Tài liệu Nghiên cứu khả năng chấp nhận, hiệu quả và tác dụng phụ của thuốc cấy tránh thai implanon tại tỉnh thừa thiên - huế

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Công tác Dân số - Kế hoạch hoá gia đình là một bộ phận quan trọng trong chiến lược phát triển đất nước. Đây là một yếu tố cơ bản để nâng cao chất lượng cuộc sống của từng người, từng gia đình và toàn xã hội. Việc đảm bảo cung cấp kịp thời, đầy đủ và đa dạng hoá các biện pháp tránh thai có chất lượng cao là đáp ứng nhu cầu của từng người nhằm tăng tỷ lệ các cặp vợ chồng sử dụng các biện pháp tránh thai. Chương trình Dân số và Kế hoạch hóa gia đình của Việt Nam đã được triển khai từ những năm đầu của thập kỷ 60. Trong suốt 4 thập kỷ qua, Chính phủ đã coi trọng việc giảm tỷ lệ gia tăng dân số, coi đó là một ưu tiên cho sự phát triển của xã hội [2], [7]. Điều đó thể hiện qua việc cung cấp các dịch vụ kế hoạch hóa gia đình. Khuynh hướng trong nghiên cứu về tránh thai hiện nay trên thế giới là đa dạng hóa các biện pháp tránh thai nhằm đáp ứng tối đa những nhu cầu cá nhân của người sử dụng. Tại Việt Nam, thông dụng nhất vẫn là các biện pháp sử dụng: vòng tránh thai, bao cao su, thuốc viên tránh thai, triệt sản, tránh thai tự nhiên. Tuy nhiên, tỉ lệ áp dụng biện pháp tránh thai bằng thuốc tiêm tránh thai, thuốc cấy tránh thai còn thấp [9]. Trên thế giới, vào năm 1990 có hơn 1 triệu phụ nữ ở 51 nước đang sử dụng Norplantt, trong đó có nhiều nước đã dùng biện pháp này một cách phổ biến, một số nước khác đang còn đang thử nghiệm. Sau một thời gian, ý tưởng phát triển một que thuốc duy nhất dùng cấy dưới da có tên là Implanon, tiện lợi hơn và được nghiên cứu thực hiện tại 9 nước châu Âu, Đông Nam Á. Một nghiên cứu lớn đã được thực hiện tại Indonesia [7], [8], [9]. 2 Ở Việt Nam, thực hiện mục tiêu giảm sinh đến năm 2010, thuốc cấy tránh thai đã được áp dụng với mục đích tăng sự lựa chọn cho người sử dụng [7]. Năm 1990, Norplantt là phương pháp tránh thai mới được thử nghiệm lần đầu tiên ở nước ta. Nó bao gồm 6 mảnh chứa Levonogestrel được cấy dưới da ở mặt trong cánh tay, có tác dụng tránh thai trong 5 năm và được thực hiện tại Bệnh viện Phụ sản Trung Ương Hà Nội từ 8/1990 - 12/1991 [6]. Vào năm 2000, Vụ Bảo vệ Bà mẹ - Trẻ em & Kế Hoạch Hoá Gia Đình, Bộ Y Tế Việt Nam đã tiến hành một nghiên cứu đánh giá hiệu quả tránh thai, tính an toàn và mức độ chấp nhận của cộng đồng với loại thuốc cấy tránh thai tại 3 cơ sở: Bệnh viện Phụ sản Trung Ương, Trung tâm Chăm sóc Sức khỏe Sinh sản tỉnh Hoà Bình, Trung tâm Chăm sóc Sức khỏe Sinh sản tỉnh Thanh Hoá. Kết quả cho thấy trong 3 năm theo dõi, hiệu quả tránh thai là 100%. Cho đến năm 2002, biện pháp này bắt đầu được triển khai ở tỉnh Thừa Thiên Huế. Tuy nhiên, nghiên cứu việc sử dụng biện pháp này còn có tính riêng lẻ, chưa có đề tài nào có tính hệ thống. Xuất phát từ những vấn đề trên, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: "Nghiên cứu khả năng chấp nhận, hiệu quả và tác dụng phụ của thuốc cấy tránh thai Implanon tại tỉnh Thừa Thiên - Huế" nhằm hai mục tiêu cơ bản sau: 1. Đánh giá hiệu quả tránh thai và khả năng chấp nhận của khách hàng đối với thuốc cấy tránh thai Implanon. 2. Khảo sát và điều trị một số tác dụng phụ của thuốc cấy tránh thai Implanon. 3 Chƣơng 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. SINH LÝ SINH SẢN CỦA NGƢỜI PHỤ NỮ Hoạt động sinh sản của con người là để duy trì nòi giống. Các chức năng của cơ quan sinh dục đều được điều hòa và kiểm soát chủ yếu thông qua hệ thống nội tiết. Vùng dưới đồi kích thích tuyến yên, tuyến yên kích thích buồng trứng. Các hormon của buồng trứng lại tác động trở lại vùng dưới đồi tạo thành cơ chế hồi tác (cơ chế điều hoà ngược - feedback mechanism). Các hormon sinh dục của buồng trứng tác dụng trực tiếp lên các thành phần của bộ phận sinh dục như tử cung, cổ tử cung, vòi tử cung, âm hộ, âm đạo [10]. 