Khoá luận tốt nghiệp Khoá luận tốt nghiệp Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất của indenoisoquinolin có dị vòng thơm ở mạch nhánh

  • Số trang: 59 |
  • Loại file: PDF |
  • Lượt xem: 23 |
  • Lượt tải: 0
tailieuonline

Đã đăng 27679 tài liệu

Mô tả:

TRƯỜNG ĐẠI HỌC s u PHẠM HÀ NỘI 2 KHOA HÓA HỌC ===£T)G9os=== TẠ V Ă N T O À N NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SÓ DẪN XUẤT CỦA INDENOISOQUINOLIN CÓ DỊ VÒNG THƠM Ở MẠCH NHÁNH KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC • • • • C h u y ên n gàn h : H óa h ữ u cơ u À xt/S t im c TRƯỜNG ĐẠI HỌC s ư PHẠM HÀ NỘI 2 KHOA HÓA HỌC ===anP3c&=== TẠ VĂN TOÀN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẢN XUẤT CỦA INDENOISOQUINOLIN CÓ DỊ VÒNG THƠM Ở MẠCH NHÁNH KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC • • • • C h u y ên n g à n h : H ó a h ữ u cơ N gười hướng dẫn khoa học ThS. Lục Q uang Tấn HÀ NỘI - 2015 LỜI C ẢM ƠN Khóa luận tốt nghiệp này được hoàn thành tại phòng Hóa dược, Viện Hóa học, Viện Hàn Lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam. Với tất cả sự kính trọng và biết ơn chân thành, sâu sắc em xin gửi lời cảm ơn đến ThS. Lục Quang Tấn đã định hướng và hướng dẫn em tận tình trong suốt thời gian em làm đề tài khóa luận tốt nghiệp. Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới GS. TS. Nguyễn Văn Tuyến và các Thầy Cô làm việc tại phòng Hóa Dược, Viện Hóa học, Viện Hàn Lâm Khoa Học và Công Nghệ Việt Nam đã tạo điều kiện giúp đỡ đế em được nghiên cứu, học tập và hoàn thành tốt khóa luận tốt nghiệp của mình. Em xin chân thành gửi lời cảm ơn đến ban lãnh đạo trường Đại học Sư phạm Hà Nội 2, ban chủ nhiệm khoa cùng toàn thế các Thầy Cô trong Khoa Hóa học đã hết lòng quan tâm, dìu dắt và giúp đõ' em trong suốt quá trình học tập tại trường và hoàn thiện khóa luận này. Em xin chân thành cảm ơn gia đình, người thân, bạn bè đã luôn tạo điều kiện, động viên, khích lệ giúp em hoàn thành tốt đề tài nghiên cún khóa luận tốt nghiệp cuả mình. Hà Nội, thảng 4 năm 2015 Sinh viên Tạ Văn Toàn LỜI CAM ĐOAN Em xin cam đoan các kết quả nghiên cứu, số liệu được trình bày trong khóa luận: “Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất của indenoisoquinolin có dị vòng thơm ở mạch nhánh” dưới sự hướng dẫn của ThS. Lục Quang Tấn là hoàn toàn trung thực và không trùng với kết quả của tác giả khác. Hà Nội, ngày 14 thảng 4 năm 2015 Sinh viên Tạ Văn Toàn MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN LỜI CAM ĐOAN DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG BIẾU MỜ Đ Ầ U .................................................................................................................... 1 1. Lí do chọn đề tài ...................................................................................................1 2. Mục đích nghiên cún .......................................................................................... 3 3. Nhiệm vụ nghiên c ú n .......................................................................................... 4 CHƯƠNG 1. TÒNG QUAN ............................................................................... 5 1.1. Tổng quan về indenoisoquinolin ............................................................. 5 1.1.1. Công thức cấu t ạ o ................................................................................ 