TỔNG HỢP MỘT SỐ N-ARYLHETARYL 2-{4-AMINO-5-[(4,6-DIMETHYLPYRIMIDIN-2-YLTHIO)METHYL] -4H-1,2,4-TRIAZOL-3-YLTHIO}ACETAMIDE

  • Số trang: 88 |
  • Loại file: PDF |
  • Lượt xem: 25 |
  • Lượt tải: 0
tailieuonline

Đã đăng 27462 tài liệu

Mô tả:

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP. HỒ CHÍ MINH  KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN HÓA HỌC Chuyên nghành: Hóa Hữu Cơ Đề Tài: TỔNG HỢ P MỘ T SỐ N-A RY L/H ETA RY L 2-{4-A MINO-5[(4,6-DIMETHY LPYR IMID IN-2- YLTHI O)ME THY L] -4H-1,2,4-T RIA ZOL-3-Y LTHI O} ACE TAMID E THÀNH PHỒ HỒ CHÍ MINH - 2012 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP. HỒ CHÍ MINH  KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN HÓA HỌC Chuyên nghành: Hóa Hữu Cơ Đề Tài: TỔNG HỢ P MỘ T SỐ N-A RY L/H ETA RY L 2-{4-A MINO-5[(4,6-DIMETHY LPYR IMID IN-2- YLTHI O)ME THY L] -4H-1,2,4-T RIA ZOL-3-Y LTHI O} ACE TAMID E Người hướng dẫn khoa học: ThS. LÊ THỊ THU HƯƠNG TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG Người thực hiện: SV. TRẦN THỊ HẠNH THÀNH PHỒ HỒ CHÍ MINH - 2012 LỜI CẢM ƠN Để có thể hoàn thành tốt khóa luận tốt nghiệp, ngoài sự cố gắng nổ lực của bản thân còn có sự giúp đỡ tận tình của thầy cô và các bạn trong khoa Hóa trường Đại học Sư phạm Tp. Hồ Chí Minh. Với lòng biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn: Cô Lê Thị Thu Hương, thầy Nguyễn Tiến Công đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ em trong suốt quá trình thực hiện đề tài. Thầy Trương Quốc Phú, thầy Nguyễn Thụy Vũ, thầy Nguyễn Trung Kiên đã tạo điều kiện thuận lợi giúp em hoàn thành quá trình thực nghiệm. Quý thầy cô, gia đình, bạn bè và đặc biệt là các bạn trong nhóm khóa luận đã dành nhiều tình cảm, luôn động viên, hỗ trợ, giúp đỡ em trong suốt thời gian học tập tại trường và hoàn thành khóa luận này. Do kiến thức và kinh nghiệm còn hạn chế nên khóa luận không tránh khỏi những thiếu sót. Vì vậy em xin ghi nhận và biết ơn những ý kiến đóng góp quý báu từ Thầy Cô và các bạn để đề tài được hoàn thiện và có ý nghĩa hơn. Kính chúc quý thầy cô, các bạn và những người thân của em lời chúc sức khỏe, lời cảm ơn chân thành nhất! Tp. Hồ Chí Minh ngày 10 tháng 05 năm 2012 Trần Thị Hạnh MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN ................................................................................................................ 1 MỤC LỤC ...................................................................................................................... 2 LỜI MỞ ĐẦU ................................................................................................................ 5 CHƯƠNG I: TỔNG QUAN .......................................................................................... 6 I. Pyrimidine ................................................................................................................... 6 I.1. Đặc điểm cấu tạo ................................................................................................... 6 I.2. Tính chất .............................................................................................................. 7 I.2.1. Tính chất vật lý ................................................................................................ 7 1.2.2. Tính chất hóa học ........................................................................................... 7 I.3. Tầm quan trọng của pyrimidine ............................................................................ 9 I.4. Tình hình tổng hợp và nghiên cứu các dẫn xuất sulfanyl của pyrimidine .......... 12 II. Giới thiệu về 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione và dẫn xuất ........................... 15 II.1. Đặc điểm cấu tạo ............................................................................................... 15 II.2. Các phương pháp tổng hợp 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione ................... 