Tài liệu TỔNG HỢP MỘT SỐ AMIDE CHỨA DỊ VÒNG 2-MERCAPTOBENZIMIDAZOLE

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP.HCM KHOA HÓA HỌC  PHẠM XUÂN PHÚ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Chuyên ngành: Hóa hữu cơ ĐỀ TÀI: TỔNG HỢP MỘT SỐ AMIDE CHỨA DỊ VÒNG 2-MERCAPTOBENZIMIDAZOLE Tháng 5 năm 2012 TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP.HCM KHOA HÓA HỌC  KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Chuyên ngành: Hóa hữu cơ ĐỀ TÀI: TỔNG HỢP MỘT SỐ AMIDE CHỨA DỊ VÒNG 2-MERCAPTOBENZIMIDAZOLE GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG SVTH: PHẠM XUÂN PHÚ KHÓA: 34 Tháng 5 năm 2012 LỜI CẢM ƠN Khóa luận tốt nghiệp hoàn thành, ngoài sự cố gắng của bản thân, em còn nhận được rất nhiều sự giúp đỡ, động viên từ gia đình, thầy cô, bạn bè. Trước hết, em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến thầy Nguyễn Tiến Công - đã tận tình chỉ bảo, hướng dẫn và giúp đỡ em trong suốt thời gian thực hiện khóa luận. Em cũng xin chân thành cảm ơn đến ban chủ nhiệm khoa Hóa, các thầy cô trong tổ Hóa Hữu Cơ nói riêng và khoa Hóa nói chung đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho em trong suốt quá trình thực hiện khóa luận. Và cuối cùng, em xin cám ơn sự nhiệt tình giúp đỡ, động viên của gia đình và các bạn cùng làm khóa luận. Trong thời gian thực hiện đề tài, có rất nhiều lần thất bại và cũng có nhiều niềm vui khi tổng hợp thành công chất mới đã giúp em tiếp thu được nhiều kiến thức bổ ích, rèn luyện kỹ năng làm thí nghiệm…Tuy nhiên, do khả năng còn hạn chế nên không thể tránh khỏi những sai sót mong được sự góp ý của thầy cô và các bạn để đề tài được hoàn thiện hơn . Em xin chân thành cảm ơn. Thành phố Hồ Chí Minh, tháng 4 năm 2012 Sinh viên Phạm Xuân Phú MỤC LỤC MỤC LỤC ............................................................................................................... 02 LỜI MỞ ĐẦU ......................................................................................................... 05 CHƯƠNG I: TỔNG QUAN .................................................................................... 07 I.1 BENZIMIDAZOLE ........................................................................................... 08 I.1.1. Giới thiệu chung ............................................................................................. 08 I.1.2. Hiện tượng tautomer hóa trong vòng benzimidazole ..................................... 09 I.2. TỔNG HỢP BENZIMIDAZOLE ...................................................................... 10 I.2.1. Từ O-phenylenediamine.................................................................................. 10 I.2.2. Từ các benzimidazole khác ............................................................................. 15 I.2.3. Từ các phương pháp tổng hợp khác ................................................................ 16 I.2.4. Tổng hợp 2-mercaptobenzimidazole............................................................... 17 I.3. TÍNH CHẤT CỦA CÁC BENZIMIDAZOLE .................................................. 19 I.3.1. Tính chất vật lí ................................................................................................ 19 I.3.2. Tính chất hóa học ........................................................................................... 22 I.4. HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA BENZIMIDAZOLE ....................................... 28 I.5. ỨNG DỤNG CỦA BENZIMIDAZOLE ........................................................... 