5 1.1.2. Danh pháp...............................................................................................5 1.1.3. Mô hình phân tử trong không gian.....................................................5 1.1.4. Công thức phân tử ............................................................................... 5 1.2. Tình hình nghiên cún.................................................................................. 6 1.2.1. Trên thế g iớ i........................................................................................ 6 1.2.2. Tình hình nghiên cún trong n ư ớ c ....................................................22 1.3. Hoạt tính sinh học của một số dẫn xuất indenoisoquinolin ..............23 1.3.1. Các dẫn xuất indenoisoquinolin có nhóm thế dim ethylam inopropyl....................................................................................23 1.3.2. Các dẫn xuất indenoisoquinolin có vòng imdazolyl propyl...... 24 1.4. Tổng quan về các phương pháp nghiên cún trong tổng hợp hữu cơ ....25 1.4.1. Phương pháp sắc kí bản m ỏ n g ......................................................... 25 1.4.2. C h iế t................................................................................................. 27 1.4.3. Loại bỏ dung môi ở áp suất thấp .....................................................27 1.4.4. Sắc kí c ộ t........................................................................................... 27 1.4.5. Phương pháp nhồi cột huyền p h ù ....................................................27 1.4.6. Phương pháo lựa chọn chất hấp phụ và dung môi chạy cột sắc kí ............................................................................................................... 28 1.5. Tống quan về các phương pháp xác định cấu trúc họp chất hữu cơ ... 32 1.5.1. Điếm nóng chảy...................................................................................32 1.5.2. Độ quay c ự c ........................................................................................ 32 1.5.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân..............................................................33 1.5.4. Phổ khối lượng ................................................................................. 34 CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u .... 36 2.1. Đối tượng nghiên cứ u ................................................................................ 36 2.2. Phương pháp nghiên c ú n ...........................................................................36 2.3. Địa điểm nghiên cún...................................................................................37 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN c ứ u VÀ THẢO LUẬN.................. 38 3.1. Quy trình tổng họp...................................................................................... 38 3.1.1. Tổng hợp họp chất indeno[l,2-c]isochromene-5,l 1-dione.......38 3.1.2. Tổng hợp các hợp chất indenoisoquinoline.................................... 39 3.2. Hằng số vật lí và các dữ kiện phố của các họp chất............................. 40 3.2.1. Hợp chất 134a: 6-(4-metoxybenzyl)-5H-indeno[l,2- c]isoquinolin-5,l l( 6 H )-dion.........................................................................40 3.2.2. Họp chất 134b: Tổng họp chất 6-(pyridin-2-ylmetyl)-5Hindeno[ 1,2-c]isoquinolin-5,11 (6H)-dion ................................................. 