Tài liệu Các chất ức chế tâm thần babiturat và benzodiazepin

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC ĐẠI NAM KHOA DƯỢC TIỂU LUẬN Đề tài: Các chất ức chế tâm thần: Barbiturat và Benzodiazepin MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ ………………………………………………………………….1 NỘI DUNG BÁO CÁO ………………………………………………………..2 A. BARBITURATE…………………………………………………………….2 1. Tính chất và nguồn gốc ……………………………………………………..2 1.1 Tính chất …………………………………………………………………...2 1.2 Nguồn gốc …………………………………………………………………3 2. Độc tính và cơ chế gây độc ………………………………………………...4 3. Triệu chứng ngộ độc Barbiturate …………………………………………..6 4. Xử trí, điều trị, phòng tranh ………………………………………………..6 4.1 Xử trí ……………………………………………………………………...6 4.2 Điều trị ……………………………………………………………………7 4.3 Phòng bệnh ……………………………………………………………….9 5. Định tính, Định lượng ……………………………………………………..9 5.1 Các phản ứng định tính …………………………………………………..10 5.2 Các phản ứng định lượng ………………………………………………..11 B. BENZODIAZEPIN ………………………………………………………14 1. Tính chất và nguồn gốc …………………………………………………...16 1.1 Tính chất …………………………………………………………………16 1.2 Nguồn gốc ……………………………………………………………….16 2. Độc tính và cơ chế ………………………………………………………...18 3. Triệu chứng ngộ độc ………………………………………………………20 4. Điều trị và phòng tránh ……………………………………………………21 4.1 Điều trị …………………………………………………………………...22 4.2 Phòng tránh ………………………………………………………………25 5. Định tính, Định lượng …………………………………………………….25 5.1 Định tinh …………………………………………………………………25 5.2 Định lượng ………………………………………………………………25 C. KẾT LUẬN ………………………………………………………………26 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT BZD : Benzodiazepine GABA : Gama amino butyric acid NK: Nội khí quản QRS: Danh từ riêng trên điện tâm đồ ECG: Điện tâm đồ UV-VIS: Ultraviolet Visible ( Tử ngoại khả kiến) PeeP: Positive End Expiratory Airway Pressure ( Áp lực dương tính cuối thì thở ra) CVVH : Lọc máu liên tục tĩnh mạch- tĩnh mạch CVP: Central venous pressure ( Áp lực tĩnh mạch trung tâm) BN : Bệnh nhân TM: Tĩnh mạch HA: Huyết áp DANH MỤC BẢNG Bảng 1: Phân loại thuốc an thần gây ngủ dẫn xuất của acid barbituric Bảng 2: Sử dụng thuốc thử Bảng 3: Phương pháp đo phổ UV Bảng 4: Liều theo chỉ định khác nhau của benzodiazepine DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ 1. Acid barbitric (2,4,6 – trioxohexahydropyrimidin) được tạo thành từ acid malonic và ure. 2. Công thúc hóa học chung: Benzodiazepine 3. Vòng benzodiazepin, các nhóm thế và công thức chung của 1 số thuốc 4. Nguồn gốc 5. Cơ chế tác dụng của benzodiazepin ĐẶT VẤN ĐỀ Thuốc ức chế tâm thần còn gọi là Thuốc an thần kinh, an thần chủ yếu hay thuốc liệt thần. Là thuốc an thần mạnh, chống rối loạn tâm thần thể hưng cảm, làm giảm các kích thích về tâm thần, giảm ý thức, hoang tưởng, ảo giác, lo sợ… tạo cảm giác thờ ơ, lãnh đạm. Ở liều điều trị, thuốc không gây ngủ, không gây mê nhưng có tác dụng trên thần kinh trung ương và thần kinh thực vật: gây hạ huyết áp, hạ thân nhiệt, chống nôn, hội chứng ngoại tháp và các rối loạn nội tiết… Do ức chế thần kinh trung ương, thuốc ngủ tạo một giấc ngủ gần giấc ngủ sinh lý. Khi dùng liều thấp, thuốc gây tác dụng an thần, với liều cao có thể gây mê. Thuốc có thể gây ngộ độc và chết khi dung ở liều