1.1.1. Sinh lý hoạt động của hệ trục dƣới đồi - tuyến yên - buồng trứng 1.1.1.1. Vùng dưới đồi (Hypothalamus ) Là một cấu trúc thần kinh nhỏ, nằm ở sàn não trên giao thoa thị giác và dưới não thất ba. Vùng dưới đồi nối trực tiếp với tuyến yên. Về mặt giải phẫu, vùng dưới đồi (VDĐ) được phân thành 3 vùng: quanh não thất, giữa và bên. Mỗi vùng được chia nhỏ hơn thành những cấu trúc gọi là nhân. Trung khu sinh dục của vùng dưới đồi nằm ngay phía dưới hố yên, liên thông với tuyến yên bằng hệ mạch gánh Popa và Fielding. Tồn tại nhiều mức độ của cơ chế hồi tác vòng dài; vòng ngắn và vòng cực ngắn. Hồi tác vòng dài là sự tác động của các hormon trong tuần hoàn đến vùng dưới đồi, đó là hồi tác của androgen và estrogen lên các thụ thể steroid vùng dưới đồi và có chức năng điều hoà quan trọng trong hồi tác vòng ngắn. Vùng dưới đồi chế tiết chủ yếu là các yếu tố giải phóng tuyến yên: Hormon hướng sinh dục Gn-RH (Gonadotropin Releasing Hormone): Là hormon duy nhất điều khiển chế tiết LH và FSH. Sự chế tiết Gn-RH theo nhịp 4 và sự chế tiết này bị ảnh hưởng bởi nhiều chất nội tiết và dẫn truyền thần kinh. Nội tiết tuyến yên cũng được chế tiết theo nhịp gần giống như chế tiết Gn-RH. 1.1.1.2. Tuyến yên Nếu không kể vùng dưới đồi thì tuyến yên là một tuyến nội tiết chủ đạo kích thích nhiều tuyến nội tiết khác. Tuyến yên được chia thành 3 vùng hoặc 3 thuỳ: thuỳ trước, thuỳ trung gian, thuỳ sau. - Thuỳ trƣớc tuyến yên Thuỳ trước tuyến yên là một tuyến nội tiết thực sự chế tiết ra các hormon hướng như hormon hướng giáp trạng, hormon hướng vỏ thượng thận, hormon hướng sinh dục. Trong đó, hormon hướng sinh dục gồm có FSH và LH. + FSH là một hormon hướng sinh dục có tác dụng kích thích nang noãn của buồng trứng phát triển. + LH là hormon hướng sinh dục có tác dụng kích thích phóng noãn, thành lập hoàng thể và kích thích hoàng thể chế tiết. + Prolactin là hormon kích thích tuyến vú tiết sữa Hormon hướng sinh dục FSH và LH được tiết bởi các tế bào gonadotroph ở thùy trước tuyến yên. Về mặt cấu trúc, có một sự tương đồng lớn giữa FSH và LH. Chúng đều là glycoprotein, giống nhau ở tiểu đơn vị alpha, chỉ khác nhau ở cấu trúc của tiểu đơn vị beta có thụ thể đặc hiệu. TSH và hCG cũng có tiểu đơn vị alpha giống với các hormon hướng sinh dục. Prolactin được cấu tạo bởi một chuỗi đa peptid gồm 198 amino acid, do tế bào hướng sữa ở tuyến yên trước tiết ra, kích thích tuyến vú bài tiết sữa. Chế tiết prolactin chịu sự kiểm soát ức chế có tính trương lực của PIF (Prolactin inhibiting Factor) do VDĐ tiết ra, nhiều khả năng nhất là dopamine. Ngoài ra thuỳ trước tuyến yên còn tiết ra hormon kích thích tuyến giáp, hormon kích thích vỏ thượng thận, hormon phát triển cơ thể. 5 Thuỳ sau tuyến yên Thuỳ sau tuyến yên chỉ bao gồm các mô thần kinh, là sự kéo dài trực tiếp của VDĐ. Nó nằm kề cận với thuỳ trước, nhưng riêng biệt về mặt mô học, có chức năng chế tiết oxytocin và vasopressin. 1.1.1.3. Buồng trứng Buồng trứng là một tuyến vừa nội tiết vừa ngoại tiết. Về ngoại tiết, buồng trứng là nơi sản sinh ra noãn đồng thời cũng là nơi nuôi dưỡng noãn trưởng thành rồi phóng noãn. Về nội tiết, buồng trứng là nơi sản sinh ra các hormon sinh dục là estrogen và progesteron. 1.1.2. Sự phát triển - trƣởng thành của nang noãn và sự phóng noãn Sự phát triển, trưởng thành và phóng noãn là một chuỗi các sự kiện có thứ tự và gắn bó chặt chẽ với nhau dẫn đến sự phóng thích một noãn đủ trưởng thành, có khả năng thụ tinh vào mỗi chu kỳ của người phụ nữ. 1.1.3. Sự phát triển của nang noãn Vào tuần thứ 20 của thai kỳ, số lượng noãn đạt mức độ cao nhất (6-7 triệu). Ở thời điểm đó, xảy ra sự thoái hoá của noãn nguyên bào, tiếp theo sau là thoái hoá của nang noãn. Bé gái lúc sinh ra chỉ có1-2 triệu noãn ở mỗi bên buồng trứng. Đến tuổi dậy thì, chỉ còn 300.000 nang noãn (trong số 6 - 7 triệu noãn nguyên thuỷ) sẵn sàng cho phóng noãn. Trong số này chỉ có 400 - 500 nang noãn được phóng. Đến tuổi mãn kinh, buồng trứng gồm mô đệm dày và rất ít nang noãn còn lại nằm rải rác ở buồng trứng. Sự phát triển của nang noãn gồm một chuỗi các sự kiện xảy ra một cách có trật tự dẫn đến sự phóng noãn ở giữa chu kỳ, bao gồm: sự chiêu mộ các nang noãn, sự chọn lọc các nang noãn, sự vượt trội, sự thoái hoá của nang noãn và sự phóng noãn, quá trình này bắt đầu từ sự phát triển của noãn nguyên thuỷ, qua các giai đoạn nang noãn sơ cấp, nang noãn thứ cấp và nang 6 de Graff. Một chu kỳ phát triển nang noãn chỉ có một nang de Grraf trưởng thành và phóng noãn. + Dưới tác dụng của FSH và LH nang noãn lớn lên chín, phóng noãn. Nếu không được thụ tinh, sau 14 ngày sẽ diễn ra sự tiêu hoàng thể, làm giảm nồng độ estradiol và progesteron nội sinh dẫn đến hành kinh [1], [2], [3], [4 ], [10]. 