40 3.2.3. Họp chất 134c: Tổng hợp họp chất 6-(furan-2-ylmetyl)-5Hindeno[ 1,2-c]isoquinolin-5,11 (6H)-dion ................................................. 40 3.3. Kết quả và thảo lu ận ................................................................................... 41 KẾT LUẬN............................................................................................................. 46 DANH MỤC TÀI LIỆU THAM K H Ả O ...................................................... 47 D A N H M Ụ C C Á C C H Ữ V IẾ T T Ắ T [a]D Độ quay cực Specific Optical Rotation 'H - N M R Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton Proton Magnetic Resonance Spectroscopy I3c - n m r Phố cộng hưởng từ hạt nhân cacbon 13 Carbon - 1 3 Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy 'h - 'h c o s y ' h - ' h Chemical Shift Correlation Spectroscopy 2D - NMR Phố cộng hưởng từ hạt nhân hai chiều Two - Dimentional NMR AIBN Azobisisobutyronitrile cc Sắc kí cột DIAD Diisopropyl azodicarboxylate Column Chromatography DEPT Distortionless Enhancement by Polarisation Transfer DMAP 4-Dimethylaminopyridine DMF Dimethylfomamide EDCI l-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide E I-M S Phổ khối lượng va chạm elctron Electron Impact Mass Spectrometry ESI - MS Phố khối lượng phun mù điện tử Electron spray ionizasion Mass spectra EtOAc Ethylacetat FAB-M S Phố khối lượng ban phá nguyên tử nhanh Fast Atom Bombardment Mass Spectrometry HBTƯ 2-( 1H-Benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate HMBC Heteronuclear Mutiple Bond Connectivity HMQC Heteronuclear Mutiple Quantum Coherence HR - FAB - MS Phổ khối lượng bắn phá nguyên tử nhanh phân giải cao High Resolution Fast Atom Bombardment Spectrometry IR Phổ hong ngoại Infrared Spectroscopy °c ĐỘ Cencius Me Nhóm Methyl NBS N-Bromosuccinimide MS Phổ khối lượng Mass Spectroscopy NOESY Nuclear Overhauser Effect Spectroscopy PTSA /7-Toluenesulfonic acid TCL Sac kí lớp mỏng Thin Layer Chromatography THF Tetrahidrofuran DMAP 4-Dimethylaminopyridine DMF Dimethylfomamide EDCI 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide NBS N-Bromsuccinimide TDP 1 Tyrosyl-DNA phosphodiesterase I TOPI Topoisomerase I VAL Valine THR Threonine PRO Proline LYS Lysine HIS Histidine Mass TYR Tyrosyl N Asparagine Q Glutamine E Glutamic-acid DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, BẢNG BIÉU VÀ s ơ ĐỒ Hình 1. Camptothecin và các dẫn xuất của n ó ................................................... 3 Hình 2. Một số dẫn xuất indenoisoquinolin bước đầu được nghiên cún bởi Mark Cushm an.......................................................................... 6 Hình 3. Các dẫn chất có nhóm thế N 0 2 ở vòng A và các nhóm thế halogen như Cl, F và R 1 là các nhóm amin vòng, amin bậc 1 và bậc 2 .................................................................................................... 18 Hình 4. Một số dẫn chất mới của indenoisoquinolin đã được tống họp ở Việt N a m .............................................................................................22 Hình 5. Các dẫn xuất indenoisoquinolin có nhóm thế dimethylpropyl....... 23 Hình 6 . Các dẫn xuất indenoisoquinolin có vòng imdazolyl propyl...........24 Hình 7. Phố l3C - NMRcủa hợp chất 1 ...........................................................42 Hình 8 . Cấu trúc hóa học của hợp chất 1 ........................................................ 41 Hình 9. Phổ 'H - NMR của hợp chất 2 ........................................................... 