cao. Để làm giảm trạng thái căng thẳng thần kinh… trước đây thường dùng barbiturate và một số thuốc ngủ khác như dẫn xuất piperidion, carbamate, rượu, paraldehyde, dẫn xuất benzodiazepine. Ngày này,hay dung thuốc bình thần- gây ngủ loại benzodiazepine vì ít gây quen thuốc và ít tác dụng không mong muốn. * Các thuốc trong nhóm thể hiện tác dụng thông qua các cơ chế sau: - Ức chế receptor dopaminergic ở não mà quan trọng nhất là receptor D2. - Ức chế các receptor khác như serotonergic, alpha-adrenergic, cholinergic và histaminic H1. * Phân loại Dựa theo cấu trúc hóa học, nhóm được chia thành các loại sau: - Dẫn xuất phenothiazin: clorpromazin, fluphenazin… - Dẫn xuất butyrophenon: haloperidol. - Dẫn xuất benzamid: sulpirid, remoxiprid. - Các dẫn xuất khác: dẫn xuất benzisoxazol,…. 1 NỘI DUNG BÁO CÁO A. BARBITURATE: ( Độc chất học- ĐH Dược HN xuất bản 2015)  Khái niệm: Barbiturat là một loại thuốc hoạt động như một thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương, và do đó có thể tạo ra một phổ tác dụng rộng, từ an thần nhẹ đến tử vong. Barbiturat có hiệu quả như thuốc giải lo âu, thuốc thôi miên và thuốc chống co giật, nhưng có khả năng gây nghiện về thể chất và tâm lý. Chúng phần lớn đã được thay thế bằng các thuốc benzodiazepin trong thực hành y tế thông thường, đặc biệt là trong điều trị chứng lo âu và mất ngủ, do nguy cơ gây nghiện và quá liều thấp hơn đáng kể và thiếu thuốc giải độc cho chứng quá liều barbiturat. Mặc dù vậy, barbiturat vẫn được sử dụng cho nhiều mục đích khác nhau: gây mê toàn thân, động kinh, điều trị chứng đau nửa đầu cấp tính hoặc đau đầu chùm, cái chết êm ái, xử tử hình bằng thuốc độc và tự tử có hỗ trợ 1 . Tính chất và nguồn gốc: ( Độc chất học- ĐH Dược HN xuất bản 2015) 1.1 Tính chất: Các barbiturat đều là những tinh thể trắng , ít tan trong nước và ether dầu hoả tan nhiều trong dung môi hữu cơ ( Alcol , Ether , Cloroform ) , dễ thăng hoa trong chân không ở 170-180°C . Điểm nóng chảy trong khoảng 100- 190°C . Acid barbituric có tính acid mạnh nhất với pK = 4,04 . Các dẫn xuất có tính acid yếu hơn pK , từ 7,4-8,6 . Do có tính acid nên chúng tạo muối không tan với một số ion kim loại nặng như Ag+, Hg22+, mặt khác lại dễ tan trong dung dịch kiềm và carbonat . Tính acid bắt nguồn từ hai nguyên tử H linh động nằm giữa hai nhóm carbonyl, trong dung dịch tồn tại các dạng hô biến enol và imidol . Các barbiturat ( Bạc ) dễ tạo phức hỗn hợp ( Bac2MeXn ) với một số ion kim loại ( Me ) như Cu2+ , Co2+ , Hg2+. Phối tử X có thể là amoniac, amin, pyridin, diphenylcarbazon ... Các phức hỗn hợp này là dễ tan trong dung môi, bị phân 2 hủy khi có nước, có màu hoặc tinh thể đặc trưng nên được ứng dụng trong phân tích các barbiurat. Ví dụ phức hỗn hợp của barbiturat với Cu2+ và pyridin ( Py ) được hình thành như sau : Bac + Cu2+ + 2Py → Bac2CuPy2 Hầu hết các barbiturat có phổ hấp thụ UV đặc trưng và phụ thuộc vào pH của dung dịch . 