30 CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM .............................................................................. 32 II.1. SƠ ĐỒ THỰC NGHIỆM ................................................................................ 33 II.2. QUI TRÌNH THỰC HIỆN .............................................................................. 33 II.2.1. Tổng hợp 2-Mercaptobenzimidazole (A2) .................................................. 33 II.2.2. Tổng hợp các amide thế của dị vòng 2-mercaptobenzimidazole ................. 35 II.3 XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC VÀ MỘT SỐ TÍNH CHẤT .................................... 39 II.3.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy ......................................................................... 39 II.3.2 Phổ hồng ngoại (IR) ...................................................................................... 39 II.3.3. Phổ cộng hưởng từ proton ( 1H-NMR) ........................................................ 39 II.3.4. Thăm dò hoạt tính sinh học ........................................................................... 39 CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ........................................................ 40 III.1. Tổng hợp 2-Mercaptobenzimidazole (A2) .................................................................. 42 III.1.1. Cơ chế phản ứng .................................................................................................................. 42 III.1.2 Phân tích phổ ......................................................................................................................... 44 III.2. Tổng hợp 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-phenylacetamide (A3) .................. 46 III.2.1. Cơ chế phản ứng .................................................................................................................. 46 III.2.2. Phân tích phổ ......................................................................................................................... 47 III.3 Tổng hợp 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-(4-nitrophenyl)acetamide (A4) ...... 50 III.3.1. Cơ chế phản ứng .................................................................................................................. 50 III.3.2. Phân tích phổ ......................................................................................................................... 50 III.4. Tổng hợp 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-(p-tolyl)acetamide (A5)………... 53 III.4.1. Cơ chế phản ứng .................................................................................................................. 53 III.4.2. Phân tích phổ ........................................................................................................................ 53 III.5. Tổng hợp 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]acetamide (A6) ................................... 55 III.5.1. Cơ chế phản ứng .................................................................................................................. 55 III.5.2. Phân tích phổ ......................................................................................................................... 55 III.6. Hoạt tính sinh học........................................................................................... 58 CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ........................................................... 