43 Hình 10. Cấu trúc hóa học của hợp chất 2 ....................................................... 44 Hình 11. Phổ *H - NMR của hợp chất 3 ...........................................................44 Hình 12. Cấu trúc hóa học của họp chất 3 ........................................................45 Bảng 1. Hoạt tính chống ung thư của các dẫn chất 100 - 102..................... 18 Bảng 2. Hoạt tính gây độc(GI5o f^M) của các dẫn chất từ 128 - 130...........24 Bảng 3. Hoạt tính gây độc(GI5o |LiM) của các dẫn chất từ 131 - 133...........25 Sơ đồ 1. Các hướng chính tông hợp khung indenoisoquinolin.......................7 Sơ đồ 2. Tống hợp dẫn xuất indenoisoquuinolin nhờ phản ứng ngưng tụ của homophthalic anhydride với các bazơ Schiff khác nhau........... 8 Sơ đồ 3. Tồng họp dẫn xuất indenoisoquuinolin theo Gang Ahn và cộng sự ............................................................................................................... 10 Sơ đồ 4. Tống hợp dẫn xuất indenoisoquuinolin Martin CondaSheridan và cộng sự................................................................................11 Sơ đồ 5. Tống hợp họp chất 7-aza-indenoisoquinolin.................................. 12 Sơ đồ 6 . Tổng hợp các indenoisoquinolin bằng phản ứng ngưng tụ 2carboxybenzaldehyde và phthalide..................................................... 13 Sơ đồ 7. Tổng hợp các indenoisoquinolin theo Mark Cushman và cộng sự...............................................................................................................14 Sơ đồ 8 . Tổng hợp các indenoisoquinolin bằng phản ứng ngưng tụ của 6-cyano-3-hydroxyphthalide với phthalide....................................... 15 Sơ đồ 9. Tổng hợp các dẫn chất của indenoisoquinolin có mạch nhánh là các este và amit của các axit amin khác nhau có độ dài n từ 2 đến 3 cacbon........................................................................................16 Sơ đồ 10. Tống họp các dẫn xuất indenoisoquinolin sulfonate và sulfonam ide............................................................................................ 17 Sơ đồ 11. Tống họp các dẫn chất indenoisoquinolin có chứa mạch nhánh là các ancol, aminoancol.......................................................... 20 Sơ đồ 12. Tống họp các dẫn chất indenoisoquinolin có chứa mạch nhánh d io l............................................................................................... 20 Sơ đồ 13. Tồng họp các dẫn chất indenoisoquinolin có chứa mạch nhánh d io l............................................................................................... 2 1 Sơ đồ 14. Tống họp các dẫn chất với mạch nhánh chứa các amin vòng no, các amin vòng thơm và an co l............................................................................22 Sơ đồ 15. Quy trình tống hợp các dẫn xuất indenoisoquinolin có dị vòng thơm ở mạch nhánh......................................................36 M Ờ ĐẦU 1. Lí do chọn đề tài Theo số liệu năm 2012, số người tử vong vì ung thư là 8,2 triệu, nhiều hơn các ca tử vong về HIV/AIDS, lao và sốt rét cộng lại. Riêng tại Việt Nam, số người tử vong vì ung thư mỗi năm lên tới 75.000 người, gấp 7 lần so với tỷ lệ tử vong vì tai nạn giao thông. Với sự phát triên của khoa học công nghệ hay công nghệ sinh học, bệnh nhân ung thư đang ngày càng được nâng cao chất lượng điều trị và đem lại hiệu