Tài liệu Khái quát về quá trình phân bào receptors của thuốc

MỤC LỤC I. KHÁI QUÁT VỀ QUÁ TRÌNH PHÂN BÀO-RECEPTORS CỦA THUỐC........................................... 3 I.1 Sự phân chia của các tế bào ung thư.................................................................................................... 3 I.2 Đích tác động của thuốc ...................................................................................................................... 5 II. ALKALOID VINCA................................................................................................................................ 7 II.1 Cấu trúc vi ống ................................................................................................................................... 7 II.2 Cơ chế tác động của alkaloid vinca .................................................................................................... 7 II.3 Các thuốc tiêu biểu của nhóm alkaloid vinca ..................................................................................... 8 II.3.1 Vinblastin .................................................................................................................................... 9 II.3.2 Vincristin ................................................................................................................................... 10 II.3.3 Vinorelbine ................................................................................................................................ 14 II.3.4 Vindesin .................................................................................................................................... 18 III. TAXAN................................................................................................................................................. 22 III.1 Cơ chế tác động............................................................................................................................... 22 III.2 Cấu trúc hóa học: ............................................................................................................................ 23 III.3 Chuyển hóa: .................................................................................................................................... 24 III. 4 Các thuốc tiêu biểu......................................................................................................................... 25 III.4.1 Paclitaxel .................................................................................................................................. 25 III.4.2 Docetaxel ................................................................................................................................. 28 IV.CÁC NHÓM THUỐC KHÁC ............................................................................................................... 32 IV.1 NHÓM EPOTHILONE .................................................................................................................. 32 IV.2 NHÓM NITƠ MUSTARD: ............................................................................................................ 39 V. THÔNG TIN THUỐC SỬ DỤNG HIỆN TẠI ...................................................................................... 45 VI. TÀI LIỆU THAM KHẢO .................................................................................................................... 