61 TÀI LIỆU THAM KHẢO ....................................................................................... 62 PHỤ LỤC ................................................................................................................ 65 LỜI MỞ ĐẦU Trong những năm gần đây, hóa học dị vòng ngày càng phát triển mạnh mẽ. Việc tổng hợp và nghiên cứu các hợp chất dị vòng đã thu hút sự chú ý của nhiều nhà hóa học. Người ta quan tâm đến các dị vòng không chỉ về những tính chất lí hóa học đặc biệt mà còn về những ứng dụng quan trọng của chúng trong thực tiễn. Một trong số những dị vòng nhận được sự quan tâm của nhiều tác giả là dị vòng benzimidazole. Các dẫn xuất chứa dị vòng benzimidazole đã trở thành đối tượng nghiên cứu hấp dẫn bởi dược tính, hoạt tính sinh học và ứng dụng của chúng. Theo một số báo cáo, các dẫn xuất này có khả năng làm giảm đau, diệt giun sán, kháng khuẩn, chống lỡ loét và viêm nhiễm của vết thương, chống tăng huyết áp, kháng virus HIV… Đặc biệt, dẫn xuất 2–mercaptobenzimidazole – một trong những dẫn xuất quan trọng của benzimidazole – có hàng loạt những hoạt tính sinh học quý như: kháng khuẩn, kháng histamine, giảm đau.... Mặt khác, các amide cũng là nhóm hoạt chất có nhiều dược tính như kháng khuẩn, kháng nấm, chống viêm nhiễm, là thành phần của thuốc chống trầm cảm, rối loạn thần kinh và có tác dụng hạ sốt. Từ những vấn đề nêu trên, chúng tôi đã chọn đề tài: “TỔNG HỢP MỘT SỐ AMIDE CỦA DỊ VÒNG 2- MERCAPTOBENZIMIDAZOLE” Mục tiêu của đề tài là: Từ chất đầu o-phenylenediamine, tiến hành khép vòng benzimidazol với cacbonđisunfua và kali hidroxit để thu được 2–mercaptobenzimidazole. Tiếp tục, cho hợp chất trên tác dụng với các cloroacetamide thế khác nhau để thu được dãy các amide có chứa dị vòng 2- mercaptobenzimidazole. Nghiên cứu tính chất và cấu trúc các chất tổng hợp được thông qua nhiệt độ nóng chảy và các phổ IR, 1H-NMR. Sau đó, tiến hành thăm dò hoạt tính sinh học của các amide vừa tổng hợp được. CHƯƠNG I:TỔNG QUAN I.1.. BENZIMIDAZOLE I.1.1 Giới thiệu chung Dị vòng benzimidazole có chứa 1 vòng benzen kết hợp với 1 vòng imidazole. N N H Các nhà hóa học nghiên cứu về benzimidazole đã khám phá ra 5,6 – dimetylbenzimidazole nằm trong thành phần cấu trúc của vitamin B 12 . Trong lịch sử, dị vòng benzimidazole được tìm ra năm 1872 bởi Hoebrecker [24]. Ông đã thu được 2,5 (hoặc 2,6)-dimethylbenzimidazole bằng phản ứng khử 2-nitro-4metylacetanilide H3C NO2 H3C Sn NHCOCH3 NH2 -H2O NHCOCH3 HCl H N H N H3C CH3 CH3 hay N N H3C Một vài năm sau đó, Ladenburg [38] thu được cùng một hợp chất bằng phản ứng ngưng tụ 3,4 – diaminotoluen với axit acetic H3C NH2 -H2O H3C NH2 + CH3COOH NH2 NHCOCH3 -H2O II Những hợp chất loại này được hình thành từ sự mất nước nên được gọi là những bazơ khan nước [26,27,28]. Benzimidazole được biết đến là những dị vòng benzimidazole hoặc benzoglyoxaline. Chúng cũng được đặt tên từ những dẫn xuất của o-phenylenediamine. Khi đó 2methylbenzimidazole sẽ được gọi là ethenyl-o-phenylenediamine Chúng cũng được đặt tên như dẫn xuất của nhóm chức trong vỏng imidazole. Ví dụ: Benzimidazole cũng được gọi là o-phenylformamidine. Và 2 (3H) – benzimidazolone (1) và 2 (3H)- benzimidazolethione (2) lần lượt được gọi là o-phenyleneurea và ophenylenethiourea. H N H N S O N H N H (1) (2) Quy tắc đánh số trên vòng benzimidazole như sau: 7 H N 6 1 5 3 2 4 N Đăc biệt, vị trí thứ 2 được chỉ rõ là vị trí –μ I.1.2 Hiện tượng tautome hóa trong benzimidazole Benzimidazole chứa nguyên tử hidro liên kết