17 II.2.1. Từ thiocarbohydrazide ................................................................................. 17 II.2.2. Từ hidrazide của acid carboxylic ................................................................. 19 II.2.3. Từ 1,3,4-oxadiazol-5-thione ........................................................................ 22 II.3. Một số phản ứng chuyển hóa của 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione .......... 22 II.3.1. Phản ứng ở nhóm –SH ................................................................................ 22 II.3.2. Phản ứng ở nhóm –NH 2 ............................................................................... 23 II.3.3. Phản ứng đồng thời ở nhóm –NH 2 và nhóm –SH (hoặc – C=S) ................. 24 III. Giới thiệu về một số amide .................................................................................... 32 CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM................................................................................... 36 I. Sơ đồ thực nghiệm ................................................................................................... 36 II. Tổng hợp .................................................................................................................. 37 II.1. Tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiol (N 1 ) ................................................ 37 II.2. Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidine-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide (N 3 )....... 38 II.2.1. Tổng hợp ethyl [(4,6-dimethylpyrimidine-2-yl)sulfanyl]acetate (N 2 ) ........ 38 II.2.2. Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidine-2-yl)sulfanyl]acetohidrazide (N 3 ) .. 38 II.3. Tổng hợp 4-amino-5[(4,6-dimethylpyrimidine-2-ylthio)methyl]-1,2,4triazole-3-thiol/thione (N 4 ) .......................................................................................... 39 II.3.1. Tổng hợp kali thiolsemicarbazate (N 4’ ) ....................................................... 39 II.3.2. Tổng hợp 4-amino-5[(4,6-dimethylpyrimidine-2-ylthio)methyl]-1,2,4triazole-3-thiol/thione (N 4 ) .......................................................................................... 40 II.4. Tổng hợp 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H-1,2,4triazol-3-ylthio}-N-(4-metylphenyl)acetamide (N 5 ) .................................................... 41 II.5. Tổng hợp 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H-1,2,4triazol-3-ylthio}-N-(4-nitrophenyl)acetamide (N 6 ) ..................................................... 42 II.6. Tổng hợp 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H-1,2,4triazol-3-ylthio}-N-phenylacetamide (N 7 ) ................................................................... 42 II.7. Tổng hợp 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H-1,2,4triazol-3-ylthio}-N-(benzo[d]thiazol-2-yl)acetamide (N 8 ) .......................................... 43 III. Xác định cấu trúc và một số tính chất vật lý ......................................................... 44 III.1. Xác định nhiệt độ nóng chảy ............................................................................ 44 III.2. Phổ hồng ngoại (IR) ......................................................................................... 44 III.3. Phổ cộng hưởng từ (1H-NMR) ......................................................................... 44 III.4. Thăm dò hoạt tính sinh học .............................................................................. 44 CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ............................................................. 47 I. Tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiol(N 1 )........................................................ 