1.2 Nguồn gốc Acid barbitric (2,4,6 – trioxohexahydropyrimidin) được tạo thành từ acid malonic và ure. NH2 O=C HOOC + NH2 Urê NH CH2 OC O=C2 HOOC C NH Acid malonic H OC H Acid barbituric Vì là acid mạnh, dễ bị phân ly nên acid barbituric chưa khuếch tán được qua màng sinh học và chưa có tác dụng. Khi thay H ở C5 bằng các gốc R1 và R2, được các barbiturat ( là các acid yếu, ít phân ly) có tác dụng ức chế thần kinh trung ương. Bảng 1: Phân loại thuốc an thần gây ngủ dẫn xuất của acid barbituric Nhóm thuốc Thời gian tác dụng Tác dụng dài 8-12 giờ Tác dụng trung bình Thuốc điển hình Phenobarbital, barbital, butabarbital, aprobarbital. Amobarbital, pentobarbital, 4 – 8 giờ heptabarbital, cyclobarbital… Tác dụng ngắn 1- 3 giờ Hexobarbital, secobarbital Tác dụng rất ngắn 30 – 60 phút 3 Thiopental, thiobarbital, thialbarbital… 2. Độc tính và cơ chế gây độc: ( Độc chất học- ĐH Dược HN xuất bản 2015) Các dẫn xuất barbiturat có tính chất gây ngủ, dựa vào thời gian gây ngủ, người ta chia barbiturat làm các loại: - Tác dụng dài (8-12 giờ) như: barbital, phenobarbital, butobarbital.. - Tác dụng trung bình (4-8 giờ) như: allobarbital, amobarbital, heptabarbital.. -Tác dụng ngăn (1-3 giờ) như: cyclobarbital, pentobarbital... - Tác dụng cực ngăn (0,5-1 giờ) để gây mê như thiopental, methohexital.. Loại tác dụng dài tan nhiêu trong nước hơn các loại khác. Loại tác dụng ngăn và cực ngắn tan mạnh trong lipid và nhanh chóng đi vào não gây hôn mẽ, sau đó nhanh chóng phân tán vào các mô khác do đó thời gian tác dụng ngắn hơn nhiều so với thời gian bán thải của chúng. Các barbiturat hấp thu nhanh qua niêm mạc dạ dày, được chuyên hoá ở gan, sau Sau đó đào thài qua nước tiêu ở nguyên dạng hay sản phẩm chuyển hoá. Tỷ lệ thải trừ nguyên dạng thay đổi theo từng hợp chất như: barbital thai trừ nguyên dạng qua nước tiểu 65- 80%, dial không quá 30%, hexobarbital 15-20%, pentotal 0,3%... Với các dẫn xuất thể vòng không no hoặc thế ở N1 ít dược tìm thấy dạng không chuyển hóa trong nước tiểu. Ở liều cao, các barbiturat ức chê thần kinh trung ương, ức chế trung tâm vận mạch và hộ hấp, gây rối loạn ý thức, rồi loạn hô hấp, hạ huyết áp, làm mất phản xạ ho. Tác dung này còn tùy thuộc vào người dùng thuốc như: sự nhạy cảm, tuổi, tình trạng gan thân, nghiện rượu, thai nghén.. Ví dụ có trường uống liều diều trị nhưng không chịu được thuốc dẫn đến tử vong. Ngược lại có trường hợp uống liều rất cao vẫn bình thường như có trường hợp uống phenolbarbital liều cao (nồng độ trong máu 11,8mg%) hay uống 30 viên amyllobarbital trong một ngày (nồng độ trong máu 4,2 mg%) nhưng vẫn tỉnh táo, vẫn sống bình thường. 4 Tác dụng của barbiturat tăng lên khi có mặt các thuốc ức chể thần kinh khác. Nhiều trường hợp có tác dụng kết hợp giữa barbiturat và rượu đưa đến tử vong từ sau cơn hôn mê sâu mặc dù nồng độ trong máu không cao (dưới 1mg%). Các thuốc ức chế thần kinh khác như morphin và dẫn xuất, clorpromazin, bromid... cũng tăng tác dụng của barbiturat. Nồng độ trong máu ở các trường hợp từ vong do uống liều cao barbiturat với cả loại thuốc tác dụng ngắn hay dài khoảng 6-10mg%. Liều uống để tự sát (hoặc đầu độc) cao hơn nhiều so với liều điều trị (thường gấp 5-10 lần) tuy nhiên với các thuốc tác dụng chậm, uống với lượng lớn sẽ tích luỹ nhiều trong các cơ quan. Để phân biệt tự sát of dầu độc) với ngô độc trường diễn có thể dựa vào ti lệ barbiturat trong máu và trong gan. Trong ngộ độc trường diễn tỉ lệ này có giá trị gần 1, nhưng nếu uống một