với nitơ ở vị trí số 1 dễ bị tautome hóa. Điều này được miêu tả như sau [18]: N H N N H N Sự tautome hóa này tương tự như trong imidazole và amidine. Mặc dù, có 2 công thức được viết ra nhưng đó chỉ là 1 chất. Điều này được chứng tỏ với 5 (hoặc 6) – methylbenzimidazole. H3C N 4 5 6 3 2 1 7 H3C 6 5 N H (3) H N 7 1 2 3 4 N (4) Vì vậy, 5-methylbenzimidazole (3) là một tautome của 6-methylbenzimidazole (4) và cả 2 cấu trúc (3 và 4) là của cùng 1 hợp chất. I.2. TỔNG HỢP BENZIMIDAZOLE I.2.1. Từ O-phenylenediamine I.2.1.1. Phản ứng với acid cacboxylic a. Phản ứng với monoacid O–phenylenediamine phản ứng dễ dàng với tất cả axit cacboxylic tạo thành benzimidazole với nhóm thế ở vị trí số 2. Phản ứng này hiệu suất rất cao. Phản ứng được thực hiện bằng cách đun nóng hỗn hợp các chất phản ứng trong bình cầu được lắp sinh hàn hay trong 1 ống kín. Acid được sử dụng không cần thiết là axit khan. H N NH2 + RCOOH NH2 R + H2O N Phản ứng đạt hiệu suất 83% - 85% khi dùng acid fomic 90% và nếu nồng độ acid fomic thấp (25%) thì vẫn thành công. Khi dùng acid axetic thì hợp chất tổng hợp được là 2-methylbenzimidazole (H = 68%) [13]. Acid acrylic không tạo được 2 –vinylbenzimidazole. Thay vào đó là sự hình thành hợp chất vòng 7 cạnh. H N NH2 + CH2=CH-COOH 67% CH2 CH2 NH2 N H CO Một số các dithio acid được sử dụng trong phản ứng này. Khi cho acid dithiobenzoic phản ứng với o–phenylenediamin sẽ thu được 2–phenylbenzimidazole (H = 55%) [53]. H N NH2 + C6H5 + C6H5CSSH 2 H2S N NH2 b. Phản ứng với diacid Khi diacid phản ứng với o-phenylenediamine các sản phẩm tạo thành phụ thuộc vào tỷ lệ mol của các chất phản ứng và điều kiện tiến hành. Khi 2 hoặc nhiều mol ophenylenediamine đun nóng với 1 mol diacid, sản phẩm trong trường hợp này là bisbenzimidazole [48]. H N NH2 + (CH2)n(COOH)2 (CH2)n N NH2 Acid N β-(2-benzimidazole)propinoic được tạo N H thành bằng cách o- phenylenediaminedihydrochcloride với acid succinic và Na 2 CO 3 ở 1800C [42]. NH2 . 2HCl + CH2COOH CH2COOH NH2 Na2CO3 H N CH2CH2COOH N I.2.1.2. Phản ứng với anhydric acid a. Anhydric của monoacid Phản ứng của anhidric acid và o-phenylenediamine sẽ tạo thành benzimidazole. Không phải tất cả các anhydric acid đều tham gia phản ứng này. Thực nghiệm đã chứng minh chỉ có anhydric axetic là tổng hợp được benzimidazole. Ophenylenediamine khi đun hồi lưu vài giờ với anhydric axetic sẽ chuyển hoàn toàn thành 2-methylbenzimidazole [6]. H N NH2 + 2 (CH3CO)2O CH3 + 3 CH3COOH N NH2 b. Anhydric của diacid Anhydric của diacid cho phản ứng như của monoacid. Ví dụ, anhydric của acid acid β-(2- benzimidazole)propionic (5) và anhydric phthalic cũng tạo thành acid o-(2- succinic ứng phản với o-phenylenediamine sẽ tạo thành benzimidazole)benzoic (6). NH2 H N CH2CO + NH2 CH2CH2COOH O N CH2CO (5) O NH2 C + COOH H N O N C NH2 O (6) I.2.1.3. Phản ứng với nitrile a. Phản ứng với cyanogen bromide Cyanogen bromide aminobenzimidazole. phản ứng với o-phenylenediamine tạo thành 2- H N NH2 + BrCN NH2 .HBr N NH2 b. Phản ứng với các nitrile khác Các nitrile khi đun nóng với o-phenylenediamine sẽ tạo thành benzimidazole với nhóm thế ở vị trí số 2. Phản ứng này được nghiên cứu bởi Holljes và Wagner [25]. Phản ứng xảy ra trong môi trường axit; xúc tác là ion hydro. Cơ chế phản ứng này như sau: NH2 NH2 .HCl NH + + RCN NH2 R C Cl NH2 o-C6H4(NH2)2 H N NH4Cl NH2 .HCl R + N NHCR NH I.2.1.4. Phản ứng với andehyde Trong điều kiện thích hợp, aldehyde có thể phản ứng với o-phenylenediamine tạo thành benzimidazole với nhóm thế ở vị trí số 2. NH2 N=CHR + RCHO NH2 NH2 -H2 H N R N Phản ứng này tốt nhất nên thực hiện khi có mặt tác nhân oxi hóa. Quá trình oxi hóa này có thể thực hiện ngoài không khí hoặc thuận lợi hơn là sử dụng các tác nhân oxi hóa khác như đồng axetat. Phản ứng này được thực hiện đầu tiên bởi Weidenhagen [50]. NH2 .2HCl + RCHO + 2 (CH3COO)2Cu NH2 H N R + Cu2Cl2 + 4 CH3COOH + 2 H2O N I.2.2. Từ các benzimidazole khác Chúng ta có thể tổng hợp được các benzimidazole với nhóm thế ở vị trí số 2 khác nhau từ các acid benzimidazole-2-sulfonic. Trong khi đó, những acid này có thể thu được với hiệu suất cao từ phản ứng oxi hóa 2-mercaptobenzimidazole bằng kalipermanganat trong dung dịch kiềm [19]. H N H N KMnO4 SO3H SH N N Khi xử lí hỗn hợp muối kiềm của acid sunfonic trên và NaCN cùng với nước bằng cách nung nóng tại nhiệt độ 1500C trong vài giờ sau đó acid hóa bằng HCl sẽ thu được axit benzimidazole-2-carboxylic H N 1500C SO3Na + NaCN + H2O N H N HCl H N COOH COONa N N Các hợp chất 2-benzimidazolone cũng có thể được tổng hợp từ các acid benzimidazole-2-sulfonic [30]. Ví dụ, acid benzimidazole-2-sulfonic khi xử lí bằng dung dịch HCl 2% tại nhiệt độ 1500C sẽ thu được 2-hydroxybenzimidazole. H N H2O SO3H H N HCl 2% OH + 1500C N SO2 N Từ acid benzimidazole-2-sulfonic và các amin bậc 1 hoặc bậc 2 sẽ tổng hợp được 2-aminobenzimidazole. H N H N SO3H + NRR' + H2O + SO2 HNRR' N N I.2.3. Từ các phương pháp tổng hợp khác I.2.3.1. Từ các o-aminobenzophenone oxime Hợp chất 2-phenylbenzimidazole có thể tổng hợp được từ các o- aminobenzophenone oxime. Phản ứng này được thực hiện bằng cách nung nóng oaminobenzophenone và hydroxylamine hydrocloride trong dung dịch cồn ở 130 – 1400C trong một bình kín [8]. NH2 NH2 H N C6H5 CC6H5 NHCOC6H5 NOH I.2.3.2. Theo phương pháp của Guha và Ray [23] N NO2 Sn HCl NHN=CHC6H5 NH2 H N -NH3 C6H5 N NHN=CHC6H5 I.2.3.3. Đi từ o-(methylazo)methylaniline và acid chlohidride [36] NH2 N + HCl NH4Cl + N N=NCH3 CH3 I.2.3.4. Đi từ N-formyl-N, N'-dibenzoyl-o-phenylenediamine [37] Đun nóng N-formyl-N, N'-dibenzoyl-o-phenylenediamine tại 180-200°C thu được 1-benzoylbenzimidazole. CHO NCH2OC6H5 180 - 2000C N + C6H5COOH N NHCOC6H5 COC6H5 I.2.4. Tổng hợp 2-mercaptobenzimidazole Các hợp chất 2-mercaptobenzimidazole và 2-benzimidazolthione là các tautome của nhau. H N H N SH N S N H I.2.4.1. Đi từ o-phenylenediamine và CS 2 Phương pháp này rất dễ tổng hợp nên 2-mercaptobenzimidazole với hiệu suất cao NH2 + CS2 NH2 C2H5OH KOH H N SH + H2S N I.2.4.2. Từ o-phenylenediamine và thiocarbamide Đun o–phenylenediamine và thiocarbamide ở nhiệt độ 170 – 1800C. Hỗn hợp phản ứng đun hồi lưu trong ancol amylic cho đến khi lượng amoniac giải phóng không đáng kể [43]. NH2 .2 HCl + NH2CSNH2 170-1800C H N SH + 2 NH4Cl N NH2 I.2.4.3. Từ o-phenylenediamine và thiophosgene Billeter và Stainer là người đề xướng nên phản ứng này. Tác giả đã tổng hợp nên hợp chất 2-benzimidazolethiol bằng cách cho o-phenylenediamine với thiophosgen với hiệu suất phản ứng là 78%. H N NH2 SH + + CSCl2 NH2 2 HCl N I.2.4.5. Từ các hợp chất hidrazine với CS 2 Hai tác giả Jacobson và Hugershoff [33] đã tổng hợp nên hợp chất (7) bằng cách cho các hợp chất hidrazine phản ứng với CS 2 ở 1500C. R R' R"' NH R' R" HN NH R NH2 R" R R"' H N R' CS2 SH N R" R"' (7) I.3. Tính chất của benzimidazole I.3.1. Tính chất vật lí Nhiệt độ nóng chảy của một số benzimidazole đơn giản được liệt kê ở bảng bên dưới. Từ bảng này, chúng ta có thể thấy rằng các benzimidazole có nhóm thế ở vị trí số 1 có nhiệt độ nóng chảy thấp. Nguyên nhân là do hidro