quả cao. Đây là căn bệnh được nhiều quốc gia trên thế giới đầu tư nghiên cún đế tìm ra các phương pháp điều trị phù họp cho mỗi loại ung thư nhung nó vẫn là thách thức lớn đối với y học. Neu không được chừa trị sớm, hầu hết các loại ung thư có thể gây tử vong , đây là một trong nhũng nguyên nhân gây tử vong chính trong nhũng nước phát triển. Hầu hết các bệnh ung thư có thể chữa trị và nhiều bệnh có thể chữa lành, nếu được phát hiện và điều trị sớm.Dưới đây là những thông tin có thể bạn chưa bao giờ biết về căn bệnh đáng sợ này: Hơn 20.000 người chết vì ung thư trên toàn thế giới mỗi ngày. Các loại ung thư phổ biến nhất có tỷ lệ tử vong cao là ung thư phổi, gan, dạ dày, đại tràng, vú, và thực quản [18]. Theo thông tin được đưa ra tại hội thảo khoa học Ưng bướu quốc gia lần thứ VII vào năm 2013, mỗi năm Việt Nam có khoảng 150.000 người mới mắc ung thư và 75.000 người tử vong vì căn bệnh này, tức 205 người/ngày và con số này dự báo sẽ ngày càng tăng cao [19]. Tất cả những số liệu trên đủ để thấy ung thư đang có ảnh hưởng như thế nào đối với sức khỏe và tính mạng của con người không chỉ ở Việt Nam mà còn ở trên toàn thế giới. Ngày nay, chúng ta có thể để điều trị ung thư trên cấp độ tế bào với độ chính xác và hiệu quả khá cao. Trong đó, Topoisomerase là 1 đích đến hiệu quả trong việc nghiên cứu và tống họp thuốc điều trị ung thư vì Topoisomerase bị ức chế sẽ gây chết tế bào ung thư do tế bào này phân chia rất nhanh chóng. Trong cơ thể sống, Topoisomerase I (Top I) là enzym xúc tác cho nhiều thay đổi về cấu trúc liên kết của phân tử DNA, tạo điều kiện cho nhũng quá trình sinh lý quan trọng diễn ra bên trong tế bào ung thư như phiên mã, sao mã và phân ly vào nhiễm sắc thể. Vai trò của Top I là để tháo xoắn DNA bằng cách tạo ra một sợi nucleotit duy nhất. Trong đó enzyme sẽ liên kết hóa trị với DNA cho đến khi đóng xoắn. Như vậy sự tồn tại và phát triển của tế bào nhân chuẩn phụ thuộc vào enzyme Top I. Do đó, nó là mục đích trị liệu tiềm năng trong việc điều trị chống ung thư. Có hai con đường có thể ức chế Top I đó là ức chế khả năng tháo xoắn của các sợi DNA và phương pháp thứ 2 là gây “ngộ độc” enzyme bằng cách đặt nó như một phức hợp cộng hóa trị với DNA.[ 8 ] Trước đây, người ta sử dụng camptothecin (1) như chất gây ức chế Top I. Các dẫn xuất Camptothecin như Topotecan (2), Irinotecan (3) là các chất gây ức chế Top I duy nhất hiện được Cục Quản lỷ Thực phấm và Dược phẩm Hoa Kỳ (The U.S.Food and Drug Administration) cấp phép làm thuốc chống ung thư [8 ]. Các họp chất này là sản phâm tan trong nước được bán tổng họp từ campothecin. Topotecan (2) (Hycamtin) được sử dụng cho chống ung thư buồng trúng và ung thư phổi tế bào nhỏ (SCL). Irinotecan (3) (Camptosar, Campto) được sử dụng rộng nhiều trong điều trị khối u ác tính ở đường tiêu hóa (colorectal và gastroesophageal). Topotecan và Irinotecan cũng được dùng trong điều trị khối u ác tính ở não (glioblastomas), sarcomas... Tuy nhiên, hai họp chất thuốc Topotecan và Irinotecan còn có nhiều nhược điểm như: Camptothecin rất nhanh mất hoạt tính do thủy phân 2 vòng E (vòng lacton) ngay cả trong môi trường pH sinh lỷ và độc với tủy xương. [7] HO 'à 2 ( topotecan) 1 ( campothecin ) 3 ( Irinotecan) Hình ỉ. Camptothecin và một số dân xuất Do những nhược điểm của Camptothecin như vậy, các nhà khoa học đã nghiên cún và tống hợp các indenoisoquinolin đê gây ức chế Top I. Indenisoquinolin là lớp chất có