1.2. TÁC DỤNG CỦA CÁC HORMON SINH DỤC NỮ 1.2.1. Estrogen - Làm phát triển cơ tử cung bằng cách làm tăng phát triển số lượng, độ dài và độ lớn của các sợi cơ. - Làm tăng nhạy cảm của cơ tử cung đối với oxytocin và các nhân tố gây co cơ. - Làm phát triển niêm mạc tử cung qua việc kích thích phân bào, gây quá sản niêm mạc tử cung, ung thư niêm mạc tử cung. - Khi tụt đột ngột làm bong niêm mạc tử cung, gây chảy máu kinh nguyệt. - Kích thích các tuyến cổ tử cung chế tiết nhiều chất nhầy, làm cho chất nhầy trong và loãng khiến tinh trùng dễ xâm nhập lên đường sinh dục trên của người phụ nữ. - Làm phát triển các môi lớn và môi nhỏ của âm hộ. - Làm phát triển biểu mô âm đạo, làm dày thành âm đạo thông qua tác dụng duy trì làm chậm bong tế bào biểu mô âm đạo. - Làm phát triển tuyến sữa của vú. - Ngoài ra còn có tác dụng làm phát triển các đặc tính sinh dục phụ: kích thích tình dục, làm căng các dây thanh âm khiến giọng nói có âm sắc cao, giữ nước, giữ natri, gây phù, giữ canxi ở xương [1], [2], [3], [4], [12]. 1.2.2. Progesteron - Làm mềm sợi cơ tử cung, làm giảm nhạy cảm của cơ tử cung với oxytocin. 7 - Cộng đồng với E làm niêm mạc tử cung chế tiết nhất là sau khi đã có sự chuẩn bị bằng E. Dùng liều cao kéo dài làm niêm mạc tử cung thiểu dưỡng (teo). - Chức năng quan trọng của Progesteron là chuẩn bị cho sự làm tổ của trứng. - Ức chế tiết chất nhầy của các tuyến trong ống cổ tử cung. - Làm bong các tế bào biểu mô âm đạo. - Làm giảm phát triển mô liên kết ở vú. - Có tác dụng lợi tiểu, giảm phù. - Làm tăng nhiệt độ cơ thể từ 0,3- 0,5 độ C. - Tác dụng kháng Estrogen. 1.3. SINH LÝ CHU KỲ KINH NGUYỆT Trong chu kỳ kinh nguyệt bình thường, các hormon được chế tiết ra có tính chu kỳ, trật tự. Song song với sự chế tiết hormon này, nội mạc tử cung tăng sinh nhằm chuẩn bị cho sự làm tổ của phôi [2], [3], [4]. Và căn cứ trên chu kỳ kinh nguyệt để lấy mốc, bắt đầu thực hiện cho một biện pháp tránh thai. 1.3.1. Chu kỳ kinh nguyệt bình thƣờng Ở người, chu kỳ kinh nguyệt có thể chia thành 2 phần: - Chu kỳ buồng trứng: được chia thành giai đoạn nang noãn và giai đoạn hoàng thể + Giai đoạn nang noãn: cơ chế điều hoà ngược của hormon thúc đẩy sự phát triển có tính trật tự của một noãn vượt trội, nang này trưởng thành vào giữa chu kỳ và chuẩn bị cho phóng noãn. Thời gian trung bình của giai đoạn nang noãn là 10-14 ngày. Sự thay đổi của giai đoạn nang noãn chịu trách nhiệm cho hầu hết của những thay đổi trong toàn bộ chu kỳ. + Giai đoạn hoàng thể: tính từ lúc rụng trứng đến lúc bắt đầu hành kinh, kéo dài trung bình 14 ngày. Một chu kỳ kinh nguyệt bình thường kéo dài 21-35 ngày, thời gian hành kinh 2 - 6 ngày và lượng máu mất trung bình là 20 - 60ml. Tuy nhiên, khi 8 nghiên cứu một số lượng lớn chu kỳ kinh nguyệt, người ta nhận thấy rằng chỉ khoảng 2/3 phụ nữ trưởng thành có chu kỳ kinh nguyệt kéo dài 21-35 ngày. Đặc trưng của hai cực của đời sống sinh sản (tuổi dậy thì và tiền mãn kinh) là có số chu kỳ không phóng noãn hoặc chu kỳ không đều cao hơn. - Chu kỳ tử cung được phân thành giai đoạn tăng sinh và giai đoạn chế tiết tương ứng với chu kỳ buồng trứng. + Thời kỳ tăng sinh: Theo quy ước, ngày bắt đầu hành kinh được kể là ngày thứ nhất của chu kỳ kinh. Sau hành kinh, màng rụng đáy bao gồm các tuyến nguyên thuỷ và chất đệm dày và chặt nằm kế cận với cơ tử cung. Đáp lại sự gia tăng của Estrogen trong tuần hoàn, màng rụng chức năng phát triển bằng cách gián phân liên tục nhằm chuẩn bị cho sự làm tổ của phôi. Đó là đặc trưng của thời kỳ tăng trưởng. Lúc bắt đầu thời kỳ tăng trưởng, nội mạc tử cung (NMTC) tương đối mỏng (1-2mm). Thay đổi nổi bật trong thời kỳ này là sự phát triển của các tuyến nội mạc thẳng, hẹp và ngắn thành những cấu trúc dài hơn, ngắn hơn ngoằn ngoèo. Trong suốt thời kỳ này, chất đệm dày và đặc. Các cấu trúc mạch máu