ở vị trí số 1 đã bị thế nên giữa các benzimidazole không còn liên kết hidro liên phân tử. Các benzimidazole thường tan tốt trong dung môi phân cực và rất khó hòa tan trong dung môi hữu cơ. Ví dụ, benzimidazole tan tốt trong nước nóng, rất khó hòa tan trong ether và khó hòa tan trong benzen. Với sự đưa vào các nhóm thế không phân cực ở các vị trí khác trên vòng benzimidazole, độ hòa tan của chúng trong các dung môi không phân cực tăng lên. Chẳng hạn, 2-methylbenzimidazole có thể dễ dàng hòa tan trong ether. Ngược lại, sự đưa vào các nhóm thế phân cực vào cấu trúc phân tử làm tăng độ hòa tan của chúng trong các dung môi phân cực; do đó, 2-aminobenzimidazole tan được trong nước. Bảng – Nhiệt độ nóng chảy của một số benzimidazole Nhiệt Benzimidazole Nhiệt độ Benzimidazole nóng chảy độ nóng chảy Benzimidazole 170 2,5-Dimethylbeneimidazole 203 1-Methylbensimidazole 61 2-Phenyl-5-methylbenzimida- 239 2-Methylbenzimidasole 176 zole 2-Phenylbenzimidazole 294 2(3H)-Benzimidazolone 308 1,2-Diphenylbenzirnidazole. 112 2(3H)-Benzimidazolethione 293 Benzimidazole là một bazơ yếu và yếu hơn cả imidazole. Theo đó, chúng có thể hòa tan trong axit. Benzimidazole cũng có đầy đủ tính chất của một axit và thường hòa tan trong dung dịch kiềm và dạng hợp chất N-kim loại. Tính axit của benzimidazole, giống imidazole [45], dường như là do sự ổn định của ion cộng hưởng. Độ tan của benzimidazole trong dung dịch kiềm phụ thuộc vào từng hợp chất cụ thể. Các benzimidazole có tính axit càng nhiều thì được hòa tan trong dung dịch ít bazơ như dung dịch kali cacbonat chẳng hạn. Hợp chất 2-benzimidazolone khó hòa tan trong dung dịch NaOH. Nó khó tan trong dung dịch acid chlohidric loãng nhưng dễ tan trong acid chlohidric đặc và đun nóng nhẹ. Acid 2-benzimidazolecarboxylic hòa tan trong axit loãng một cách dễ dàng. Hunter và Marriott [25] đã xác định khối lượng phân tử của một số benzimidazole thông qua nhiệt độ đông đặc trong dung dịch naphthalene ở những nồng độ khác nhau. Kết quả thu được chỉ ra rằng có liên kết giữa các phân tử thông qua liên kết N-H-N trong những hợp chất có nhóm NH chưa bị thay thế. Lực liên kết này được tăng cường bởi sự cộng hưởng trong vòng benzimidazole. Những hợp chất được thay thế ở vị trí số 1 bằng nhóm akyl, acyl, aryl thì không có khả năng liên kết cao. Những hợp chất như 2-benzoylbenzimidazole (8) thì nằm ở vị trí trung gian về khả năng liên kết liên phân tử so với các benzimidazole khác chưa bị thay thế ở vị trí số 1. Chúng xuất hiện phần lớn các phân tử có liên kết nội phân tử (9). (8) (9) Liên kết nội phân tử xuất hiện trong một số benzimidazole có nhóm thế ở vị trí số 2. Kết quả này được ghi nhận trong phổ hấp thụ tử ngoại [51]. Moment lưỡng cực của benzimidazole đã được xác định và có giá trị là 3.93 D (trong dioxane) và 4.08D [49]. I.3.2. Tính chất hóa học I.3.2.1.Phản ứng của vòng benzimidazole Vòng benzimidazole có độ ổn ổn định cao. Ví dụ, benzimidazole không bị ảnh hưởng bởi acid sulfuric đặc khi đun nóng ở 2700C; cũng không tương tác mãnh liệt với acid chlohidric nóng hoặc kiềm. Quá trình oxi hóa vòng benzimidazole chỉ xảy ra dưới những điều kiện mãnh liệt. Vòng benzimidazole cũng khó khử. Tuy nhiên, vòng benzen trong tetrahydro- hay hexahydrobenzimidazole chỉ bị khử khi có chất xúc tác cho sự khử trong những điều kiện nhất định. a. Phản ứng của nitơ ở vị trí số 1 và số 3 Benzimidazole dễ tác dụng với acid tạo muối. Như vậy, nó dễ dàng tạo thành monohidrochloride, monopicrate, mononitrate và monoacetate.  Phản ứng alkyl hóa