liều cao barbiturat gây hôn mê rồi chết ngay thì tỉ lệ này lớn hơn rất nhiều. Khi uống liều quá cao (do tự sát hay bị đầu độc) sẽ bị hôn mê. Sự liên quan giữa nổng độ đo trong máu và mức độ nhiễm độc thay đổi theo từng loại barbiturat. Người ta đã xác định được nồng độ của một số barbiturat theo các giai đoạn tác dụng của chúng. Quá trình tác dụng của các barbiturat được chia thành năm giai đoạn như sau - Giai đoạn 1: tỉnh táo. - Giai đoạn 2: còn phản xạ, trả lời được nhưng không nhớ, kích thích phản ứng đúng. - Giai doạn 3: hôn mê, còn phản xạ, khi kích thích phản ứng không đúng nhịp. - Giai đoạn 4: hôn mê, mất phản xạ, kích thích không phản ứng; nhịp thở và thở và huyết áp bình thường. - Giai đoạn 5: hôn mê, khó thở, huyết áp hạ. Ranh giới giữa các giai đoạn chi là tương đối nhưng từ giai đoạn hai trở đi được coi là đã bị ngộ độc thực sự. Khi ngộ độc sẽ gây rồi loạn hô hấp, tụt lưỡi, nuốt khó, ứ đọng đờm dãi, rồi loạn tuần hoàn, huyết áp hạ, suy thận cấp, hạ thân nhiệt, bội nhiễm phổi 5 Ngộ độc thiobarbiturat có thê xảy ra khi gây mê. Ở giai đoạn cuối có thể bị hôn mê kèm theo hai biến chứng nguy hiểm: rồi loạn hồ hấp (nhịp và biên độ thay đổi có giai đoạn ngừng thở, cuối cùng là ngừng thở hắn) và rối loạn tĩnh mạch (hạ huyết áp, truy mạch dẫn đến ngừng tim). Nồng độ thiobarbiturat trong huyết tương gây ngộ độc khoảng 2mg%. 3. Triệu chứng ngộ độc barbiturat: ( Độc chất học- ĐH Dược HN xuất bản 2015) - Buồn ngủ, mất dần phản xạ. Nếu nặng mất hết phản xạ gân xương, phản giác mạc. - Đồng từ giãn nhưng vẫn còn phản xạ với ánh sáng. - Giản mạch da và có thể hạ thân nhiệt (do giảm chuyển hóa chung) - Giảm lưu lượng hô hấp, giảm thông khí phế nang. - Rối loạn tuần hoàn: hạ huyết áp, trụy tim mạch. - Nạn nhân hôn mê, chết do liệt hô hấp, phù não, suy thận cấp. 4. Xử trí, điều trị, phòng tránh ( Độc chất học- ĐH Dược HN xuất bản 2015) 4.1. Xử trí Loại trừ chất độc: Rửa dạ dày bằng dung dịch NaCl 0,9% hay KMNO4 0,1%. Rửa dạ dày rất có hiệu quả khi mới ngộ độc, ngay cả khi ngộ độc lâu cũng nên rửa dạ dày. Lấy dịch rửa dạ dày tim chất độc. Nếu người bệnh hôn mê trong 6 giờ đầu thì đặt nội khí quản và rửa da dày bằng ống thông (đặt sonde). Có thể cho uống thêm than hoạt để hấp phụ chất độc hoặc uống sorbitol 1-2g/kg. mở khí quản nêu cân. - Chống rối loạn hô hấp: hút đờm dãi, thở oxy, hô hấp nhân tạo ở giai đoạn nặng, - Tăng đào thài chất độc: Gây lợi tiểu cưỡng bức bằng cách truyền dung dịch NaCI 0,9% hoặc glucose 5% (4-6 L/ngày). Lợi tiểu thẩm thấu bằng cách truyền tĩnh mạch chậm dung dịch manitol (100g/L) để tăng thải barbiturat. Kiềm hóa 6 huyết tương bằng cách truyển dung dịch NaHCO, 1,4% (0,5-1 L). Người bệnh suy thận thì phải lọc thận. Ngộ độc nặng nên chạy thận nhân tạo. - Chống suy tuần hoàn: điều chỉnh trao đổi nước, điện giải. Nếu truỵ tim mạch cần chống sốc, truyền noradrenalin, huyềt tương, máu. - Nâng sức để kháng, dùng kháng sinh để chống bội nhiễm trong trường hợp hôn mê. - Xử trí khi bị ngộ độc thiobarbiturat: chống rối loạn hộ hấp bằng hô hấp nhân tạo, đặt nội khí quản, cho thờ máy; dùng thuốc trợ tim như noradrenalin, coramin. 