47 I.1. Cơ chế phản ứng ................................................................................................. 47 I.2. Phân tích phổ ....................................................................................................... 47 II. Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidine-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide (N 3 ) ............ 48 II.1. Tổng hợp ethyl [(4,6-dimethylpyrimidine-2-yl)sulfanyl]acetate (N 2 ) .............. 48 II.2. Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidine-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide (N 3 )....... 49 II.2.1. Cơ chế phản ứng ............................................................................................ 49 II.2.2. Phân tích phổ ................................................................................................. 49 III. Tổng hợp 4-amino-5[(4,6-dimethylpyrimidine-2-ylthio)methyl]-1,2,4-triazole-3thiol (N 4 ) ...................................................................................................................... 50 III.1. Tổng hợp kali thiolsemicarbazate (N 4’ ) ........................................................... 50 III.2. Tổng hợp 4-amino-5[(4,6-dimethylpyrimidine-2-ylthio)methyl]-1,2,4triazole-3-thiol/thione (N 4 ) .......................................................................................... 51 III.2.1. Cơ chế phản ứng ......................................................................................... 51 III.2.2. Phân tích phổ .............................................................................................. 52 IV. Tổng hợp các hợp chất amide ................................................................................ 53 IV.1. Cơ chế phản ứng .............................................................................................. 53 IV.2. Phân tích phổ .................................................................................................... 54 V. Thăm dò hoạt tính sinh học .................................................................................... 61 CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN ........................................................................................ 62 TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................................ 64 LỜI MỞ ĐẦU Cùng với sự phát triển của hóa học hữu cơ nói chung, từ lâu các hợp chất dị vòng đã được nghiên cứu và ứng dụng trong nhiều nghành khoa học, kĩ thuật, y dược cũng như trong nhiều lĩnh vực khác của đời sống. Rất nhiều công trình nghiên cứu đã được công bố, chứng tỏ quan tâm lớn của các nhà khoa học đối với các hợp chất dị vòng. Nhờ đó mà những đặc tính quý báu của hợp chất dị vòng được mọi người biết đến và ứng dụng rộng rãi trong đời sống và sản xuất. Các dẫn xuất của 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol đã cho thấy có nhiều hoạt tính sinh học (chống vi khuẩn, chống nấm, chống ung thư, thuốc lợi niệu, chống vi trùng, chống viêm, kích thích sinh trưởng…) và nhiều ứng dụng rộng rãi khác trong đời sống và sản xuất. Hợp chất pyrimidine là những hợp chất quan trọng bởi tác dụng dược lý của chúng. Đó là những chất có hoạt tính sinh học cao, có ý nghĩa trong việc điều trị ung thư, kháng khuẩn, kháng virus, có tác dụng hạ sốt mạnh và nó còn tham gia vào các hợp chất giữ vai trò quan trọng trong quá trình chuyển hóa sinh học. Bên cạnh đó, các hợp chất amide đã có nhiều đóng góp quan trọng trong nhiều lĩnh vực đặc biệt là y học và dược học. Một số sản phẩm đã được sử dụng rộng rãi Acetaminophen (pharacetamol), có tác dụng điều trị nhức đầu, đau cơ, viêm khớp, đau lưng, đau răng, cảm lạnh, sốt. Acetazolamide là thuốc dùng để điều trị bệnh mắt, tai, mũi, họng… Ý nghĩa và tầm quan trọng của 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol và các hợp chất amide đã thúc đẩy chúng tôi thực hiện đề tài: Tổng hợp một số