45 Danh sách hình Hình 1:Quá trình phân bào .................................................................................................. 3 Hình 2: Receptors của thuốc................................................................................................ 5 Hình 3: Quá trình hình thành thoi vô sắc ............................................................................ 5 Hình 4: Sơ đồ đích tác động của nhóm thuốc lên quá trình phân bào ................................. 6 Hình 5: Cấu tạo vi ống ......................................................................................................... 7 Hình 6: Sơ đồ điều chế Vinorelbine .................................................................................. 15 Hình 7: Cơ chế hoạt động của taxol trong sự hình thành vi ống ....................................... 22 Hình 8: Taxane trên thị trường .......................................................................................... 23 Hình 9: Sơ đồ của hóa của Paclitaxel và Docetaxel .......................................................... 24 Hình 10: Sơ đồ chuyển hóa của Cabazitaxel ..................................................................... 25 Hình 11: Sơ đồ tổng hợp epothilone - Giai đoạn 1 ........................................................... 34 Hình 12: Sơ đồ điều chế epothilone .................................................................................. 36 Hình 13: Sơ đồ điều chế epothilone .................................................................................. 37 I. KHÁI QUÁT VỀ QUÁ TRÌNH PHÂN BÀO-RECEPTORS CỦA THUỐC I.1 Sự phân chia của các tế bào ung thư Gồm 4 giai đoạn: Hình 1:Quá trình phân bào – Giai đoạn G1: là thời kỳ sau gián phân. Tế bào sinh ra enzym cần cho tổng hợp ADN – Giai đoạn S: Nhân đôi ADN – Giai đoạn G2: Thời kỳ tiền gián phân, tổng hợp ARN, topoisomerase I va II – Giai đoạn M: thời kỳ gián phân, gồm có 4 kì: kì đầu, kì giữa, kì sau và kì cuối Các kì Đặc điểm Kì đầu Nhân phồng to, nhiễm sắc thể xuất hiện. Giữa kì đầu, có thể quan sát được nhiễm sắc thể kép gồm 2 chromatid dính với nhau ở phần tâm gọi là cặp chromatid chị em. Hạch nhân biến mất. Cuối kì đầu, màng nhân biến mất, thoi phân bào được hình thành từ các ống vi thể của tế bào chất gồm vi ống thể cực, vi ống thể tâm động và vi ống thể sao. Ngoài ba loại trên còn có các ống vi thể tự do nằm rải rác trong thoi phân bào. Hình Kì giữa Nhiễm sắc thể co ngắn tối đa, có hình dạng nhất định. Chúng tập trung trên mặt phẳng xích đạo của thoi phân bào. Kì sau Hai tâm động đột ngột tách đôi làm cho hai cromatid tách rời nhau. Mỗi cromatid bị kéo về mỗi cực tế bào với tốc độ khoảng 1 µm/phút. Các ống vi thể tâm động bị rút ngắn dần, trong khi các ống vi thể cực được kéo dài thêm làm cho hai cực của thoi phân bào càng bị đẩy xa hơn. Các ống vi thể tâm động tiếp tục bị rút ngắn và biến mất khi cromatid về đến cực tế bào. Kì cuối Khi các nhiễm sắc thể con về hai cực của tế bào, chúng tập hợp lại và tháo xoắn tạo thành mạng nhiễm sắc. Màng nhân tái lập nhờ các mãnh bám theo nhiễm sắc thể và nhờ lưới nội sinh chất ráp lại. Hạch nhân tái hiện từ miền tổ chức hạch nhân ở một số nhiễm sắc thể. Như vậy, hai nhân con được hình thành trong tế bào mẹ, mỗi nhân này vẫn giữ nguyên số nhiễm sắc 2n của tế bào mẹ. Khi tế bào hoàn tất chu kỳ, có 3 tình huống có thể xảy ra: – Tiếp tục đi vào chu kỳ để phân chia – Biệt hoá thành tế bào