4.2 Điều trị: (Ngộ độc barbituric: chẩn đoán và điều trị hồi sức tích cực (dieutri.vn))  Mục tiêu điều trị, nguyên tắc điều trị  - Nhanh chóng cho BN tỉnh đê tránh biến chứng bằng các nguyên tắc sau: - Tăng cường đào thải chất độc ra ngoài cơ thể - Bảo đảm hô hấp, tuần hoàn - Bảo đảm dinh dưỡng và chống bội nhiễm.  Điều trị cụ thể - Bệnh nhân tỉnh: + Rửa dạ dày (nếu chưa rửa ở tuyến huyện): 3 -5 lít bằng nước sạch có pha muối (5g/l). + AntipoisBm: 6 típ , 1 típ mỗi 2 giờ, nếu không có AntipoisBm thì dùng: + Than hoạt: 20 g/lần, mỗi 2 giờ đến đủ 120 g (trẻ em: 1g/kg) pha với thuốc nhuận tràng: Sorbitol  20 - 40 g/ lần.   - Bệnh nhân hôn mê: + Đặt ống nội khí quản có bóng chèn, thông khí nhân tạo (bóp bóng hoặc thở máy). + Nếu tụt huyết áp: truyền NaCl 0,9 %: 2000 ml trong 1-2 giờ. Nếu huyết áp vẫn tụt, tiến hành đặt catheter tĩnh mạch trung tâm, đo CVP (áp lực tĩnh mạch trung tâm), truyền dịch theo CVP, phối hợp với  thuốc vận mạch (Dopamin,Noradrenalin…), 7 + Đảm bảo hô hấp, tuần hoàn mới tiến hành rửa dạ dày, cho bơm AntipoisBm hoăc than hoạt, sorbitol - Lợi tiểu cưỡng bức và kiềm hoá nước tiểu: + Truyền dịch dựa vào áp lực tĩnh mạch trung tâm. Truyền để bệnh nhân tiểu 4000 - 6000 ml/ 24 h với pH nước tiểu 7 - 8. - Truyền: + Natri chlorua 0,9 %: 2000 - 3000 ml/ 24 h. + Glucose 5 %: 2000 - 3000 ml/ 24 h. + Bicarbonat Natri: 1 -2 mEq/ kg mỗi 4 - 6 h để đạt pH nước tiểu 7 - 8. + Bù kali chlorua pha 1 g vào mỗi chai 500 ml   - Lọc ngoài thận: Chỉ định suy thận, suy gan, nhiễm độc nặng (gardenal máu > 4 mg %). Thận nhân tạo: bệnh nhân tỉnh nhanh, sau 6 giờ lọc thải được 1/2 lượng barbituric trong máu, hoặc lọc hấp phụ resin. Trong trường hợp bệnh nhân hôn mê sâu, tụt huyết áp cần lọc máu tĩnh mạch tĩnh mạch liện tục (CVVH). Độc chất được thải trừ chậm hơn so với lọc máu thẩm tách do vậy không gây ra hiện tượng tái phân bố độc chất, biểu hiện lâm sàng sau khi lọc bệnh nhân đã tỉnh không bị hôn mê trở lại như trong lọc máu thẩm tách. Kết quả nghiên cứu ở Trung tâm chống độc bệnh viện Bạch Mai cho thấy CVVH giảm được thời gian hôn mê, thời gian thở máy so với 1 cuộc lọc thận nhân tạo 4 giờ.  Điều trị hỗ trợ: - Chống bội nhiễm: kháng sinh thích hợp. - Chống đông: Lovenox 40mg: tiêm dưới da bụng 1 ống/ngày. - Phù phổi cấp tổn thương do trào ngược: Thông khí nhân tạo với PEEP, hạn chế dịch. - Đảm bảo dinh dưỡng 30-40 Calo/kg/ngày, vệ sinh chống loét, vật lý trị liệu. Tiến triển và biến chứng Nếu không được điều trị, bệnh nhân tiến triển và có các biến chứng sau: - Viêm phổi, xẹp phổi, loét mục, viêm loét.giác mạc. 8 - Tắc mạch do huyết khối (do nằm lâu) - Suy thận cấp do tiêu cơ vân. - Suy đa tạng, tử vong. - Để tránh các biến chứng trên cần chăm sóc tốt bệnh nhân, thay đổi tư thế bệnh nhân 3lần/ngày kết hợp với lí liệu pháp hô hấp; dùng kháng sinh khi cần; dùng lovenox 4.3 Phòng bệnh: (Ngộ độc barbituric: chẩn đoán và điều trị hồi sức tích cực (dieutri.vn))  Cần đề phòng một trong các biến chứng sau: - Viêm phổi, xẹp phổi, loét mục, viêm loét giác mạc. - Tắc mạch do huyết khối. - Suy thận cấp do tiêu cơ vân.  Để tránh các biến chứng trên cần chăm sóc tốt bệnh nhân, thay đổi tư thế bệnh nhân 3 lần/ngày kết hợp với lí liệu pháp hô hấp, dùng kháng sinh khi cần, chống đông dự phòng dùng Lovenox: ống 20mg, tiêm dưới da 1 ống/ngày. Tuy nhiên, điều trị tích cực bằng bài niệu tích cực phối hợp lọc máu giúp bệnh nhân chóng hồi tỉnh là cách phòng biến chứng tốt nhất.  