất cứ thời gian nào trong quá trình điều trị. Xác suất lũy tích AE tăng theo thời gian điều trị, càng điều trị lâu xác suất gặp AE càng lớn: Sau 24 tháng điều trị, xác suất tích lũy biến cố giảm eGFR trên 25% so với mức cơ sở (trước điều trị) khoảng 40%. 15 Hình 3.3 Xác suất ghi nhận biến cố tăng creatinine huyết thanh lũy tích theo thời gian Biến cố tăng creatinine huyết thanh cũng gặp trong suốt quá trình điều trị, xác suất lũy tích biến cố tăng theo thời gian điều trị: Sau 30 tháng điều trị, xác suất tích lũy AE khoảng 20%. Biểu đồ 3.5. Tỷ lệ mới mắc biến cố bất lợi thận tại các thời điểm sau điều trị Tỷ lệ xuất hiện biến cố giảm eGFR cao nhất ở khoảng thời gian 3 tháng sau điều trị (43,4%) sau đó giảm dần theo thời gian, từ 3 - 6 tháng: 12,6% và khoảng thời gian mỗi 6 tháng tiếp theo tỷ lệ lần lượt là: 10,4; 7,6; 8,1; 6,6%. Tỷ lệ tăng creatine huyết thanh ở bệnh nhân cũng giảm dần theo thời gian, trong 3 tháng đầu sau điều trị là 11,5%; từ 3 - 6 tháng: 4,9%, khoảng thời gian mỗi 6 tháng tiếp theo là: 5; 3,5; 4,0 và 2,7%. 16 Biểu đồ 3.6. Tỷ lệ hiện mắc biến cố giảm eGFR tại các thời điểm Tỷ lệ hiện mắc biến cố giảm eGFR có xu hướng tăng theo thời gian điều trị: Từ 19,2% (thời điểm 0 - 6 tháng) lên 26,3% (18 - 24 tháng) và 28,6% (> 24 tháng). 3.3.3. Đặc điểm của biến cố bất lợi trên thận Bảng 3.28. Phân loại mức độ nghiêm trọng của biến cố giảm Egfr Phân loại độ nghiêm trọng của AE theo eGFR Tổng n = 934 Số lượng (%) Nhóm 1* n = 843 Số lượng (%) Nhóm 2* n = 91 Số lượng (%) Tổng số biến cố thận 323 (34,6) 302 (35,8) 21 (23,1) Biến cố giảm eGFR > 25% 298 (31,9) 290 (34,4) 8 (8,8) Phân loại AE khi xuất hiện n = 298 n = 290 n=8 281 (94,3) 273 (94,1) 8 (100) eGFR giảm > 25% - 50% eGFR giảm > 50% - 75% 17 (5,7) 17 (5,9) 0 (0) eGFR giảm > 75% 0 0 0 Số Bệnh nhân có eGFR < 60 (6,4) 42 (5,0) 18 (19,8) 50ml/ph, trong đó: 30 ≤ eGFR < 50ml/phút 59 (6,3) 41 (5,0) 17 (18,7) 15 ≤ eGFR < 30ml/phút) 1 (0,1) 0 1 (1,1) eGFR <15ml/phút 0 0 0 Tại thời điểm AE nặng nhất eGFR giảm > 25% - 50% 260 (87,2) 252 (86,9) 8 (100) eGFR giảm > 50% - 75% 38 (12,8) 38 (13,1) 0 (0) 0 0 0 eGFR giảm > 75% Số Bệnh nhân có eGFR < 74 (7,9) 56 (6,6) 18 (19,8) 50ml/ph, trong đó: 30 ≤ eGFR <50ml/phút 72 (7,7) 55 (6,5) 17 (18,7) 15 ≤ eGFR <30ml/phút 2 (0,2) 1 (0,1) 1 (1,1) eGFR <15ml/phút 0 0 0 *Ghi chú: Nhóm 1: eGFR cơ sở ≥ 60 ml/phút; Nhóm 2: eGFR cơ sở < 60 ml/phút) p p= 0,481 p= 0,022 p= 0,273 p= 0,107 Ở thời điểm bắt đầu xuất hiện AE: 94,3% (281/298) bệnh nhân gặp AE thận ở mức độ nhẹ (eGFR giảm > 25 - 50%) và 5,7% (17/298) ở mức trung bình (eGFR giảm > 50 - 75%), không có mức nặng (giảm eGFR > 75%). 