N-aryl/hetaryl 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2ylthio)methyl]-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio}acetamide Mục tiêu của đề tài là: + Từ các thiourea và acetylacetone tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidin-2(1H)thione, rồi tiếp tục tổng hợp ester, hydrazide, dẫn xuất 4-amino-1,2,4-triazole-3thiol và tổng hợp một số N-aryl/hetaryl 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2ylthio)methyl]-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio}acetamide. + Nghiên cứu cấu trúc của các hợp chất tổng hợp được bằng các phương pháp vật lý hiện đại như phổ IR, 1H-NMR. + Thăm dò hoạt tính sinh học của một số dẫn xuất amide. CHƯƠNG I: TỔNG QUAN I. Pyrimidine I.1. Đặc điểm cấu tạo Khi thay thế hai nhóm CH ở vị trí số 1 và số 3 trong phân tử benzene bằng các nguyên tử N ta được dị vòng pyrimidine: • Pyrimidine đơn giản nhất có công thức phân tử: C 4 H 4 N 2 và có công thức cấu tạo: 4 N3 5 6 N 1 2 N N N Pyrimidine là một trong các dị vòng thơm điển hình. Tính đối xứng phân tử, độ dài và góc của các liên kết, mật độ electron trên mỗi nguyên tử trong dị vòng pyrimidine thay đổi nhiều so với vòng benzene. Tuy nhiên, trong dị vòng pyrimidine vẫn có trục đối xứng qua hai nguyên tử C số 2 và số 5 (trục đối xứng 2,5). Phân tử 4,6-dimethylpyrimidine cũng vẫn chứa trục đối xứng 2,5. Phân tử pyrimidine có chứa hệ thống 6 electron π trong vòng, nhưng được phân bố không đều trên các đỉnh, các giá trị về độ dài các liên kết C-C và C-N, góc hóa trị và mật độ electron trên các nguyên tử C và N như sau [14]: 4 N 3 1,36Ao N 1,33Ao 1,38Ao 2 5 6 1,41Ao N 1 Trục đối xứng 2,5 123,1o 6o 118, 123,1o o N 115 129,7o N o 115 Góc liên kết 1 34Ao No , 1,35A Độ dài các liên kết +0,054 +0,007 +0,054 -0 095 N , +0,075 N0,095 Mật độ electron Trên phổ tử ngoại của vòng pyrimidine có hai cực đại hấp thụ tại các bước sóng 243 và 298nm [1]. Trên phổ hồng ngoại, pic đặc trưng cho vòng pyrimidine là các dao động 1570, 1467, 1402cm-1. Trong khi đó, trên phổ cộng hưởng từ hạt nhân giá trị độ chuyển dịch hóa học (δ, ppm) của các proton và carbon như sau [2]: 8,6 156,4 N 7,1 N 8,6 N 158,0 121,4 9,2 156,4 Độ chuyển dịch hóa học của các proton N Độ chuyển dịch hóa học của các nguyên tử cacbon Về mặt cấu trúc, pyrimidine giống pyridine nên có nhiều tính chất giống pyridine nhưng do sự hiện diện của hai dị tố âm điện nên phân tử có tính phân cực hơn pyridine. Chẳng hạn, pyrimidine có momen lưỡng cực là 2.42D, có cấu trúc cộng hưởng như sau: 6 5 4 6 N N 1 2 N N N N 3 N N 5 4 N1 N 2 3 Từ các công thức cộng hưởng trên, chúng ta thấy rằng sự thế electrophile xảy ra ở vị trí số 5 do vị trí số 5 ít bị mất hoạt hóa hơn cả. I.2. Tính chất I.2.1. Tính chất vật lý Pyrimidine là chất lỏng không màu, dễ tan trong nước và ethanol, nóng chảy ở 22,5oC, sôi ở 124oC [3]. Pyrimidine có tính base yếu do ảnh hưởng qua lại giữa hai nguyên tử N trong vòng. I.2.2. Tính chất hóa học I.2.2.1. Phản ứng oxi hóa Dị vòng pyrimidine khá bền vững với tác dụng của các chất oxi hóa. Tuy nhiên, dưới tác dụng của các chất oxi hóa mạnh nó có thể chuyển thành mono- hoặc di-Noxide. H3C H3C N N + toC N O H3C N H2O2/CH3OH N CH3 CH3 N O CH3 O Phản ứng của N-oxide pyrimidine rất giống với các phản ứng của N-oxide pyridine hay N-oxide quinoline. I.2.2.2. Phản ứng thế eletrophile (SE) Trong phản ứng thế electrophile (S E ), khả năng phản ứng của pyrimidine kém hơn pyridine và nhất là so với benzene. Nguyên nhân do sự có mặt của hai nguyên tử N lai hóa sp2. Nhưng nếu trên vòng có gắn các nhóm hoạt hóa mạnh như hydroxy hay amino thì lúc đó có thể thực hiện sự thế electrophile. O O OH NH H3C N HNO3/CH3COOH N O O2N NH + 15-20oC H3C N N H3C OH H H2O O H I.2.2.3. Phản ứng thế nucleophile (SN) Phản ứng nucleophile có thể xảy ra ở các vị trí ortho hay para đối với dị tố nitơ trong vòng. Nhưng các dữ kiện thực nghiệm cho thấy sự thế nucleophile