Bệnh nhân cần được tư vấn và khám chuyên khoa tâm thần sau khi ra viện. 5. Định tính, định lượng: ( Độc chất học- ĐH Dược HN xuất bản 2015) * Xử lý mẫu phân tích Mẫu thử có thể được tiến hành phân lập sơ bộ barbiturat bằng một phương pháp thích hợp như làm khô băng natri sulfat hoặc chiết liên tục bằng Soxhlet. Sau đó tinh chế dịch chiết bằng cách phù hợp như chiết lại bằng ether hay cloroform. Cách làm này mất nhiều thời gian, không đáp ứng được yêu cầu của cấp cứu ngộ độc. Vì vậy nhiêu tác già đề xuất cách phân lập cấp tốc từ nước rừa da dày, máu hoặc nước tiểu bằng cách chuyển pH chiết bằng dung môi thích hợp nhiều lần. Ví dụ: - Lấy một lượng mẩu thử thích hợp từ nước rửa da dày, acid hoá đến pH = 2 và lắc mạnh với đồng thể tích dung môi (ether hoặc cloroform). Sau khi tách lớp 9 dung môi và rửa với dung dịch NaHCO3 5%. Sau đó chiết barbiturat bằng dung dịch NaOH 1N. Cuối cùng chiết lại lân nữa với một lượng nhỏ dung môi. - Lắp ba bình chiết nối tiếp nhau qua hai phễu lọc có bông. Cho 2mL huyết thanh hay huyết tương vào bình đầu tiên kiềm hoá bằng 1mL dung dịch NaOH 0,25N; lắc đều với 16mL cloroform. Loại bỏ phần cloroform (để loại chất màu từ mẫu thử), acid hoá phần nước bằng 1,5mL dung dịch HCI 0,5N rồi chiết với 20mL cloroform. Sau khi phân lớp, cho phần cloroform chuyển sang bình chiết thứ hai. Phần nước ở bình đầu tiên được chiết lần nữa với 10mL cloroform và gộp dịch chiết vào bình thứ hai. - Thêm 7mL dung dịch H2SO4 0,1N vào bình thứ hai và lắc đều. Sau khi phân lớp, chuyển phần cloroform vào bình thứ ba. - Thêm 10mL dung dịch amoni hydroxyd 0,5N và lắc đều. Lấy phần dung dịch nước đem ly tâm vài phút (2000 vòng/phút). Đo phố từ ngoại của dung dịch ở 225-290 nm với mẫu trắng là 2ml nước cất 5.1 Các phản ứng định tính:  Các barbiturat đều cho các phản ứng chung sau: - Phản ứng với thuốc thử Millon ở môi trường trung tính hay acid cho kết tùa trắng ngả sang màu xám. - Phản ứng với AgNO3 trong môi trường amoniac cho kết tùa, lấy kết tủa này hoà tan lại vào nước nóng để nguội cho các tinh thể đặc hiệu. - Phản ứng tạo tinh thể với H2SO4: các barbiturat hoà tan trong acid sulfuric đặc. Khi thêm nước barbiturat kết tủa lại thành tinh thể đặc trưng cho mỗi barbiturat. - Phản ứng Parris : tạo thành phức hỗn hợp có màu hồng với coban nitrat và diethylamin trong môi trường methanol. Phản ứng này kỵ có thể phát hiện đến 0,03mg barbiturat trong mẫu thử nhưng không đặc hiệu vì các chất có nhóm CO-NH-CO đều cho phản ứng này. Có thể thực hiện phản ứng trên giấy lọc: cho vài giọt dung dịch barbiturat trong ether lên một băng giấy lọc; để khô, thêm 1-2 10 giọt coban nitrat 3% trong methanol; làm khô giấy, để lên miệng lọ đựng amoniac sẽ xuất hiện màu hồng. - Để phân biết các barbiturat người làm các phản ứng sau: - Sắc ký lớp mỏng với silicagel G khai triển bằng ba hệ dung môi: cloroformaceton (9:1), diisopropyl ether, ethyl acetat- methanol- amoniac (85:10:5), hiện các vết barbiturat bằng dung dich HgSO4, (trong H2SO4), dung dịch diphenylcarbazon 0,01% ( trong clorofrom) hoặc