chuyên biệt rồi cuối cùng chết – Đi vào pha G0: Ở các mô ung thư của người, có khoảng hơn 50% tế bào ở giai đoạn nghỉ, không phân chia. Vì vậy, chúng ít nhạy cảm với hoá trị I.2 Đích tác động của thuốc Hình 2: Receptors của thuốc Hình 3: Quá trình hình thành thoi vô sắc Các nhóm thuốc điều trị ung thư thường hướng đến các giai đoạn phân chia tế bào. Cụ thể, ở giai đoạn phân bào, các nhóm thuốc trị ung thư sẽ ức lên các quá trình: – Hình thành thoi vô sắc – Hình thành và phân hủy các ống vi thể 6-MERCAPTOPURINE 6-THIOGUANINE Ức chế sinh tổng hợp nhân Purine Ức chế tổng hợp DNA METHOTREXATE Ức chế tổng hợp dihydrofolat reductase, giảm tổng hợp thymidylate và purine. BLEOMYCIN DAUNORUBICIN DOXORUBICIN Khóa chức năng topoisomerase PROTEIN TYROSINE KINASE INHIBITORS, KHÁNG THỂ ĐƠN DÒNG Khóa hoạt động của con đường tín hiệu HYDROXYUREA Ức chế ribonucleotide reductase 5-FLUOROURACIL Ức chế tổng hợp thymidylate GEMCITABINE CYTARABINE FLUDARABINE Ức chế tổng hợp ADN PLATINUM ANALOGS ALKYLATING AGENTS MITOMYCIN Gây gãy chuỗi ADN L-ASAPARAGINASE Cạn nguồn asparagine Ức chế tổng hợp protein TAXANES VINCA ALKALOIDS ESTRAMUSTINE Ức chế chức năng của vi ống ATRA ARSENIC TRIOXIDE HISTONE DEACELYASE INHIBITORS cảm ứng sự khác biệt Hình 4: Sơ đồ đích tác động của nhóm thuốc lên quá trình phân bào II. ALKALOID VINCA II.1 Cấu trúc vi ống Vi ống là polymer protein có ở tất cả các tế bào sinh vật nhân thực, có đường kính khoảng 24 mm, bao gồm hàng nghìn đơn phân (dimer tubulin gồm α-tubulin và βtubulin) sắp xếp lại với nhau tạo thành vách dạng lưới có từ 1015 sợi tiền tơ - protofilament (ở động vật có vú là 13). Bởi vì tính định hướng của dimer tubulin, hai đầu của vi ống có phần khác nhau. Đầu có thể thêm vào hoặc loại bỏ dimer tubulin với tốc độ nhanh hơn nhiều so với đầu còn lại (đầu cực âm) gọi là đầu cực dương. Hình 5: Cấu tạo vi ống Trong quá trình vi ống lắp ráp thành thoi phân bào, cực âm ở tại cực thoi phân bào, còn cực dương ở xa so với cực của thoi phân bào. Một đặc điểm nổi bật giúp vi ống luôn thực hiện được vai trò quan trọng của mình là tính linh động. Tính linh động của vi ống thể hiện ở khả năng thêm vào các đơn phân làm vi ống dài ra (gọi là polymer hóa) hoặc loại bỏ các đơn phân làm vi ống ngắn đi (gọi là khử polymer hóa) từ hai đầu của vi ống. Vi ống có thể chuyển từ trạng thái polymer hóa sang trạng thái khử polymer hóa hoặc ngược lại. Thông thường, đầu cực dương của mỗi vi ống đều có một lớp tubulin gắn mũ GTP giúp ổn định cấu trúc vi ống. Khi mũ GTP ngẫu nhiên bị mất thì các protofilament xoay ra ngoài và các vi ống nhanh chóng bị khử polymer hóa. Trong quá trình hoặc ngay sau khi khử polymer hóa, các tiểu đơn vị thủy phân GTP liên kết với chúng và trở nên không thể thay đổi. Vì vậy, lưới vi ống chủ yếu là các tubulin-GDP và bị khử polymer hóa do mất các tubulin-GDP và oligomer từ đầu cực dương. II.2 Cơ chế tác động của alkaloid vinca Nhiều alkaloids tự nhiên được tìm thấy trong Catharanthus roseus có tiềm năng ngăn chặn sự phân bào. Trái ngược với các taxoids, các alkaloid vinca ngăn chặn sự phân chia tế bào bằng cách ức chế sự polyme hóa. Chúng liên kết vào bề mặt của 2 dị dimer (heterodimer) tại lòng ống bên trong tại một vị trí có ái lực cao đơn lẻ trên đầu cực dương của ống và làm giảm đi sự hấp thu guanosine triphosphat (GTP) cần thiết cho sự kéo dài của vi ống. Sự liên kết đồng thời với α và β-tubulin gây ra sự liên kết chéo của các protein dẫn đến một cấu trúc các sợi tiền tơ (protofilament) rất bền. Việc ức chế sự kéo dài vi ống xảy ra ở nồng độ substoichiometric – tại đó các alkaloid chiếm đóng chỉ khoảng 1-2% tổng số vị trí ái lực nhưng có thể gây ra ức chế sự sắp xếp các vi ống lên đến 50%. Tại nồng độ cao, khi alkaloid liên kết với các vị trí ái lực cao trở thành stoichiometric và các vị trí gắn kết có ái lực thấp hơn và trên thành ống cũng được chiếm đóng. Sự khử polymer hoá được kích thích dẫn đến sự tiếp xúc với các vị trí gắn kết của alkaloid bổ sung và kết quả là sự thay đổi mạnh trong cấu hình vi ống. Khối kết tập xoắn ốc (spiral aggregates), sợi tiền tơ (protofilament) và dạng cấu trúc tinh thể cũng như thoi vô sắc (mitotic spindle) cuối cùng bị phân hủy. Việc mất trực tiếp thoi vô sắc làm nhiễm sắc thể (chromosome) bị kết thành khối trong hình dạng dị biệt (balls and stars) dẫn đến tế bào chết. Bản chất hóa học đặc điệt của các vị trí gắn kết của các alkaloid vinca vẫn chưa biết hết vì gặp khó khăn trong việc phát triển và triển khai các thử nghiệm liên kết cũng như phân tích dữ liệu. Trong 3 loại vinca alkaloid được lưu hành trên thị trường, vincristine liên kết chặt chẽ nhất trong khi vinblastin có ái lực thấp nhất. Bởi vì các alkaloid vinca đi vào trong tế bào qua cơ chế khuếch tán thụ động đơn thuần, vinorelbin và vinblastin không liên kết thân dầu hơn vincristin có thể được hấp thu nhiều hơn vào mô. Tuy nhiên vincristin bị đào thải chậm khỏi cơ thể và có thời gian bán thải dài nhất trong 3 chất kết quả là vincristin có thời gian tiếp xúc với tế bào khối u kéo dài. Giống như các taxane, sự đề kháng của khối u với vinca alkaloid cũng thông qua p-glycoprotein. II.3 Các thuốc tiêu biểu của nhóm alkaloid vinca Khi nghiên cứu cây dừa cạn (Catharanthus rosea) nhằm mục đích điều trị đái tháo đường, 1958 Nobel và cộng sự đã phân lập được một alkaloid có tác dụng làm giảm sự sinh sản của tế bào tủy xương chuột. Trong đó có 2 alkaloid là vinblastin và vincristin được sử dụng trong lâm sàng và sử dụng để bán tổng hợp nên vindesin và vinorelbin. II.3.1 Vinblastin Tên khoa học IUPAC: methyl (3aR,4R,5S,5aR,10bR,13aR)-4-(acetyloxy)-3a-ethyl-9[(5S,7R,9S)-5-ethyl-5-hydroxy-9-(methoxycarbonyl)-1,4,5,6,7,8,9,10-octahydro-2H-3,7methanoazacycloundecino[5,4-b]indol-9-yl]-5-hydroxy-8-methoxy-6-methyl3a,4,5,5a,6,11,12,13a-octahydro-1H-indolizino[8,1-cd]carbazole-5-carboxylate sulfate 1. Công thức phân tử: C46H60N4O13S 2. Tên thương mại (tên biệt dược): Velban ® 3. Tính chất lý hóa: Bột tinh thể màu trắng hoặc vàng nhạt, rất hút ẩm, tan hoàn toàn trong nước, hầu như không tan trong cồn. 4. Kiểm nghiệm: Định tính: IR so sánh với phổ của chất chuẩn HPLC Thử tinh khiết: a. Pha dung dịch S: Hòa tan hoàn toàn 50 mg trong carbon dioxide-free water R và pha loãng tới 10 ml với cùng dung môi b. Độ trong của dung dịch: Dung dịch S trong suốt và không đậm màu hơn dung dịch đối chiếu Y7 c. Tạp chất liên quan: HPLC d. Mất khối lượng do sấy khô Định lượng: HPLC (giữ dung dịch trong nước đá trước khi sử dụng) 5. Tác dụng dược lý: a. Vinblastin can thiệp vào phase M của chu trình tế bào bằng cách liên kết với tubulin và ngăn cản sự hình thành vi ống, kết quả làm phá vỡ sự sắp xếp của thoi vô sắc, tế bào khối u chết đi. 6. Dược động học: Hấp thu: Không hấp thu qua đường tiêu hóa Phân bố: Liên kết mạnh với protein, tập trung trong tiểu cầu Chuyển hóa: Chuyển hóa bởi CYP3A thành dạng chất chuyển hóa có