ít khi được nhìn thấy. - Thời kỳ chế tiết: Ở chu kỳ 28 ngày, sự phóng noãn xẩy ra vào ngày thứ 14. Trong vòng 48-72 giờ sau phóng noãn, progesteron được tiết ra. Điều này chuyển NMTC sang giai đoạn chế tiết, lòng tuyến chứa các sản phẩm tiết giàu protein. Đối lập với thời kỳ tăng sinh, đặc trưng của thời kỳ chế tiết là có sự tác động của progesteron đến tế bào bên cạnh tác động của estrogen. Nói chung, tác động của progesteron đối lập với tác động của estrogen. Sự xuất hiện của progesteron sau phóng noãn làm giảm các thụ thể của estrogen ở tế bào NMTC. Do đó, ở nửa sau của chu kỳ, có sự đối lập giữa quá trình tổng hợp DNA bởi estrogen với quá trình gián phân của tế bào. Sau rụng trứng 6-7 ngày, hoạt động chế tiết của tuyến đạt cực đại và nội mạc được chuẩn bị tốt 9 nhất cho sự làm tổ của túi phôi. Khoảng 2 ngày trước khi hành kinh, có một sự gia tăng đáng kể số lượng bạch cầu hạt và bạch cầu lympho (từ hệ thống mạch máu di cư vào). Sự “thâm nhiễm bạch cầu” này báo trước cho sự suy sụp mô đệm của nội mạc và khởi phát hành kinh. 1.3.2. Hành kinh Nếu không có sự làm tổ, các tuyến ngừng lớp chế tiết và xảy ra sự phá vỡ không đều lớp màng rụng chức năng. Kết quả là bong nội mạc này, tạo nên hiện tượng hành kinh. Nguyên nhân của bong lớp nội mạc là do sự thoái hóa của hoàng thể và giảm đột ngột nồng độ estrogen và progesteron do hoàng thể tiết ra. Với sự tụt giảm của các hormon sinh dục, các động mạch xoắn co thắt dữ dội, cuối cùng dẫn đến thiếu máu cục bộ NMTC. Đồng thời, các lysosome bị phá hủy và phóng thích enzym thủy phân protein. Điều này thúc đẩy hơn nữa sự phá hủy mô tại chỗ. Lớp nội mạc này bị bong ra, để lại màng rụng đáy - là nguồn gốc cho sự phát triển của nội mạc ở chu kỳ kế tiếp. Prostaglandin được sản xuất trong suốt chu kỳ kinh nguyệt và đạt nồng độ cao nhất trong lúc hành kinh. Prostaglandin F2 là một chất có khả năng gây co mạch, dẫn tới sự co thắt hơn nữa của các tiểu động mạch xoắn và thiếu máu cục bộ NMTC. Prostaglandin F2 cũng gây co cơ tử cung. Điều này làm giảm luồng máu đến thành tử cung và tống xuất mô nội mạc khỏi buồng tử cung một cách tự nhiên. 1.4. SINH LÝ CỦA SỰ THỤ THAI 1.4.1. Sự thụ tinh Sau khi giao hợp, tinh trùng di chuyển qua âm đạo, vào tử cung rồi đến vòi trứng. Tinh trùng thường gặp trứng ở 1/3 ngoài của vòi trứng. Tại đây, khi gặp trứng tinh trùng phá vỡ lớp tế bào hạt bao quanh trứng và lớp vỏ ngoài của trứng nhờ men hyaluronidase và các men phân giải protein, men này khuếch tán vào lớp hàng rào làm khép lớp này lại và ngăn không cho tinh trùng thứ hai xâm nhập vào trứng. Thời gian tồn tại của trứng rất ngắn, chỉ từ 24-48giờ. Tinh trùng tồn tại trong đường sinh dục nữ khoảng 24 - 72 giờ, 10 nhưng khả năng thụ tinh cao nhất là khoảng 12 - 24 giờ. Vì vậy, muốn có hiện tượng thụ tinh, tinh trùng phải gặp trứng vào đúng ngày rụng trứng hoặc trong khoảng trước và sau rụng trứng 1 ngày. 1.4.1.1. Trứng đã thụ tinh di chuyển vào buồng tử cung Nhờ nhu động của ống dẫn trứng, trứng được di chuyển đến tử cung. Thời gian di chuyển khoảng 4 ngày. Trong thời gian di chuyển trứng trải qua quá trình phân chia và khi chạm vào niêm mạc tử cung trứng có thể làm tổ được ngay. Vì lý do nào đó trứng đã thụ tinh không di chuyển được vào buồng tử cung, trứng có thể phát triển ngay tại tử cung hoặc loa vòi, hoặc do nhu động theo chiều ngược lại của ống dẫn trứng làm trứng rơi vào ổ bụng. Những trường hợp này được gọi là chửa ngoài tử cung, nếu không được phát hiện và xử trí kịp thời sẽ gây nguy cơ tử vong, vỡ chảy máu làm nguy hiểm đến tính mạng của người mẹ. 1.4.1.2. Trứng làm tổ và phát triển trong buồng tử cung Sau khi vào đến buồng tử cung, trứng tiếp tục phát triển thêm khoảng 4-5 ngày rồi mới gắn vào niêm mạc tử cung. Như vậy trứng đã thụ tinh thường làm tổ trong niêm mạc tử cung vào khoảng ngày thứ 7- 8, kể từ khi rụng trứng, đó cũng là lúc niêm mạc tử cung chuẩn bị đón trứng vào làm tổ. Nơi trứng làm tổ thường là ở vùng đáy tử cung, mặt sau nhiều hơn mặt trước và là nơi bằng phẳng nhất [11], [12]. 