các nguyên tử halogen liên kết trực tiếp với vòng pyrimidine ở vị trí para dễ dàng hơn ở vị trí ortho. Cl NH2 N + N NaNH2 Cl (Sản phẩm thế N N ở vị trí số 4) Cl ế Các nguyên tử halogen, nhóm methylsulfonyl gắn vào các vị trí 2 và 4 dễ dàng được thay thế bởi các tác nhân nucleophile. Cl OCH3 N + N Cl CH3ONa N CH3OH 20oC N Cl Hydro của nhóm methyl có trên vòng pyrimidine ở các vị trí 2 và 4 có tính acid và dễ ngưng tụ với các chất có nhóm carbonyl. H3C N C6H5CHO + N H3C ZnCl2 N CH=CH-C6H5 N CH3 I.3. Tầm quan trọng của pyrimidine Pyrimidine là một đối tượng hấp dẫn để nghiên cứu về tính chất và ứng dụng của nó trong thực tiễn. Dị vòng pyrimidine có trong thành phần của nhiều hợp chất thiên nhiên. Đặc biệt, nó thường tham gia vào thành phần các hệ thống hai vòng purine và pteridine. Trong thiên nhiên cũng gặp những hợp chất chứa dị vòng pyrimidine chưa ngưng tụ như acid orotic (vitamin B 13 ), thiamin (vitamin B 1 ),… HOOC HOOC N NH O OH NH N Acid orotic O HO Đặc biệt, dị vòng pyrimidine tham gia vào các hợp chất giữ vai trò quan trọng trong quá trình chuyển hóa sinh học. Nó là bộ khung của các phân tử uracil, cytosine, thymine. Đó là những phân tử nằm trong thành phần các nucleotide và acid nucleic. NH2 O O H3C N H NH N NH N H O N H O Cytosine Uracil O Thymine 5-bromuracil là tác nhân hóa học gây đột biến mạnh được sử dụng trong lĩnh vực đột biến tế bào, chẳng hạn khi dùng nó để thay thế một bazơ nitơ nào đó trong acid nucleic mẫu thì sẽ gây ra sự thay đổi các tính chất di truyền; 5-fluorouracil lại được dùng làm chất chống ung thư mà không gây ra phản ứng phụ. Có những dược phẩm có tính chất gây ngủ là dẫn xuất của pyrimidine như veronal và luminal: O HN O HN C2H5 O C6H5 O C2H5 HN C2H5 HN O O Veronal Luminal Đặc biệt, pyrimidine còn dùng để tổng hợp nên nhiều loại dược phẩm, nông dược,… Chẳng hạn như idoxuridine dùng làm thuốc chữa bệnh đau mắt, pentoxyl (hay 5-hydroxymethyl-4-methyluracil) và metaxyl (hay 4-methyluracil) có tác dụng hạ sốt mạnh… Ngoài ra, các dẫn xuất chứa dị vòng pyrimidine còn là những dược phẩm quan trọng trong điều trị ung thư và kháng virus như: AZT, Trifluridine (TFT), Bromovinyldesoxyuridine (BVDU), Iododesoxycytidine, Zalcitabine (hay 2’,3’-didesoxycytidine, DDC), Idoxuridine, 5-fluorouracil, Cytarabine). CF3 I O HO O HO N N O NH HO O NH HO O O Iodoxuridine TFT (Trifluridine) TFT và Iodoxuridine tác dụng tốt trên virus thủy đậu và virus của bệnh Zona, Herpes 1 và 2, thường được sử dụng điều trị bệnh da, viêm kết mạc virus.do H N O HO NH2 N NH F N HO OH O O Cytarabine 5-fluorouracil Điều trị ung thư ống tiêu hóa, thận, cổ tử cung, vòm hầu. Dùng trong các trường hợp ung thư máu. Các sulfametazin, dẫn xuất của pyrimidine, là sulfamide có đặc tính kháng khuẩn mạnh, được dùng phổ biến trong điều trị nhiễm khuẩn [4]. Ví dụ: N H2N SO2NH N Sulf adiazine 4-amino-N-(pyrimid in-2-yl)benzenesulf onamid e CH3 N H2N SO2NH N Sulf amerazine 4-amino-N -( 4-methylpyrimid in-2-yl)benzenesulf onamid e CH3 N H2N SO2NH N CH3 Sulf adimerazine N -( 4-aminophenyl)-4,6-d imethylpyrimid ine-2-sulf onamid e OCH3 N H2N SO2NH N Sulf adimetoxine OCH3 4-amino-N -( 2,6-d imethoxypyrimid in-4-yl)benzenesulf onamid e Ngoài ra, một số sulfamide được sử dụng để trị nhiễm khuẩn ở ngoài da dưới dạng thuốc bột hay thuốc mỡ. Trong đó, muối bạc sulfadiazine có tác dụng kháng khuẩn rất tốt. Nói chung, ít sử dụng các sulfamide trị nhiễm khuẩn da do sự có mặt của PAB (acid p-aminobenzoic) trên các vết thương sẽ làm giảm tác dụng của sulfamide và sự tăng mẫn cảm của da khi dùng sulfamide [5]. N H2N SO2N N Ag Ngoài ra, người ta còn sử dụng sự phối hợp giữa sulfamide với các thuốc khác nhằm làm tăng hiệu quả như: sulfadoxin được dùng phối hợp với pyrimetamin trong chế phẩm FANSIDAR dùng trị sốt rét. N H2N SO2NH H3CO N OCH3 Sulf adoxin ( 4-amino-N-( 5,6-d imethoxy-4-pyrimid inyl)benzenesulf oamid e) Một số hợp chất chứa