tính ôn định, không bị thủy phân, không gây độc giống như Camptothecin nhưng lại có hoạt tính sinh học thấp hơn rất nhiều. Do vậy, các cuộc nghiên cún đã được tiến hành nhằm cải thiện và nâng cao hoạt tính sinh học của các indenoisoquinolin. Việc nâng cao hoạt tính sinh học của các indenoisoquinolincó ý nghĩa thực tiễn vô cùng quan trọng trong việc điều trị ung thư trên thế giới cũng như là ở Việt Nam. Xuất phát từ thực tiễn trên, tôi chọn đề tài cho khóa luận tốt nghiệp là: Nghiên cứu tong họp m ột số dẫn xuất của indenoỉsoquinolỉn có dị vòng thơm ở mạch nhánh 2. Mục đích nghiên cửu Nghiên cứu tồng họp ra các dẫn xuất của indenoisoquinolin bằng cách đính các nhóm thế có dị vòng thơm vào khung indenoisoquinolin nhằm tăng hoạt tính sinh học của các indenoisoquinolin. Từ đó tạo cơ sở cho nhũng nghiên cún tiếp theo trong lĩnh vực tổng họp các hợp chất hữu cơ nói chung 3 và nâng cao hoạt tính sinh học cho các dẫn chất của indenoisoquinolin nói riêng, góp phần vào sự phát triển của y học thế giới cũng như y học Việt Nam hiện đại về lĩnh vực chống ung thư. 3.Nhiệm vụ nghiên cứu -Nghiên cứu các tài liệu tham khảo liên quan đến đề tài (các đề tài, bài báo cáo khoa học, các công trình khoa học đã làm thành công về đề tài). - Nghiên cún các hướng tống họp, các cơ chế và dự đoán các hướng sản phâm của các phản ứng. -Tổng họp một số dẫn xuất của indenoisoquinolin có dị vòng thơm ở mạch ở mạch nhánh. -Tiến hành đo phổ và giải phổ để kiểm tra cấu trúc của sản phẩm tổng họp. 4 C H Ư Ơ N G 1: T Ỏ N G Q U A N 1.1. Tống quan về ỉndenoỉsoqumolỉn 1.1.1. Công thức cấu tạo Khung cacbon bao gồm vòng A và B là vòng isoquinolin và vòng c và D là vòng ỉndeno 1.1.2. Danh pháp 6 -R- 6 H-indeno[ 1,2-c]isoquinolin-5,11 -dion. 1.1.3. Mô hình phân tử trong không gian 1.1.4. Công thức phàn tử: C 16H 8N 0 2R 5 1.2. Tình hình nghiên cún 1.2.1. Trên thế giói Indenoisoquinolin là nhóm chất có khả năng ức chế topoisomerase I (top 1), họp chất indenoisoquinolin (4) (NSC 314622) được tổng hợp lần đầu tiên vào năm 1978 bởi Mark Cushman và cộng sự. Do hoạt tính giá trị của indenoisoquinolin nên trong thời gian gần đây đã có nhiều công trình nghiên cứu tống họp các dẫn xuất của indenoisoquinolin và nghiên cứu hoạt tính ức chế topoisomerase I của nó như : Indotecan (5) và Indimitecan (6 ) đã được đưa vào nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II. Các hợp chất này có hoạt tính cao hơn so với thuốc hệ campothecin nhưng không gây hiệu ứng phụ, đặc biệt bền, không bị thủy phân vì không có vòng lactam. [ 10 ]. Đây là kết quả hết sức có ý nghĩa trong việc góp phần nghiên cún và phát triển thuốc điều trị ung thư mới. 4 (NSC314622) 5 6 Hình 2. M ột số dân xuất indenoisoquinolin bước đâu được nghiên cứu bởi Mark Cushman. 1.2.1.1. Các phương pháp tổng họp Hiện nay có 4 phương pháp chính tông hợp khung indenoisoquinolin, trong bài khóa luận này em xin được trình bày 2 trong 4 phương pháp chính tống họp khung indenoisoquinolin: 6 Sơ đồ ỉ: Các hướng chính tông họp khung indenoisoquinolin. 1.2.1.1.1. Phương pháp thứ nhất Tống họp khung indenoisoquinolin nhờ phản úng ngưng tụ của homophthalic anhydride với các bazơ Schiff khác nhau. Mark Cushman và các cộng sự đã nghiên cún tổng hợp các dẫn chất của indotecan (5) và indimitecan (6 ) như mô tả trong sơ đồ 2. Bước chìa khóa tống họp khung indenoisoquinolin là phản ứng ngưng tụ homophthalic anhydride (20) với bazơ Schiff (22) nhận được axit 23 chọn lọc ở dạng cis. Tiếp theo, cỉs axit phản ứng với SOCỈ2 tạo thành clorua axit, sau đó nhò’ phản ứng axyl hóa Friedel-Crafts (axyl hóa nội phân tử) nhận được chất 24. Sau cùng hợp chất 24 được phản ứng với các amin nhận được các dẫn chất của indotecan (5) và indimitecan (6 ). 