1.5. LỊCH SỬ CÁC BIỆN PHÁP TRÁNH THAI 1.5.1. Lịch sử các biện pháp tránh thai nói chung Trong nhiều thập kỷ qua, sự sinh sản đã có ý nghĩa với mức độ thay đổi với con người, tuỳ thuộc vào các mối quan hệ xã hội. Trước đây, cuộc đời người phụ nữ tập trung vào việc đạt được “sự thành công cao nhất về sinh sản” đảm bảo tương lai gia đình. Trong các thế kỷ trước, việc mang thai và sinh đẻ có mức độ bệnh tật và tử vong rất cao mà ngay nay không thể tưởng tượng được: tỷ lệ tử vong mẹ cho đến cuối thế kỷ XIX được ước lượng vào 11 khoảng 2-10%. Trong bối cảnh này, một điều không ngạc nhiên là các biện pháp tránh thai xuất hiện sớm và lan tràn rộng rãi trong lịch sử nhân loại. Cuốn “Chúa sáng tạo ra thế giới” trong Kinh Cựu ước đã bàn về tránh thai bằng biện pháp giao hợp gián đoạn. Trong thời Ai Cập cổ đại và đế chế La mã, nút bông vệ sinh đã được dùng như một dụng cụ tránh thai. Vào thế kỷ XVIII (1797), Jevemy Bentham trở thành một trong những người đầu tiên sử dụng bọt biển đặt trong âm đạo như là một dụng cụ tránh thai. Hình ảnh lạc đà đi qua sa mạc có đặt cục đá trong tử cung đó là ý tưởng của vòng tránh thai sau này. Bao cao su được dùng lần đầu tiên vào thế kỷ XV và XVI làm bằng bong bóng cá hoặc lụa nhưng không phải để tránh thai mà mục đích là bảo vệ khỏi lây bệnh. Cho đến tận thế kỷ XIX, với phát minh lưu hóa cao su vào năm 1843, bao cao su mới được sản xuất và sử dụng rộng rãi. Đến cuối thế kỷ XIX đã có trên 100 loại màng ngăn âm đạo khác nhau xuất hiện trên thị trường. Sự phát triển trong các thập kỷ gần đây đã làm xuất hiện nhiều biện pháp tránh thai khác nhau [72]. Sự phát triển của các biện pháp tránh thai gắn liền với sự phát triển chung của xã hội nên ngày càng mới, càng hiệu quả và đa dạng. Rất khó đưa ra một ngày khởi đầu chính xác của các nghiên cứu khoa học về tránh thai nội tiết. Ngày 01/03/1919, khi Ludwig Haberlandt đạt được thành công trong việc đình sản tạm thời các động vật có khả năng sinh sản bằng cách ghép buồng trứng của các động vật đang mang thai được ghi nhận là một ngày quan trọng. Bên cạnh đó, sau này, nhiều nghiên cứu tiếp theo về tránh thai nội tiết được ra đời với nhiều đường dùng khác nhau như uống, tiêm, cấy dưới da và cho phép dùng để điều trị. Với đại đa số thuốc tránh thai hiện có, người phụ nữ có thể lựa chọn một chế phẩm nội tiết phù hợp với nhu cầu riêng biệt của họ. Haberlandt đã suy luận về tính khả thi của tránh thai đường uống ở người bằng cách tiêm hoặc uống các chất chiết từ buồng trứng. 12 Vào năm 1932, Butenandt và Marrian đã phân tích cấu trúc của estrogen, đến năm 1934, Allen, Butenandt và Wettstein cũng phân tích cấu trúc của và progestin. Sau đó, người ta chỉ ra rằng các nội tiết tố steroid buồng trứng và dẫn xuất của chúng có thể ức chế phóng noãn bằng tác dụng chức năng của tuyến yên [73]. Các công trình nghiên cứu của Makepiece (1937) và Astwood & Fevokl (1939) cũng chỉ ra rằng có thể ức chế phóng noãn bằng progesteron. Năm 1944, Bickenback và Faulikovics chứng minh rằng tiêm 200 mg progesteron đủ để ức chế phóng noãn ở phụ nữ. Các nhà nghiên cứu Đức là Inhoffen và Hohlweg đã tổng hợp được ethinyltestoteron, norethisteron và norethynodel. Đó là các Progestin tổng hợp với hiệu quả ức chế phóng noãn tuyệt vời (Inhoffen & Hohlweg, 1938). Người ta cũng chỉ ra rằng sử dụng đơn thuần progestin tổng hợp có thể ức chế một cách chắc chắn sự phóng noãn, nhưng có tác dụng phụ như ra máu nhỏ giọt, các nghiên cứu sau đó đã phối hợp progestin với một estrogen. Chế phẩm phối hợp đầu tiên ra đời có tên là Enovid® . Enovid® đã được thử nghiệm qua nhiều nghiên cứu lâm sàng lớn ở Nam Mỹ và xuất hiện ở thị trường châu Âu dưới dạng chế phẩm phối hợp chứa 9,85mg norethydrel và 150g mestranol. Sự phát triển trong các thập kỷ gần đây đã làm xuất hiện các thuốc tránh thai nội tiết chứa liều thấp có tác dụng tránh thai cao và ít tác dụng phụ. Bên cạnh đó, người ta cũng đã phát triển thuốc với nhiều đường dùng khác nhau. Đến nay, nó cũng được sử dụng rộng rãi trên toàn cầu [2], [4], [5], [6]. Thuốc tránh thai đường uống có 2 loại, đơn thuần và kết hợp. Thuốc tránh thai kết hợp (phối hợp) gồm có 2 nội tiết tố là E & P trong một viên thuốc. Thuốc này có 3 loại: 1pha, 2 pha và 3 pha. Thuốc 1 pha có hàm lượng