họat tính desacetylvinblastin Đào thải: Đào thải qua nước tiểu và mật theo phân ra ngoài Thời gian bán thải: 25 giờ 7. Chỉ định: Ung thư tinh hoàn di căn (kết hợp bleomycin và cisplatin); Bệnh Hodgkin và các u hạch khác; Sarcom Kaposi và ung thư mô bào X, u nguyên bào thần kinh 8. Tác dụng phụ và độc tính: Ngăn cản sinh sản tế bào tủy mạnh; Rối loạn tiêu hóa; Suy yếu cơ, nhược cơ, run rẩy, bệnh thần kinh ngoại biên; Hội chứng tiết ADH không thích hợp; Gây đờ đẫn, ảo giác, hôn mê. 9. Liều dùng và đường dùng: IV, 0.1 – 0.15 mg/kg mỗi tuần một lần II.3.2 Vincristin 1. Tên khoa học IUPAC: Methyl(3aR,4R,5S,5aR,10bR,13aR)-4-(acetyloxy)-3aethyl-9- [(5S,7R,9S)-5ethyl-5-hydroxy-9-(methoxycarbonyl)-1,4,5,6,7,8,9,10octahydro-2H-3,7-methano azacycloundecino[5,4-b] indol-9-yl]-6-formyl-5hydroxy-8-methoxy-3a,4,5,5a,6, 11,12,13a-octahydro-1H-indolizino[8,1-cd] carbazole-5carboxylatesulfate 2. Công thức phân tử: C46H58N4O14S 3. Tên thương mại (tên biệt dược): Vincran®, Vincasar PFS®, Oncovin®, Marqibo® 4. Tính chất lý hóa: Bột tinh thể màu trắng hoặc hơi vàng, rất hút ẩm. Hòa tan tự do trong nước 2.27 mg/L ở 25°C, tan trong cồn. Nhiệt độ nóng chảy 424 - 428° F. pH 3.5 – 4.5 5. Kiểm nghiệm: Định tính: A. IR B. Lắc một lượng chế phẩm tương đương khoảng 1 mg vincristin sulfat khan với 3 ml cloroform (TT), lọc và rửa giấy lọc với 2 ml cloroform (TT). Tập hợp dịch lọc và dịch rửa, làm bay hơi cloroform đến cắn ở nhiệt độ khoảng 40 oC. Thêm 0,2 ml dung dịch vanilin 1% trong acid hydrocloric đậm đặc (TT) mới pha vào cắn, sẽ xuất hiện màu cam sau khoảng 1 phút (phân biệt với vinblastin sulfat). (Theo DĐVN 4) Thử tinh khiết: Pha dung dịch S: Hòa tan hoàn toàn 50 mg trong carbon dioxide-free water R và pha loãng tới 10 ml với cùng dung môi Độ trong của dung dịch: Dung dịch S trong suốt và không đậm màu hơn dung dịch đối chiếu Y7 pH: Pha loãng 2 ml dung dịch S thành 10 ml bằng carbon dioxide-free water R. 3.5 – 4.5 Tạp chất liên quan: HPLC A. 3’ – hydroxy – vincristine B. Leurosine Định lượng Hoà tan bột thuốc trong một lọ chế phẩm với một thể tích methanol (TT) thích hợp để thu được dung dịch vincristin sulfat khan có nồng độ khoảng 0,005%. Đo độ hấp thụ (Phụ lục 4.1) của dung dịch thu được ở bước sóng hấp thụ cực đại 297 nm, dùng mẫu trắng là methanol (TT). Tính hàm lượng của C46H56N4O10.H2SO4 theo A (1%, 1 cm). Lấy 177 là giá trị A (1%, 1 cm) ở bước sóng 297 nm hoặc tiến hành song song với dung dịch vincristin sulfat chuẩn có nồng độ tương đương trong cùng điều kiện. Thực hiện như vậy trên 9 lọ nữa. Hàm lượng vincristin sulfat, C46H56N4O10.H2SO4, trong chế phẩm được tính theo hàm lượng trung bình từ 10 kết quả định lượng trên. (Theo DĐVN 4) 6. Tác dụng dược lý: Vincristin liên kết đặc hiệu với tubulin là protein ống vi thể, phong bế sự tạo thành các thoi phân bào cần thiết cho sự phân chia tế bào. Do đó vincristin có tính đặc hiệu cao trên chu kỳ tế bào, và ức chế sự phân chia tế bào ở kỳ giữa (metaphase). Ở nồng độ cao, thuốc diệt được tế bào, còn ở nồng độ thấp, làm ngừng phân chia tế bào. Do thuốc có tính đặc hiệu với kỳ giữa của sự phân chia tế bào, nên độc lực với tế bào thay đổi theo thời gian tiếp xúc với thuốc. 