17 Tại thời điểm AE được đánh giá nặng nhất: 87,2% (260/298) bệnh nhân gặp AE ở mức nhẹ; 12,8% (38/298) mức trung bình, không có mức nặng; 7,9% (74/934) bệnh nhân giảm eGFR < 50 ml/phút, trong đó: 72 trường hợp eGFR từ 30 đến < 50ml/phút; 02 trường hợp eGFR < 30 ml/phút. Bảng 3.29. Mức độ nghiêm trọng của biến cố tăng creatinine huyết thanh Phân loại độ giảm creatinine huyết thanh Tổng n =934 Số lượng (%) 125 (13,4) Nhóm 1* n =916 Số lượng (%) 124 (13,5) Nhóm 2* n =18 Số lượng (%) 1 (1/18) Số lượng và Tỷ lệ gặp AE Phân loại AE khi xuất hiện Mức 1: Tăng Cre >1,0 - 1,5 lần 124 (99,2) 124 (100) 0 1 (0,8) 0 1 (1/18) Mức 2: Tăng Cre > 1,5 - 3 lần 0 0 0 Mức 3: Tăng Cre > 3 - 6 lần Mức 4: Tăng Cre > 6,0 lần 0 0 0 Thời điểm biến cố nặng nhất 124 (99,2) 124 (100) 0 Mức 1: Tăng Cre >1,0 - 1,5 lần Mức 2: Tăng Cre > 1,5 - 3 lần 1 (0,8) 0 1 (1/18) 0 0 0 Mức 3: Tăng Cre > 3 - 6 lần 0 0 0 Mức 4: Tăng Cre > 6,0 lần *Ghi chú: Nhóm 1: Creatinine huyết thanh trong giới hạn bình thường (nam ≤ 120, nữ ≤ 100 mol/L); Nhóm 2: Creatinine huyết thanh trên giới hạn bình thường 13,4% (125/934) bệnh nhân tăng nồng độ creatinine huyết thanh nhưng gặp chủ yếu ở nhóm 1 (nồng độ creatinine cơ sở trong giới hạn bình thường), chỉ 1/18 bệnh nhân nhóm 2 gặp biến cố (creatinine tăng từ mức 1 sang mức 2); 100% bệnh nhân chỉ tăng creatinine 1 mức và 99,2% bệnh nhân tăng creatinine mức độ nhẹ (> 1 - 1,5 lần). Bảng 3.30. Xử trí các trường hợp eGFR < 50 ml/phút và kết quả xử trí Xử trí Giảm liều Thay phác đồ Ngừng Thuốc Dùng thuốc hỗ trợ Tư vấn Không xử trí Kết quả sau xử trí eGFR cải thiện >50ml/ph Vẫn điều trị TDF nguyên liều eGFR cải thiện >50ml/ph: Có giảm liều TDF/thay thuốc eGFR chưa cải thiện Tiến triển nặng lên Chưa xét nghiệm sau AE Bỏ trị + chuyển Tử vong không liên quan AE Nhóm giảm eGER sau điều trị (n = 74) Số lượng (%) 8* (10,8) 6 (4 cải thiện, 2 chưa) 0 2 (2,7) 10 (13,5) 59 (79,7) Nhóm giảm eGER trước điều trị (n = 23) Số lượng (%) 3* 2* (1 cải thiện, 1 chưa) 0 0 0 18 (78,3) 34 (46,0) 11 (47,8) 8 (10,8) 1/23 (4,4) 22 (29,7) 1 (đã giảm liều) 5 2 2 8 (34,8) 1 (đã giảm liều) 0 1 (chuyển) 1