giống nhau giữa các viên thuốc trong vỉ thuốc. Hiện nay, chế phẩm thuốc dạng này được sử dụng rộng, phổ biến và có hiệu quả tránh thai cao. Thuốc 2 pha và 3 pha có hàm lượng thuốc thay đổi theo các giai đoạn trong chu kỳ kinh nguyệt và ít được dùng [10], [73]. Tất cả các 13 viên thuốc ở dạng đơn thuần (chỉ có một nội tiết tố là Progestin) đều có hàm lượng Progestin giống nhau trong cả liếp thuốc, thường được dùng cho những phụ nữ sau sinh đang cho con bú [4], [11], [12]. Ưu điểm của thuốc tránh thai dạng uống là hiệu quả tránh thai cao nếu sử dụng đúng, hồi phục khả năng sinh sản ngay sau khi ngưng sử dụng thuốc, không ảnh hưởng đến quan hệ tình dục, ngoài lợi ích tránh thai còn có lợi ích khác, giảm nguy cơ thai ngoài tử cung, giảm vô kinh, thống kinh, giảm lượng máu khi hành kinh. Điều này có ích cho những người phụ nữ thiếu máu, giảm hội chứng trước kinh, phòng chống ung thư buồng trứng, ung thư nội mạc tử cung, và còn dùng làm thuốc tránh thai khẩn cấp. Nhược điểm của thuốc tránh thai không phòng được các bệnh lây truyền theo đường tình dục, kể cả HIV và AIDS. Phải uống thuốc đúng giờ hàng ngày, dễ quên. Những tác dụng phụ chủ yếu xảy ra trong 3 tháng đầu như là rong huyết, vô kinh, buồn nôn, căng vú, đau đầu. Thuốc tránh thai kết hợp không phải là lựa chọn thích cho phụ đang cho con bú. Ngoài ra thuốc tránh thai kết hợp có thể gây ra một số biến chứng tuần hoàn (hiếm gặp), đau bắp chân dữ dội, ho, tức ngực…[2], [10], [73]. 1.5.2. Lịch sử thuốc cấy tránh thai Cùng với sự phát triển của polyme nhân tạo, ngưòi ta đã có thể chế tạo được những phương tiện tránh thai cho phép giải phóng liên tục một lượng nhỏ hormone trong một thời gian dài, đó là các dạng thuốc cấy tránh thai. Năm 1967, khái niệm về một loại thuốc tránh thai cấy phóng thích thuốc lâu dài từ viên nang polymer silastic được đề xuất. Thuốc cấy đầu tiên là Norplantt gồm 6 nang silastic mềm chứa tinh thể Levonorgestrel đã được sử dụng nhiều trên thế giới. Đây là sản phẩm của hãng Leiras Pharmaceutical Phần Lan sản xuất. Một thời gian sau, bộ phận phát triển lâm sàng của N.V. Organon đã có ý tưởng phát triển một que thuốc duy nhất dùng cấy dưới da. 14 Ý định là thuốc phải đáng tin cậy, có thể làm được và mục đích là đạt được sự ức chế rụng trứng hoàn toàn. Vì que thuốc sẽ được dùng ngoài đường tiêu hoá nên một progestogen đã biết là desogestrel được chọn làm hoạt chất. Chất chuyển hoá có hoạt tính này là 3-ketodesogestrel có danh pháp quốc tế là etonogestrel (ENG). Một đơn vị kinh doanh khác của tập đoàn OKZO Nobel, chữ O trong AKZO là Organon, chuyên về sợi đã có thể sản xuất một copolymer gọi là EVA tỏ ra thích hợp để chứa chất hormon. Etonogestrel dạng kết tinh được treo trong chất nền polymer EVA để tạo nên một nhân thuốc, nhân này được bọc trong một màng EVA. Thành phần cấu tạo này cho phép que cấy duy trì phóng thích ENG lâu dài. Đó là que cấy tránh thai Implanon. So với các biện pháp tránh thai khác, thuốc cấy tránh thai đã được chứng minh qua các nghiên cứu ở nước ngoài là một trong những biện pháp tránh thai hiệu quả, an toàn và dễ chấp nhận nhất [7], [8], [9]. Trên thế giới hiện có 4 loại thuốc cấy tránh thai [19], [29], [34], [38], [51], [67]. - Mảnh cấy chứa Levonorgestrel có tác dụng tránh thai trong 5 năm. Gồm 2 loại: Norplant ® 6 que và Jadelle® 2 que. - Mảnh cấy Implanon® 1que, chứa Etongestrel (3 keto deogsstrel) có tác dụng tránh thai trong 3 năm. - Mảnh cấy chứa Progestogen là Nestorone có 2 loại: + Nestorone ® 1que, tác dụng tránh thai trong 2 năm. + Elcomtrine® 1 que, tác dụng tránh thai trong 6 tháng. - Mảnh cấy Uniplant®1 que, tác dụng tránh thai trong 1 năm. Trên thế giới có đủ 4 loại mảnh cấy tránh thai, nhưng có 2 loại được dùng phổ biến được chấp nhận rộng rãi đó là Norplant ®, Jadelle® và hiện tại là Implanon®. Các que cấy tránh thai không ảnh hưởng đến sức khỏe người xử dụng, đã được tổ chức FDA của Mỹ cho phép xử dụng trên người [51]. 