7. Dược động học: Hấp thu: Hấp thu kém qua đường tiêu hóa Phân bố: Liên kết mạnh với protein, không vượt qua hàng rào máu não ở lượng đáng kể Chuyển hóa: Chuyển hóa ở gan Đào thải: Đào thải chủ yếu qua mật vào phân ra ngoài (ở dạng nguyên thủy và chuyển hóa 70-80%) và nước tiểu Thời gian bán thải: 85 giờ. Nhờ có thời gian bán thải dài và độ lưu giữ thuốc cao trong tế bào, nên không cần thiết phải truyền kéo dài. 8. Chỉ định: Phối hợp với các thuốc hóa trị liệu khác trong điều trị bệnh leukemia cấp, bệnh Hodgkin, u lympho không Hodgkin, sarcom cơ vân, u nguyên bào thần kinh và u Wilm. Vincristin cũng tỏ ra có ích trong điều trị bệnh leukemia mạn, sarcom Ewing, u sùi dạng nấm, sarcom Kaposi, các sarcom mô mềm, sarcom xương, u melanin, đa u tủy, ung thư lá nuôi, ung thư trực tràng, não, vú, cổ tử cung, ung thư tuyến giáp và ung thư phổi. 9. Tác dụng phụ: Thường gặp Giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu. Tăng huyết áp hoặc giảm huyết áp. Táo bón, liệt ruột, đau bụng. Rụng tóc (12 - 45%). Tổn hại da hoặc mô mềm nếu tiêm thuốc ra ngoài mạch. Ðau xương, đau vùng xương hàm trên và hàm dưới, đau cổ và họng. Mất các phản xạ sâu, dị cảm, mất cảm giác ở ngón tay, ngón chân, mất đồng vận, tác động trên dây thần kinh sọ vận động. Ít gặp Sốt, chán ăn, nhức đầu. Co giật, đặc biệt là ở trẻ em. Buồn nôn, nôn, viêm miệng. Mất trương lực bàng quang, đái khó. Co thắt phế quản, khó thở cấp, thường gặp hơn khi dùng cùng với mitomycin. Hiếm gặp Hôn mê (trẻ em). Hội chứng tiết nhiều hormon chống bài niệu (SIADH). Viêm mô tế bào, sưng nề. Mù vỏ não tạm thời, teo thần kinh thị giác dẫn đến mù. Xử trí Táo bón và liệt ruột thường gặp và thường kèm theo co cứng bụng. Nên dùng các chất làm mềm phân, thuốc nhuận tràng và thụt tháo. Vincristin có thể gây bệnh thận do acid uric nếu u bị tiêu quá nhiều. Khi xảy ra, cần kiềm hóa nước tiểu, kiểm soát tình trạng tăng acid uric huyết và phải dùng thuốc ức chế tổng hợp acid uric như alopurinol. Ðộc tính trên thần kinh có liên quan đến liều dùng. Cần hết sức chú ý tính liều vincristin, vì quá liều có thể có hậu quả rất nghiêm trọng thậm chí tử vong. Người bệnh phải được thông báo về tác dụng độc trên thần kinh nếu dùng vincristin cho người bệnh đã có bệnh thần kinh từ trước hoặc dùng phối hợp với các thuốc khác độc trên thần kinh. Hầu hết người bệnh vẫn tồn tại triệu chứng thần kinh nhẹ ở ngón tay, ngón chân vài tháng sau khi ngừng điều trị. Trường hợp vincristin gây tiết hormon chống bài niệu, cần hạn chế dùng dịch. 10. Liều lượng: Vincristin thải trừ chậm nên có nguy cơ gây tích lũy nếu dùng lặp lại. Do đó ít nhất một tuần mới được dùng một lần.  Liều dùng cho người lớn: Tiêm tĩnh mạch 10 - 30 microgam/kg thể trọng hoặc 400 microgam tới 1,4 mg/m2 diện tích cơ thể, mỗi tuần tiêm 1 lần. Giảm 50% liều dùng ở người bệnh có nồng độ bilirubin huyết thanh trên 3 mg/100 ml.  Liều dùng cho trẻ em: Tiêm tĩnh mạch 1,5 - 2 mg/m2 diện tích cơ thể, mỗi tuần tiêm 1 lần. Với trẻ từ 10 kg trở xuống, liều khởi đầu là 50 microgam/kg, mỗi tuần 1 lần. Giảm 50% liều dùng ở người bệnh có nồng độ bilirubin huyết thanh trên 3 mg/100 ml. Nếu bị leukemia hệ thần kinh trung ương, cần phải dùng phối hợp với các thuốc khác, vì vincristin không qua được hàng rào máu - não đủ liều điều trị. II.3.3 Vinorelbine 1. Công thức phân tử: C53H66N4O20 2. Tên khoa học IUPAC: Methyl (3aR,4R,5S,5aR,10bR,13aR)-4-(acetyloxy)-3aethyl-9-[(6R,8S)-4-ethyl-8-(methoxycarbonyl)-1,3,6,7,8,9-hexahydro-2,6methano-2H-azacyclodecino[4,3-b]indol-8-yl]-5-hydroxy-8-methoxy-6-methyl3a,4,5,5a,6,11,12,13a-octahydro-1Hindolizino[8,1-cd]carbazole-5carboxylatedihydrogenbis[(2R,3R)-2,3-dihydroxybutanedioate]. Tên thương mại (tên