dung dịch nước KMNO, 0,1% - Ghi phổ hấp thụ từ ngoại trong dung dịch NaOH 0,5N hoặc dung dịch đệm borat và so sánh với chất chuẩn. - Dựa vào đặc điểm của nhóm có thể sàng lọc barbiturat như: phenobarbital có nhóm thế 5-phenyl có thể nitro hoá, sau đó khử thành amin làm phản ứng tạo phẩm azoic. Barbiturat có nhóm thế chưa no có thể làm mất màu dung dich KMnO4 0,1%. Bảng 2: Sử dụng thuốc thử Thuốc thử Môi trường Kết quả Millon Trung tính/ Acid Tủa trắng ngả sang trắng Acid Sulfuric Acid Tinh thể đặc trưng của các Barbiturat Cobalt Nitrat và Dietylamin Methanol Tạo phức hồng (Phản ứng Parris) 11 5.2 Các phương pháp định lượng: - Người ta thường định lượng barbiturat bằng cách thực hiện phản ứng tạo màu rồi đo quang, phương pháp đo phổ UV và sắc ký khí.  Phương pháp sắc ký khí: - Thường áp dụng định lượng barbiturat trong các mẫu huyết tương. Mẫu thử được chiết bằng cloroform và được tiến hành sắc ký cùng với dung dịch chuẩn cũng được chuẩn bị trong cloroform .  Phương pháp đo quang sau khi thực hiện các phản ứng tạo phức màu: - Tạo màu bằng phản ứng Parris: cho 2mL dịch chiết cloroform vào 0,2mL dung dịch coban acetat trong methanol khan, thêm 0,6mL dung dịch isopropylamin 5 % trong methanol. Trộn đều và đo mật độ quang ở 565nm với mẫu trắng trong cùng điều kiện xác định nồng độ theo phương pháp dãy chuẩn. Phương pháp này hiện nay ít dùng vì phản ứng không đặc hiệu, màu thay đổi tuỳ theo từng chất, kết quả khó lặp lại, khoảng nồng độ tuyến tính hẹp . - Dựa vào phản ứng với HgSO và diphenylcarbazon: Một số hợp chất glutetimid, tolbutamid, clopropamid, diphenylhydantoin cũng cho phản ứng với diphenylcarbazon gây cản trở cho việc định lượng barbiturat . Các phản ứng tạo màu nói chung có độ nhậy khoảng 0,2mg / 100mL .  Phương pháp đo phổ UV: Phổ hấp thụ tử ngoại của các nhóm barbiturat có sự thay đổi hình dáng tuỳ theo pH dung dịch. Vì vậy có thể dựa vào dạng phổ để sàng lọc và nhận ra được đó là barbiturat thuộc nhóm nào. Ví dụ : - Các dẫn xuất thế 5, 5 trong dung dịch NaOH 0,1N có một cực đại ở 235nm. Khi đưa pH về 10-10,5 chỉ còn một cực đại ở 240nm . - Các dẫn xuất ở thế 1, 5, 5 trong dung dịch NaOH 0,1N có một cực đại ở khoảng 243nm, nhưng khi đưa pH về 10-10,5 cực đại không còn nữa. - Thiobarbiturat trong dung dịch NaOH 0,1N có cực đại ở 305nm nhưng khi đưa pH về 10-10,5 có hai cực đại ở 285 và 235mm. 12  Để định lượng có thể đo mật độ quang ở cực đại hấp thụ, dựa vào đường chuẩn để tính ra nồng độ barbiturat. Tuy nhiên , người ta thường dùng kỹ thuật đo vi sai để hạn chế ảnh hưởng của tạp chất, theo một trong các cách sau : - Đo vi sai theo pH: chọn bước sóng có hiệu số độ hấp thụ ở hai môi trường có pH được chọn là lớn nhất. Ví dụ với dung dịch NaOH 0,1N ( pH1 ) và đệm borat ( pH2 ) thì các dẫn xuất thế 5, 5 bước sóng được chọn để đo là 260 nm, các dẫn xuất thế ở 1, 5, 5 là 245 nm, còn thiobarbiturat được đo vi sai ở 305 nm. Trong dung dịch acid , barbiturat thường hấp thụ ánh sáng không đáng kể nên người ta còn đo ΔD trong đệm borat và dung dịch HCl 0,1N. - Đo vị sai theo bước sóng : trong dung dịch có pH thích hợp ( với barbiturat thường dùng dung dịch kiềm hoặc đệm borat pH 10 ) . Chọn hai bước sóng trên phổ hấp thụ làm sao có hiệu số mật độ quang ở các bước sóng này là lớn nhất . Ví dụ: Trong dung dịch NaOH 0,1N các dẫn xuất thế 5, 5 có thể đo ở 255 nm và 235 nm ; các dẫn xuất thế 1, 5, 5 có thể đo ở 242 nm và 270 nm ; còn thiobarbiturat đo ở 305 nm và 270 nm. - Về mặt nguyên tắc có thể dùng cả hai kỹ thuật đo trên. Trong thực tế hầu hết các tác giả dùng kỹ thuật đo vi sai theo pH với ba loại dung dịch khác nhau là: dung dịch kiềm có pH = 13-13,5 ; đệm borat pH = 10 hoặc đệm amoni hydroxyd pH = 11,3 và dung dịch HCl pH = 2. Trong một nhóm người ta có thể đo vi sai theo các điều kiện khác nhau : một số đo ở 260 nm trong dung dịch pH1 = 13 và pH2 = 10, một số khác dùng pH1 = 10 và pH2 = 2 đo tại 240 nm như với các barbiturat thế 5, 5. - Độ nhậy với từng barbiturat có khác nhau và có thể định lượng được 6-10g trong mẫu thử . Bảng 3: Phương pháp đo phổ UV Barbiturat dẫn xuất thế 5,5 NaOH 0,1N pH = 10-10,5 235 nm 240 nm 13 Barbiturat dẫn xuất thế 1,5,5 243 nm Không có Thiobarbiturat 305 nm 285 nm và 23 nm B. BENZODIAZEPIN  Khái niệm: Benzodiazepin là nhóm thuốc an thần và có thể gây nghiện. Bác sĩ thường chỉ định các thuốc này để điều trị co giật do động kinh, lo lắng và mất ngủ. Việc sử dụng các thuốc này trong thời gian ngắn thường an toàn và hiệu quả. Tuy nhiên, nếu sử dụng lâu dài có thể gây ra nghiện thuốc và phản tác dụng. Ngoài ra, người bệnh có thể dùng quá liều thuốc hoặc kết hợp với rượu bia sẽ dẫn đến tử vong. nhóm gồm các thuốc an thần gây nghiện thường được gọi tắlà “Benzo”  bao gồm: Chlordiazepoxide, Diazepam, Oxazepam. Đặc điểm chung là ức chế đặc biệt trên hệ thống lưới hoạt hóa đồi thị hề viền và các nowrron kết hợp của tủy sống. Do đó : Có tác dụng an dịu, làm giảm cảm giác, làm chậm các hoạt động vận động và làm dịu sự bồn chồn.Tác dụng an thần giải lo âu (anxiolytic effects): làm giảm các phản ứng xúc cảm thái quá và giảm căng thẳng tâm thần. Ít ảnh hưởng đến hệ thần kinh thực vật như nhóm thước an thần chủ yêú. Chống co giật và giãn cơ do tác dụng trung ương. Các Benzodiazepines nên được kê đơn để dùng không quá 2-4 tuần vì khả năng gây phụ thuộc thuốc, nhờn thuốc và nghiện thuốc. Không được để bệnh nhân dừng thuốc đột ngột, phải hạ liều từ từ cho đến khi dừng hẳn để tránh triệu chứng cai benzo (Benzo withdrawal symtoms). Trong trường hợp đã dùng lâu dài, cần áp dụng các hướng dẫn theo tài liệu của giáo sư người Anh Heather Ashton, chuyên gia hàng đầu trong lĩnh vực này. Người kê đơn cần cảnh báo về tác dụng ngoại ý, nhất là gây nhờn thuốc cho bệnh nhân và có được sự chấp thuận trong hiểu biết (informed consent) của họ. 14 Các bác sĩ và bệnh nhân đều cần tự nghiên cứu về tác hại của việc sử dụng Benzo lâu dài và cách cai thuốc.  Công thúc hóa học chung: Do có 2 nirto trong phân tử  có tính kiềm yếu  Liên quan cấu trúc – tác dụng: + Vị trí số 7: thế nhóm hút điện tử : tăng hoạt tính + Vị trí 6,8,9: thế nhóm hút điện tử: giảm hoạt tính + Nối đôi ở vị trí số 4,5 hoặc N ở vị trí 4 : in vivo: tác dụng giải lo,giảm âu + Vòng C không cần thiết,nhưng tạo tính thân dầu.hoặc cho tương tác không gian với thụ thể + Nhóm methylen hoặc N imin: mất tác dụng. ( -OH: tác dụng nhanh hơn/ ester hóa 3 –OH: giảm tác dụng) 15