15 Norplant của hãng Leiras Pharmaceutical - Phần lan và Implanon của hãng N.V.Organon - Hà Lan. Norplant là loại thuốc cấy tránh thai lần đầu tiên xuất hiện trên thị trường thế giới đã chứng minh tính hiệu quả cao và tiện lợi của thuốc so với các biện pháp khác. Norplantt chứa Levonogestrel, một loại progestogen, gồm 6 nang thuốc cấy có tác dụng tránh thai trong vòng 5 năm. Từ năm 1983 cho đến nay, Norplant đã được sử dụng cho phụ nữ và đang là biện pháp được phép sử dụng ở 60 quốc gia trên thế giới. Kết quả nghiên cứu trên 55.000 phụ nữ đã chứng minh đây là biện pháp tránh thai có hiệu quả tránh thai cao với tỷ lệ thất bại (có thai) trong vòng 5 năm sử dụng là 1% (0,26%) [6], [78], [92]. Thời gian cấy que thuốc và thời gian tháo que thuốc khoảng 10 - 20 phút. Tại Việt Nam, từ năm 1994, thuốc cấy Norplant 6 que đã được đưa vào chương trình Kế hoạch hóa Gia đình. Tuy tỷ lệ sử dụng chưa cao (500 phụ nữ) nhưng tính hiệu quả của biện pháp đã được chấp nhận. Sau đó, do giá thành của thuốc quá cao so với người sử dụng nên biện pháp đó không được tiếp tục [6], [9]. Thuốc cấy tránh thai Implanon xuất hiện muộn hơn Norplant và có một số ưu điểm khác biệt. Implanon với thiết kế chỉ gồm một nang duy nhất có đường kính 2mm và dài 40mm chứa Etonogestrel có tác dụng tránh thai trong 3 năm. Sự xuất hiện của Implanon với ưu thế có 1 que cấy duy nhất đã chứng tỏ tính ưu việt của nó, cấy và tháo nhanh 3 phút [7], [9], [12], [13]. Tháng 9 năm 2000, với sự tự nguyện của 120 phụ nữ, ở Hà Nội, nó được cấy thử nghiệm tại Viện Phụ Sản Trung Ương; ở 2 tỉnh Hoà Bình và Thanh Hoá, nó được cấy tại cơ sở. Sau khi cấy thử nghiệm và báo cáo tổng kết nghiệm thu, Implanon đã được Bộ Y tế Việt Nam cho phép và lưu hành. Từ đó, nó được triển khai tiếp ở các tỉnh thành khác trong cả nước. 16 1.6. TỔNG QUAN THUỐC CẤY TRÁNH THAI IMPLANON 1.6.1. Công thức hóa học của thuốc cấy tránh thai Implanon Hình 1.1. Công thức cấu tạo của Etonogestrel [70], [73]. Công thức phân tử C22H28O2 (13-Ethyl-17-hydroxy-11-methylene-18,19dinor-17a-pregn-4-en-20-yn-3-one) là dẫn chất 19 - nortestosterone và có ái tính kết gắn cao với các thụ thể progesteron ở các cơ quan đích. Đây là progesteron ở thế hệ thứ ba có hoạt tính androgen thấp hơn progesteron ở thế hệ thứ nhất và thứ hai nên không gây nổi mụn, nám mặt, mọc râu ở phụ nữ [57], [66], [72], [73]. Dƣợc động học Sau khi cấy que Implanon, etonogestrel nhanh chóng được hấp thu vào máu. Nồng độ ức chế rụng trứng đạt được trong vòng một ngày. Nồng độ cực đại trong huyết thanh (từ 427-1270 picrogram/ml), đạt được trong vòng 1-13 ngày. Tốc độ phóng thích của que cấy giảm dần theo thời gian. Do vậy, nồng độ trong huyết thanh giảm nhanh trong những tháng đầu. Đến cuối năm thứ nhất, nồng độ trung bình đo được vào khoảng 200 pg/ml (thay đổi trong 17 khoảng 150-261pg/ml ) giảm chậm còn 156 pg/ml (112-202pg/ml) vào cuối năm thứ ba. Sự biến thiên được nhận thấy trong huyết thanh có thể phần nào quy cho sự khác biệt về thể trọng. Phân bố 99,5-99% etonogestrel gắn với protein huyết thanh, chủ yếu là albumin và một tỷ lệ ít hơn gắn với globulin gắn với hormon sinh dục. Chuyển hoá Etonogestrel được hydroxyl-hoá và khử trong cơ thể. Các chất chuyển hoá được liên hợp với sulphate và glucuronide [7], [21], [33], [48], [73], [88]. Sau tháo que cấy tránh thai một tuần nồng độ etonogestrel là 20 pg/ml, qua tuần thứ hai không còn ENG lưu hành trong máu [21]. Thải trừ Sau khi tiêm tĩnh mạch etonogestrel, thời gian bán thải trung bình vào khoảng 25 giờ và thanh thải huyết thanh vào khoảng7,5 l/giờ. Sự thanh thải lẫn thời gian bán thải vẫn không thay đổi trong thời gian điều trị. Sự bài tiết etonogestrel và những chất chuyển hoá của nó, dù cho là dạng tự do hay liên hợp đều qua nước tiểu và phân (tỷ số 1,5:1) [21], [48]. Số liệu an toàn tiền lâm sàng Những nghiên cứu độc chất học không phát hiện được bất cứ tác dụng nào ngoài những tác dụng có tính chất hormon của etonogestrel, bất luận thuốc được dùng bằng đường nào [7], [33], [48], [51], [58], không ảnh hưởng đến chức năng của tuyến giáp, tuyến thượng thận [23], cũng như chức năng gan và chuyển hóa carbon [25], ]26], cũng không ảnh hưởng đến sức khỏe chung của người xử dụng và cũng không ảnh hưởng đến sự đặc của xương [20]. Ngoài ra không có sự thay đổi chuyển hóa lipít, cholesterol toàn phần, trịglycrine [80]. An toàn cho phụ nữ [47]. + Đặc điểm dƣợc dụng - Danh mục tá dược . Que cấy 18 . Lõi : Ethylene vinylacetate copolymer ( 28% vinyl acetate ) 46 mg. . Bề mặt : Ethylene vinylacetate copolymer (14% vinyl acetate) 15mg. . Ống cấy Thân bằng acrylonitrile – butadiene – styrene, kèm kim bằng thép không rỉ và nắp kim bằng polypropylene. - Tương kỵ Không có tương kỵ nào. - Tuổi thọ Tuổi thọ của Implanon là 3 năm khi được bảo quản ở nhiệt độ 2 oC - 300 C, tránh ánh sáng và ẩm ướt. Không được cấy implanon sau hạn dùng ghi trên bao bì. - Trình bày Vỉ có một que cấy, dài 4cm, đường kính 2mm, được chứa trong can-nuyn của ống cấy vô khuẩn chỉ dùng một lần. Ống cấy vô khuẩn có que cấy được đóng trong vỉ nhựa làm bằng polyethylene -terephthalate – glycol trong suốt được hàn kín với giấy không thấm nước. Vỉ nhựa được đựng trong hộp cùng với tờ hướng dẫn sử dụng [7]. Vỉ thuốc này do công ty N.V.Organon, PO Box 20, 5340 HB Oss, Hà lan sản xuất [41], [58], [67]. 1.6.2. Đặc điểm cấu tạo của que cấy tránh thai Thuốc cấy tránh thai Implanon chỉ có progestin được cấy dưới da, hạn sử dụng trong thời gian 3 năm. Mỗi que cấy Implanon gồm : - Lõi dài 40mm, đường kính 2mm và chứa 68mg etonogestrel. Etonogestrel là một chất chuyển hoá có hoạt tính sinh học là desogestrel, một proestagen được sử dụng rộng rãi trong thuốc viên ngừa thai. Lõi chứa 40% EVA (ethylen vinyl acetate) và 60% etonogestrel. - Màng: 100% là EVA dày 0,06 mm. 19 Que cấy này được đựng trong can - nuyn của ống cấy vô khuẩn được dùng một lần. Que cấy implanon không bị phân huỷ sinh học và đặt đúng vị trí dưới da sẽ không gây cản trở, nhưng có thể sờ thấy que trong suốt thời gian sử dụng. Que cấy có thể dễ dàng được định vị và rút ra khi hết thời hạn sử dụng hoặc rút ra sớm hơn nếu không muốn tránh thai [41]. Khi tháo que nếu không sờ thấy que, siêu âm tại chỗ cấy để tìm và tiến hành thủ thuật tháo que [45], [49], [54], [81]. Maìng kiãøm soaït täúc âäü phoïng thêch (0,06mm) a b a. Loîi: 40% EVA 60 % etonogestrel b. Maìng: 100% EVA Hình 1.2. Cấu trúc của que cấy Implanon [72] Hình 1.3. Hình ảnh que cấy tránh thai [72] 1.6.3. Cơ chế tránh thai của Implanon Implanon tránh thai nhờ vào 3 cơ chế [59], [76]. Một là ức chế rụng trứng (không có nang noãn vượt trội). Hai là làm đặc chất nhầy cổ tử cung ngăn chặn sự xâm nhập của tinh trùng lên đường sinh dục nữ. 20 Ba là ngăn chặn sự phát triển của niêm mạc tử cung. Dưới tác dụng của progestagen kéo dài nội mạc sẽ thiểu dưỡng [11], [12], [32], [41], [48], [57], [59], [67]. Tác dụng tránh thai của Implanon chủ yếu đạt được nhờ sự ức chế rụng trứng. Trong 2 năm đầu sử dụng, không thấy rụng trứng và trong năm thứ 3 sự rụng trứng cũng rất hiếm hoi [7], [53], [73], [72], [74]. Sau khi cấy Implanon, Etonogestrel nhanh chóng phóng thích vào tuần hoàn nồng độ cực đại trong huyết tương từ 60-70 microgam/ngày, 35- 45 microgam/ngày sau 1 năm, 30- 40 microgam/ngày sau 2 năm và 25- 30 microgam/ngày vào cuối năm thứ ba. Như vậy là tốc độ phóng thích giảm dần theo thời gian. Với liều 30 microgam ENG được giải phóng 1 ngày, cần thiết để ức chế một cách tin cậy đỉnh LH [7], [8], [67], [72], [73]. 1.6.4. Hiệu quả tránh thai Hiệu quả tránh thai của biện pháp rất cao. Chỉ số Pearl Index: 0.0, khoảng tin cậy 95%. Theo nghiên cứu của một tổ chức ở Inđonêxia, theo dõi 53.530 vòng kinh, không xẩy ra trường hợp nào có thai. Các nghiên cứu khác thực hiện trên thế giới thì chỉ số thất bại của biện pháp cấy tránh thai này cũng bằng không (pearl index) [6], [7], [9], [14], [36], [37], [41], [52], [56], [57],[59], [67], [74]. Thuận lợi Biện pháp tránh thai này mới, hiện đại, kín đáo, cấy một lần tránh thai được thời gian dài 3 năm, có tác dụng tránh thai nhanh ngay khi cấy (< 24 giờ) nên cấy trong vòng từ ngày thứ nhất đến ngày thứ năm của chu kỳ kinh nếu là vòng kinh đều thì có hiệu quả tránh thai cao chỉ số pearl bằng 0 [7], [14], [57], [73], [74]. Thuốc không ảnh hưởng đến sự tiết sữa, cũng như chất lượng của sữa [38], [69], không có những tác dụng phụ của viên thuốc tránh thai kết hợp. Không ảnh hưởng tới ham muốn tình dục. Là thuốc tránh thai hồi phụ sinh sản