biệt dược): Vinorelbin Ebewe 10mg hoặc 50mg 3. Phương pháp điều chế: Vinorelbine được bán tổng hợp từ vindoline và catharanthine hoặc từ leurosine. Trong cả hai trường hợp đều đi qua chất trung gian anhydrovinblastine. Anhydrovinblastine sau đó được phản ứng tuần tự với Nbromosuccinimide và axit trifluorooctetic, sau đó là tetrafluoroborate bạc để tạo ra vinorelbine. Hình 6: Sơ đồ điều chế Vinorelbine 4. Tính chất lý hóa: Chất rắn, màu trắng, nhiệt độ nóng chảy 235 – 237 oC. Tan tốt trong nước. Phổ UV cho 4 cực đại hấp thu: 215 nm, 268 nm, 293 nm, 310 nm. Vinorelbin tatrate ổn định nhất ở pH 3,5. Vinorelbin tatrate ổn định sau khi mở ở 25 oC lên đến 72h. 5. Kiểm nghiệm: Định tính: A. Phổ IR B. Phản ứng của nhóm tartrate Thử tinh khiết: Pha dung dịch S: Hòa tan hoàn toàn 0.14 g vào water R và pha loãng tới 10 ml với cùng dung môi Độ trong của dung dịch: Dung dịch S trong suốt và độ hấp thu của nó tại 420 nm không lớn hơn 0.03 pH: 3.8 cho dung dịch S Tạp chất liên quan: HPLC Boron: tối đa 50 ppm Dung dịch thử: Hòa tan 0.1 g mẫu thử vào 2ml nước cất tinh khiết, làm lạnh trong nước đá. Thêm từ từ 10 ml H2SO4 tinh khiết vào, khuấy và làm ấm đến nhiệt độ phòng. Thêm 10 ml dung dịch carminic acid R trong H2SO4 tinh khiết 0.5g/L. Dung dịch đối chiếu: Pha loãng 2.5 ml dung dịch acid boric R 0.572g/L với 100 ml nước tinh khiết. Lấy 2 ml dung dịch này và làm lạnh trong nước đá. Thêm từ từ 10 ml H2SO4 tinh khiết vào, khuấy và làm ấm đến nhiệt độ phòng. Thêm 10 ml dung dịch carminic acid R trong H2SO4 tinh khiết 0.5g/L. Mẫu trắng: Làm lạnh 2 ml nước tinh khiết trong nước đá. Thêm từ từ 10 ml H2SO4 tinh khiết vào, khuấy và làm ấm đến nhiệt độ phòng. Thêm 10 ml dung dịch carminic acid R trong H2SO4 tinh khiết 0.5g/L. Sau 45 phút, đo độ hấp thu tại khoảng bước sóng 560 - 650 nm. Giá trị độ hấp thu cao nhất của dung dịch thử không được lớn hơn dung dịch đối chiếu. Flouride: tối đa 5 ppm. Sử dụng máy đo điện thế với điện cực chỉ thị chọn lọc Flo và điện cực đối chiếu Ag-AgCl. Ion Ag: tối đa 5ppm. Phát hiện bằng phổ hấp thu nguyên tử Nội độc tố vi khuẩn: ít hơn 2 IU/mg Định lượng: 1. 2. HPLC – MS Hòa tan 0.35 g trong 40 ml acid acetic băng. Chuẩn độ với HClO4 0.1M, xác định điểm kết thúc chuẩn độ bằng điện thế kế. 1ml HClO4 0.1M tương đương với 53.96 mg C53H66N4O20. 6. Tác dụng dược lý: Vinorelbine liên kết với tubulin và ngăn ngừa sự hình thành của thoi vô sắc, dẫn tới việc kìm hãm sự phát triển của tế bào khối u ở phase M. Tác nhân này cũng có thể can thiệp vào axit amin, AMP vòng và chuyển hóa glutathione; sự hoạt động của ATPase phụ thuộc Ca ++; hô hấp tế bào; và sự tổng hợp nucleic acid và lipid.. 7. Dược động học: Thuốc được chuyển hóa ở gan. Liên kết với protein 79,691,2%.Thời gian bán thải 24 giờ. 8. Chỉ định: Vindesine được chỉ định để điều trị ung thư phổi, ung thư vú. Chống chỉ định: Phụ nữ mang thai (đặc biệt là 3 tháng đầu thai kỳ), phụ nữ cho con bú. Mẫn cảm với hoạt chất, suy gan nặng. 9. Tác dụng phụ: Gây suy giảm tủy xương do vậy cần phải giảm liều khi hai hay nhiều thuốc gây suy giảm tủy xương được sử dụng đồng thời hay liên tiếp. Tác dụng phụ chính yếu và liều lượng của vinorelbine là giảm bạch cầu. Tỉ lệ bị ức chế tủy xương dường như không bị ảnh hưởng bởi tuổi tác hoặc trước khi tiếp xúc với hóa trị liệu. Granulocyte ít hơn 2000 và 500 / cu mm xảy ra ở 90% và 36% bệnh nhân, tương ứng. Giảm bạch cầu (dưới 4000 / mm2 mm) xảy ra ở 92% bệnh nhân, và