dị vòng pyrimidine được dùng làm thuốc trừ sâu như Diaveridin, Dimpylat, ‘Enheptin-P’, Isocil, Vixin và Divixin (2,6-diamino-5hydroxypyrimidin-4(3H)-on), Convixin và Isouraxin (6-amino-5-hydroxypyrimidin2,4(1H, 3H)-dion), acid orotic (acid 2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-4carboxylic),… I.4. Tình hình tổng hợp và nghiên cứu các dẫn xuất sulfanyl của pyrimidine Trong số các dẫn xuất của pyrimidine, các dẫn xuất hydroxy và sulfanyl được nhiều tác giả quan tâm đến, do khả năng tạo phức của các dẫn xuất này với các ion kim loại. Có khá nhiều phương pháp để tổng hợp các dẫn xuất này. Chẳng hạn như phương pháp đóng vòng từ acetylacetone với urea hoặc thiourea, đóng vòng từ 1,1,3,3-tetraethoxypropane và thiourea [15]: CH(OEt)2 NH2 CH(OEt)2 H2N N EtOH, HCl + S N SH Năm 1959, R.R. Hunt và cộng sự đã điều chế được các dẫn xuất pyrimidin2(1H)-one, pyrimidin-2(1H)-thione và một số dẫn xuất của chúng [16]. Đến năm 1994, Mustafina đã tổng hợp và nghiên cứu ảnh hưởng của các nhóm thế CH 3 và NH 2 (tại vị trí 4 và 6) đến tính acid-base của pyrimidin-2(1H)-thione [6]. Một phương pháp mới để điều chế 2-sulfanyl-4,6-dimethylpyrimidine bằng cách thực hiện phản ứng decarbonyl hóa từ dẫn xuất S-thế [17]. Trong phương pháp này, tác giả đã tiến hành phản ứng bằng cách trộn tert-butyl S-(4,6dimethylpyrimidin-2-yl)thiocarbonate với xeri amino nitrate (Ce(NH 4 ) 2 (NO 3 ) 6 ) và acetonitrile (CH 3 CN) rồi đun nóng trong hệ silicagel thu được sản phẩm với hiệu suất 96%. Bằng cách này, tác giả đã tổng hợp được nhiều dẫn xuất khác nhau. Nhiều tác giả đã nghiên cứu sự tạo phức của các dẫn xuất này với các ion kim loại khác nhau. Chẳng hạn năm 1995, Castro Jesus A. và cộng sự đã tổng hợp được 4,6-dimethylpyrimidin-2(1H)-one và 2-sulfanyl-4,6-dimethylpyrimidine. Sau đó, họ đã nghiên cứu khả năng tạo phức của chúng với Mn(II) [6]. Năm 1996, GodinoSalido đã tổng hợp, nghiên cứu tính chất phổ và cấu trúc phân tử của phức bis(4,6dimethyl-2-sulfanylpyrimidine)tetraclorozincat (II) monohydrate. Cùng năm, Lopez-Garzon đã nghiên cứu khả năng tạo phức của 4,6-dimethylpyrimidin-2(1H)thione với ion Cd (II). Sau đó, tác giả đã nghiên cứu cấu trúc phân tử của phức 2sulfanyl-4,6-dimethylpyrimidin trichlorocadimate (II). Năm 1997, Battistuzzi đã nghiên cứu cân bằng oxi hóa-khử của phức hệ bát diện [ReVO]3+ [ReIII]3+ với phối tử 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiolate. Cũng trong năm 1997, Das đã nghiên cứu cấu trúc của phức hệ (HgL 2 ) n , trong đó L = 4,6-dimethylpyrimidin-2-thiolate [6]. Quá trình tautome hóa của các dẫn xuất này cũng là một đối tượng để nhiều tác giả quan tâm đến. Năm 1990, S. Stoyanov đã nghiên cứu quá trình tautome hóa của 2-sulfanylpyrimidine. Trong đó, tác giả đã nghiên cứu tính chất phổ của các dạng tautome. Đồng thời cũng nghiên cứu sự ảnh hưởng của dung môi (ethanol, nước và dioxane), ảnh hưởng của nhiệt độ, quá trình cô cạn cũng như bức xạ của ánh sáng mặt trời tới cân bằng tautome [18]. Năm 2003, Raul Martos đã nghiên cứu quá trình tautome hóa của 2-sulfanyl-4,6-dimethylpyrimidine nhờ lý thuyết lượng tử. Kết quả tính toán khá phù hợp với số liệu mà các tác giả trước đó đưa ra [14]. Cũng trong năm 2003, M. S. Masoud đã nghiên cứu phổ hấp thụ electron của muối 2-sulfanyl-4,6-dimethylpyrimidine chlohydrate trong dải pH từ 2 đến 11. Tác giả đã thấy hợp chất này hấp thụ ở những cực đại 216, 274 và 331nm với giá trị ε tương ứng là 3200-10400, 16700-20800 và 1600-5100. Đồng thời, tác giả cũng nghiên cứu ảnh hưởng của pH đến quá trình ion hóa của phân tử [19]: H3C H3C N N H3C N pKa 3,5 SH H3C SH N pKa 8,1 S + HCl N HCl + H N H3C H3C Smith [6] đã điều chế được ester của acid (4,6-dimethylpyrimidin-2ylsulfanyl)phenoxiacetic và nghiên cứu tính chất của các chất này. Me N OPh S N CO2Me Me Tiếp sau đó, năm 1995, Baumann đã điều chế được một số dẫn xuất của pyrimidine có công thức như sau [6]: R2 R4 N R6CO2CCHY X N R5 Z X = N, CH Y = O, S Z = CHO, CO2H, CO2H thế R3 R2, R3 = hal, alkyl, alkoxy, alkylthio Và đến năm 2005, Milda M.Burbuliene, Povilas Vainilavièius, Egle Maldutyte đã tổng hợp thành công dẫn xuất chứa lưu huỳnh và oxy của acid alkanoic khi đi từ 6-phenyl-2-sulfanyl-4(3H)-pyrimidine và tiến hành nghiên cứu khả năng kháng khuẩn, đặc biệt là hoạt động chống virus HIV-1RT [20]. Trong số các phương pháp điều chế dẫn xuất sulfanyl của pyrimidine, phương pháp tổng hợp đi từ thiourea với hợp phần 1,3-dicarbonyl có thuận lợi vì các nguyên liệu ban đầu dễ kiếm, tương đối bền vững. Tuy nhiên, theo tài liệu mà các tác giả đã nêu chúng tôi thấy về phương pháp có một số hạn chế đó là: thời gian phản ứng khá lâu (tài liệu [6] thực hiện phản ứng trong 16 ngày), khi chuyển từ muối chlorohydrate sang dạng tự do nếu dùng KOH (hoặc NaOH) rắn sẽ làm biến chất sản phẩm do phản ứng tỏa nhiệt mạnh. Theo tài liệu [1], các tác giả Trần Quốc Sơn và Phạm Quốc Toản đã cải tiến bằng cách sử dụng xúc tác Al 2 O 3 và dùng K 2 CO 3 rắn để trung hòa HCl khi chuyển hóa từ dạng muối sang dạng tự do nhằm làm giảm thời gian phản ứng và tăng hiệu suất. Ester của acid carboxylic nói chung là nguyên liệu để tổng hợp các hydrazide bằng phản ứng giữa ester với hydrazine hydrate ở các nồng độ khác nhau. Tác giả Trần Quốc Sơn, Phạm Quốc Toản [1] đã tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc của một số hydrazide N-thế là dẫn xuất của (4,6-dimethylpyrimidin-2-ylsulfanyl)aceto hydrazide và aldehyde thơm. Theo tài liệu [7], các hydrazide N-thế chứa dị vòng pyrimidine được tổng hợp từ acetylacetone và thiourea theo sơ đồ sau: SH O H3C O + (NH2)2CS/H CH3 H3C N N 1. ClCH2COOC2H5 N 2. H2N NH2 CH3 H3C SCH2 C NHNH2 N SCH2CONHN C Ar(Hr) O Hr ArC O CH ( ) ( ) 3 CH3 H3C N CH3 N CH3 Ar = 3-H2NC6H4, 4-BrC6H4, 3-O2NC6H4, 4-O2NC6H4, C6H5. Hr = C5H4N Trong tài liệu [21], các tác giả đã đi từ pyrimidine-2-thiol (1) đã tổng hợp các triazole (4) và tiếp tục tổng hợp các dẫn xuất azometin. R R N R1 N (1) ClCH2COOH NaOH/HCl SH R1 R + H2N N H N H N C NH2 N NH2 S N S R1 COOH N N S (4) SH N N CHO + R = H, CH3 R1 = H, CH3 R2 = p-Chlorophenyl, p-nitrophenyl 3,4-dimethoxyphenyl 6-methoxynaphthyl 8-quinolinyl R2 R2 R N R1 N N N S SH II. Giới thiệu về 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione và dẫn xuất II.1. Đặc điểm cấu tạo Một số dẫn xuất của dị vòng 1,2,4-triazole như các dị vòng 1,2,4-triazole-5-thiol và 1,2,4-triazole-5-ol tồn tại ở 2 dạng hỗ biến [22]: H N HX N H N X HN N N X = O, S Các tác giả [23], [8] cũng đã chứng minh được sự hỗ biến xảy ra ở các dẫn xuất 4amino-3-aryl-1,2,4-triazole-5-thione: N N NH Ar Ar N S N CH2 - N NH2 NH2 N N SH OCH2 - OCH2 - Ar = CH3 CH3 NO2 Phổ hồng ngoại của 4-amino-3-[3,5-dimethyl-1-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazol-4-yl)] methylen-1,2,4-triazole-5-thiol có vân hấp thụ đặc trưng cho liên kết N – H ( ở vùng 3350- 3450 cm-1) và C=S (ở 1180 cm-1). Đồng thời, trên phổ 1H-NMR cũng xuất hiện tín hiệu rộng của proton trong nhóm SH tại 10,9-11,1 ppm. Điều này chứng tỏ sự tồn tại đồng thời của hai dạng hỗ biến trên. Trên phổ hồng ngoại của các 4-amino-3-tolyloximethyl-1,2,4-triazole-5-thion, sự có mặt của các vân hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết N – H ở 3152 và 3150 cm-1, các vân có cường độ khá mạnh ở vùng 1319-1290 cm-1 của nhóm C=S cùng với những vân hấp thụ cường độ yếu ở vùng tần số 2600-2500 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm –SH chứng tỏ có hai dạng hỗ biến cùng tồn tại. Trong khi đó, một số dẫn xuất khác lại tồn tại ở một trong hai dạng cấu trúc “thiol” hoặc “thione”. Chẳng hạn, khi nghiên cứu cấu trúc một số azometin chứa dị vòng 1,2,4triazole từ thimol các tác giả [9] đã thấy rằng: 13a N NH N 12 OCH2 N 12 N S Y N=CH OCH2 N 13a SH Y N=CH Với những dẫn xuất có nhóm thế Y là H, 4-(CH3)2N, 4-NO2 thì tồn tại ở cấu