7 MeO Y j7v^ " 'C O O H MeO a 'ỴÍÍNs|^'COOH COOH 17 18 19 H ^o Sơ đô 2. Tống hợp dân xuất indenoisoquuinolin nhờ phản ứng ngưng tụ của homophthalic anhydride với các bazơ Schiffkhàc nhau. Sơ đồ 2: Tác nhân và điều kiện phản ứng: a) H 2CO, H 20 , HC1, AcOH, 120°c đến nhiệt độ phòng; (b) (i) KOH, H 20 , nhiệt độ phòng, (ii) K M n04, H 20 , 0°c đến nhiệt độ phòng, (iii) EtOH, đun hồi lưu; (c) AcCl, đun hồi lưu; (d) 3-bromopropylamine, HBr, Et 3N, Na 2S 0 4, CHC13, nhiệt độ phòng; (e) CHCI3, 0°c đến nhiệt độ phòng; (g) SOCl2, nhiệt độ phòng; (f) imidazole hoặc morpholine, Nai, DMF, 70°c. Cũng theo phương pháp này Gang Ahn và cộng sự đã tổng họp các dẫn chất indenoisoquinolindione từ 51 - 60 dễ dàng được tố họp như mô tả trong sơ đồ 3. Thực tế, đầu tiên của quá trình tống họp là O-ankyl hóa 2, 3 hoặc 4 - hydroxyl - benzaldehyde với 2-dimethylaminoetyl hoặc 3dimethylaminopropyl clorua được các dẫn chat hydroxylbenzaldehyde tương ứng với từ 26 - 30. Tiếp theo ngưng tụ với dimetylaminoethyl-, propyl- và butylamine được các họp chất chức imin từ 31 - 40, sau đó cho phản ứng với homophthalic anhydride đế được hỗn hợp diastereomeric của 8 3- aryl- 4 - carboxylisoquinolones 41 - 50. Tiếp theo, CI S axit phản úng với SOCỈ2 tạo thành clorua axit, sau đó nhờ phản ứng axyl hóa Friedel-Crafts (axyl hóa nội phân tử) nhận được chất từ 51 - 60. [3]. 2 -, 3 -, o r 4 h y d r o x y b e n z a ld e h y d e 26: R = 0 - ( C H 2)2- N ( C H 3)2; R \ R = h 27: R 2 = 0 - ( C H 2) 3- N ( C H 3)2; ì*3, R4 = h 28: R 2, R 4 = H; ; R 3 = 0 - ( C H 2)2- N ( C H 3)2 29: R 2, R4 = H; R 3 = 0 - ( C H 2)3- N ( C H 3)2 30: R 2, R 3 = H; R 4 = 0 - ( C H 2)3- N ( C H 3)2 31: R ( C H 2)2- N (CH 3)2 R = 0 - ( C H 2)2 •N(CH3)2; R \ R 32: R (CH¡)j- N ( C H 3)2 R2 = 0 - ( C H 2)2 N ( C H 3)2; R 3, R 4 = H 33: R ( C H 2)2- N(CH3>2 34: R ( C H 2)3- N (CH 3)2 R 2 = 0 - ( C H 2) 3 ■N(CH3)2; R 3, R4= H 35: R ( C H 2)4- N (CH 3)2 R 2, R 4 = H; R 3 = o -(C H 2)2-N(CH3)2 36: R (CH 2)2- N ( C H 3)2 R 2, R 4 = H; R 3 = 0-(ChÎ)3-N(CH3)2 37: R ( C H 2)3- N(CH3>2 38: R (C H 2)4- N ( C H 3)2 R 2, R 4 = H; R 3 = o - ( C H 2)3- N ( C H 3)2 39: R ( C H ị )ị - N (CH 3)2 R 2, R 3 = H; R4 = o - ( C H 2)3- N ( C H 3)2 40: R (CH 2)3- N ( C H 3)2 R2, R 3 = H; R4 = o - ( C H 2)3- N ( C H 3)2 =H R 2 = 0 - ( C H 2)3 ■N(CH3)2; R 3, R 4 = H R2, R 4 = H; R 3 = 0 - ( C H 2)3- N ( C H 3)2 d. c 41: R = (CH2)2-N (CH 3)2 R = 0 - ( C H 2)2- N ( C H 3)2; R j , R 4 = h 42: R = (C H .J r N (CH 3)2 R 2 = 0 - ( C H 2)2- N ( C H 3)2; R 3, R 4 = h 43: R = ( C H 2)2- N (CH 3)2 R 2 = 0 - ( C H 2)3- N ( C H 3)2; R 3, R 4 = H 44: R = (CH2)3-N (CH 3)2 R 2 = 0 - ( C H 2) 3- N ( C H 3)2; r \ R 4 = H 45: R = (CH 2)4- N ( C H 3)2 R 2, R 4 = H; R 3 = 0 - ( C H 2)2- N ( C H 3)2 46: R = (CH 2)2- N (C H 3)2 R 2, R 4 = H; R 3 = 0 - ( C H 2)3- N ( C H 3)2 47: R - (CH2>3- N ( C H j )2 R 2, R 4 = H; R 3 = 0 - ( C H 2)3- N ( C H 3)2 48: R = (CH2)4-N ( C H 3)2 R 2, R 4 = H; R 3 = 0 - ( C H 2)3- N ( C H 3)2 = (CHị)!' N ( C H 3)2 = (CHÌ N ( C H 3)2 R 2, R 3 = H; R4 = 0 - ( C H 2)3- N ( C H 3)2 49: R 50: R R2, R 3 = H; R4 = 0 - ( C H 2)3- N ( C H 3)2 9
- Xem thêm -