ở 15% bệnh nhân nặng (ít hơn 1000 tế bào / mm2). Phản ứng có hại: Thiếu máu, giảm bạch cầu trung tính. Hiếm: khó thở & co thắt phế quản, phản ứng da tại chỗ & lan tỏa. mất phản xạ ở gân, liệt ruột nhẹ. Đau bỏng tại nơi tiêm & viêm tĩnh mạch tại chỗ. Tiêu chảy, táo bón, buồn nôn, rụng tóc. Tương tác thuốc: Tử vong do sốt giảm bạch cầu ở sốt xuất huyết xảy ra ở 3 bệnh nhân dùng vinorelbine và cisplatin. Nhiễm trùng (loại không xác định) đã được báo cáo ở 11% bệnh nhân dùng vinorelbine và cisplatin so với dưới 1% số bệnh nhân dùng cisplatin đơn thuần và nhiễm trùng nặng xảy ra ở 6% bệnh nhân được điều trị phối hợp. Nhiễm trùng đường hô hấp được báo cáo ở những bệnh nhân dùng vinorelbine và cisplatin (10%) hoặc cisplatin đơn thuần (3%). Sử dụng đồng thời vinorelbine và paclitaxel có thể làm tăng nguy cơ bệnh thần kinh. 10. Liều lượng và đường dùng: IV, 2.0 mg/ m2 mỗi tuần 11. Bảo quản: Các lọ nguyên chất phải được bảo quản lạnh ở 2 – 8 oC. Hợp chất này được ổn định trong điều kiện làm lạnh trong 30 ngày. II.3.4 Vindesin 1. Tên khoa học IUPAC: Methyl (5S,7R,9S)-9-[(3aR,4R,5S,5aR,10bR,13aR)-5carbamoyl-3a-ethyl-4,5-dihydroxy-8-methoxy-6-methyl-3a,4,5,5a,6,11,12,13a octahydro-1H-indolizino[8,1-cd]carbazol-9-yl]-5-ethyl-5-hydroxy1,4,5,6,7,8,9,10- octahydro-2H-3,7-methanoazacycloundecino-[4,5-b]indole-9carboxylate sulfate 2. Công thức phân tử: C43H57N5O11S 3. Tên thương mại (tên biệt dược): Eldisine 5 mg (vindesinsulfate) 4. Phương pháp điều chế: Vindesine là dẫn chất alkaloid bán tổng hợp đầu tiên đươc đưa vào điều trị ung thư trong lâm sàng. Chất này được bán tổng hợp từ chất có trong tự nhiên là vinblastine hay deacetyl-vinblastine bằng phương pháp như hình sau: 5. Tính chất lý hóa: Chất rắn, màu trắng, nhiệt độ nóng chảy 230 – 232 oC. Tan hoàn toàn trong nước, ethanol, không tan trong cyclohexane. Phổ UV cho 4 cực đại hấp thu: 214 nm, 266 nm, 288 nm, 296 nm. Vindesine sulfate ổn định nhất ở pH 1,9 và bị tủa khi pH > 6. Vindesine sulfate 20 g / ml trong dextrose 5 % trong nước, lactate hoặc natri clorua 0,9 % không bị mất tác dụng sau 4 tuần khi bảo quản lạnh ở -20 oC. 6. Kiểm nghiệm: Định tính: phổ IR so sánh với phổ chuẩn Thử tinh khiết: Pha dung dịch S: Hòa tan hoàn toàn 50 mg trong carbon dioxide-free water R và pha loãng tới 10 ml với cùng dung môi Độ trong của dung dịch: Dung dịch S trong suốt và không đậm màu hơn dung dịch đối chiếu Y7 pH: 3.5 – 5.5 cho dung dịch S Tạp chất liên quan: HPLC Vindesine 3′-N-oxide Vinblastine Desacetylvinblastine hydrazide Acetonitril: Sắc kí khí. Tối đa 1.5% m/m. Mất khối lượng do làm khô Định lượng: HPLC 7. Tác dụng dược lý: Vindesine bắt giữ các tế bào trong pha giữa phân bào. Nó mạnh gấp 3 lần vincristine và gấp 10 lần vinblastine điều này đã được nghiên cứu in vitro với liều được thiết kế để bắt giữ từ 10 – 15% tế bào trong sự phân bào. Tác dụng dược lực ở liều bắt giữ 40 – 50% tế bào trong sự phân bào của vindesine và vincristine thì gần bằng nhau. Không giống như vinblastine, vindesine sản sinh ra rất ít tế bào sau điều trị. Vindesine đã được chứng minh có tác dụng ở những bệnh nhân đã đề kháng với nhiều thuốc bao gồm cả vincristine. 8. Dược động học: Thuốc được chuyển hóa ở gan. Liên kết với protein 65 – 75 %. Thời gian bán thải 24 giờ. 9. Chỉ định: Vindesine được chỉ định để điều trị ung thư máu cấp, u bạch huyết ác tính, bệnh Hodgkin, tăng bạch cầu cấp tính. Vindesine được chỉ định để điều trị ung thư máu