trúc “thiol”. Trên phổ IR, trong vùng 2700-3200 cm-1 có cường độ mạnh hơn hẳn các 4arylidenamino-3-(ethylsunfanyl)-5-(thimyloximethyl)-1,2,4-triazole và xuất hiện thêm một cực đại hấp thụ ở 2740-2770 cm-1. Điều đó chứng tỏ sự có mặt của liên kết S-H (tự do và tham gia vào liên kết hiđro). Khảo sát phổ HMBC của các hợp chất này không thấy có pic giao giữa tín hiệu của H13a và C12 phù hợp với cấu trúc “thiol” của các hợp chất đó. Với những dẫn xuất có nhóm thế Y là 3-CH3O và 4-Cl thì tồn tại ở cấu trúc “thione”. Trên phổ IR, trong vùng 2700-3200 cm-1 có cường độ hầu như không thay đổi so với các 4-arylidenamino-3-(ethylsunfanyl)-5-(thimyloximethyl)-1,2,4-triazole và không có thêm pic hấp thụ ở 2740-2770 cm-1. Tuy nhiên, ở vùng 3100-3300 cm-1 lại xuất hiện một pic tù với cường độ khá mạnh, đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết N-H. Khảo sát phổ HMBC của các hợp chất này thấy xuất hiện pic giao giữa tín hiệu của H13a và C12, điều đó chứng tỏ H13a và C12 trong các hợp chất này phải ở cách nhau không quá 3 liên kết và sự tồn tại của các hợp chất này ở cấu trúc “thione” là hợp lí. Hiện chưa tìm được tài liệu nào giải thích về điều này. II.2. Các phương pháp tổng hợp 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione II.2.1. Từ thiocarbohydrazide Theo tài liệu [24], một số dẫn xuất của 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione (2) được tổng hợp bằng cách đun hồi lưu hoặc đun nóng chảy acid carboxylic với thiocarbohydrazide (1). Sơ đồ phản ứng như sau: S + H2N RCOOH N H N N H NH2 R N SH N (1) NH2 (2) R = H, CH3, CH3CH2CH2, CH3(CH2)2CH2, CF3, C6H5 Phương pháp này cũng đã được các tác giả ở tài liệu [7] áp dụng để tổng hợp các hợp chất triazole. Tương tự, 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-(5’-amino-s-triazole-3-yl)ethane-4’-thiol (4) được điều chế bằng cách đun nóng chảy (1) với acid 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propanoic (3) [24]. CH3 COOH N N H3C SH N + (1) NH2 H3CO H3CO (3) (4) Theo tài liệu [25], acid carboxylic (5) phản ứng với (1) thu được 3-[(5,6,7,8tetrahydro-naphthalen-2-yl)-oxymethyl]-4-amino-1,2,4-triazole-5-thione (6). N COOH NH + (1) O S N O NH2 (6) (5) Người ta đã tổng hợp thành công aminotriazolthione (12) với hiệu suất đạt 40% bằng phản ứng giữa (11) và (1) khi có mặt natri methoxide làm xúc tác [25]. H3C H3C O O N + (1) HN N O (11) CO2Et NaOMe HN NH N N O (12) NH2 S Theo tài liệu [26], nếu đi từ một acid béo hai chức và đun hồi lưu với 2 đương lượng thiocarbohydrazide (1) thì thu được một dãy bis(4-amino-5-thioxo-1,2,4triazole-3-yl)alkane với hiệu suất khá cao: HS N N N N SH (CH2)n N N HN S n = 1-4 NH (CH2)n N N NH2 NH2 N N S NH2 NH2 (7) (8) Các tác giả [27] dùng ester thay cho acid carboxylic. Đun hồi lưu ester (9) với (1) thì thu được 5-ankyl-4-amino-2-[4-amino-4H-3-oxo-1,2,4-triazole-3-yl]-2,4dihydro-3H-1,2,4-triazole-5-thiol (10): N N COOEt N N R O N N + (1) R NH2 NH2 O N NH2 (9) SH N N (10) R = H, CH3, CH3CH2, C3H7,CH2C6H5, C6H5 Theo tài liệu [28], các tác giả Jian-yu Jin, Li-xue Zhang, An-jiang Zhang, XinXiang Lei và Jiang-Hai Zhu dùng dẫn xuất dihydrofuran-2-one thay cho ester. Cho (13) phản ứng với (1) trong dung môi pyridine thu được 1-(4-amino-5-sulfanyl-4H1,2,4-triazole-3-yl)pentane-1,2,3,4,5-pentaol (14). OH O O HO HO + (1) pyridine N OH OH N SH HO N OH OH NH2 OH (13) (14) II.2.2. Từ hydrazide của acid carboxylic Bên cạnh phản ứng giữa acid carboxylic hoặc ester với thiocarbohydrazide, người ta còn tổng hợp dẫn xuất 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione bằng phương pháp tổng hợp Hoggarth: đi từ chất đầu là hydrazide của acid carboxylic, sau đó tác dụng với CS 2 trong EtOH/KOH để chuyển thành dithiocarbazate. Từ dithiocarbazate, có thể ngưng tụ vòng trực tiếp bằng cách cho tác dụng với hydrazine hoặc gián tiếp tác dụng với CH 3 I rồi đóng vòng trong hydrazine. Đây là
- Xem thêm -