Tài liệu Nghiên cứu tổng hợp và mở vòng hợp chất aziridin, azetidin, β-lactam

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM VIỆN HÓA HỌC ------------------ PHẠM THỊ THẮM NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ MỞ VÒNG HỢP CHẤT AZIRIDIN, AZETIDIN, β-LACTAM Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ Mã số: 62.44.27.01 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC Hà nội 2013 Công trình được hoàn thành tại Viện Hóa Học- Viện Hàn lâm Khoa học và công nghệ Việt nam  Người hướng dẫn khoa học: GS.TS.Nguyễn Văn Tuyến GS. TSKH. Ngô Thị Thuận Phản biện 1: GS. TSKH Lưu Văn Bôi Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Hà nội Phản biện 2: GS. TS. Nguyễn Văn Hùng Viện Hóa sinh biển, Viện HLKHCN Việt Nam Phản biện 3: PGS. TS. Phan Văn Kiệm Viện Hàn lâm KH & CN Việt Nam Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng cấp Viện chấm luận án tiến sĩ họp tại Phòng hội thảo - Viện Hóa Học- Viện Khoa học và công nghệ Việt nam - Số 18 - Hoàng Quốc Việt, Cầu Giấy, Hà Nội. Có thể tìm hiểu luận án tại: - Thư viện Quốc gia Việt Nam - Trung tâm thông tin-Thư viện, Viện Hóa học – Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam CÁC CÔNG TRÌNH ĐƯỢC CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN 1. Sara Kenis, Matthias D’hooghe, Guido a Maaike Reybroeck, Tuyet Anh Dang Thi, Chinh Pham The, Verniest, Tham Thi Pham, Karl Törnroos, Nguyen Van Tuyen and Norbert De Kimpe, Nucleophile-Directed Selective Transformation of cis-1Tosyl-2-tosyloxymethyl-3-(trifluoromethyl)aziridine into Aziridines, Azetidines, and Benzo-Fused Dithianes, Oxathianes, Dioxanes, and (Thio)morpholines, Chemistry A European Journal, 2013, 19, 5966-5971, ISSN 1521-3765 (SCI, IF = 5.925) 2. Phạm Thị Thắm, Phạm Thế Chính, Đặng Thị Tuyết Anh, Ngô Thị Thuận, Nguyễn Văn Tuyến, Nghiên cứu tổng hợp lập thể một số hợp chất beta-lactam, Tạp chí Hóa học, 2012, 50(4B), Tr 214-216 3. Phạm Thị Thắm, Phạm Thế Chính, Hoàng Thị Phương, Phạm AnhTuân, Đặng Thị Tuyết Anh, Ngô Thị Thuận và Nguyễn Văn Tuyến, Tổng hợp một số hợp chất cis-3phenoxy-4-phenyl-2-benzyl-β-lactam, Tạp chí Hóa học 2012, 4B, 45-48 4. 1 Phạm Thị Thắm, 3Nguyễn Tiến Dũng, 1Phạm Thế Chính, 2Ngô Thị Thuận, 1Nguyễn Văn Tuyến, Nghiên cứu tổng hợp và phân tích các đồng phân lập thể của các hợp chất β-lactam, Tạp chí hóa học, 2013, 2AB, 18-21 5. Đặng Thị Tuyết Anh1, Nguyễn Văn Tuyến1, Phạm Thị Thắm1, Phạm Thế Chính và Norbert De Kimpe2, Tổng hợp một số dẫn xuất của 2-triflometylaziridin, Tạp chí Hóa học, 2012, 4AB, 131-135. 6. Pham Thi Tham, 1Pham The Chinh, 1Dang Thi Tuyet Anh, 2Ngo Thi Thuan, 1 Nguyen Van Tuyen, Regioselective ring opening reaction of 3trifluoromethylaziridine with some nucleophiles, (Tạp chí hóa học 2013, 51 (5A), 1216) 7. Phạm Thị Thắm1, Phạm Thế Chính1, Đặng Thị Tuyết Anh1, Ngô Thị Thuận2, Nguyễn Văn Tuyến, Nghiên cứu tổng hợp và mở vòng cis-tosyloxymetyl-3-(triflometyl) (tạp chí hóa học chờ đăng) 8. Pham Thi Tham1, Pham The Chinh1, Ngo Thi Thuan2, Matthias D_hooghe 3, Norbert De Kimpe 3, Nguyen Van Tuyen4*, Ditosyl-3-trifluoromethylaziridin: synthesis and ring opening by dinucleophiles reagent, Proceedings of the 2nd VAST-KAST, NXb Khoa học Tự nhiên và Công nghệ, ISBN: 978-604-913-143-1, 2013,176-182.(Hội thảo quốc tế) MỞ ĐẦU Các hợp chất vòng bé như aziridin, azetidin và β-lactam có hoạt tính sinh học lý thú như kháng khuẩn, kháng nấm. Ngoài ra, các hợp chất vòng bé có sức căng vòng lớn, có khả năng phản ứng lớn nên chúng là các synthon quan trọng trong tổng hợp hữu cơ và hóa dược. Các hợp chất aziridin, azetidin khi có chứa nhóm triflometyl (do flo có độ âm điện lớn và bán kính Van der Waals nhỏ) làm thay đổi tính chất lý, hóa và hoạt tính sinh học của chúng, ví dụ thay đổi tính kiềm, tính ưa mỡ, tăng độ ổn định trong chuyển hóa trong quá trình trao đổi chất... Mục tiêu của Luận án là nghiên cứu các phương pháp tổng hợp chọn lọc lập thể các hợp chất CF3-aziridin, CF3-azetidin và β-lactam, đồng thời nghiên cứu khả năng phản ứng của chúng, đặc biệt là khả năng mở vòng chọn lọc các hợp chất này bằng nhiều tác nhân nucleophin có cấu trúc và tính chất hóa lý khác nhau nhằm phát hiện các phương pháp mới tổng hợp các dị vòng mới và các hợp chất khác có chứa CF3 và nitơ với cấu trúc đa dạng ứng dụng trong hóa dược hoặc làm các synthon quan trọng trong tổng hợp hữu cơ. Đây là hướng nghiên cứu còn rất mới trong lĩnh vực hóa học dị vòng bé. Trong công trình này, chúng tôi nghiên cứu các phương pháp tổng hợp lập thể các hợp chất triflometylaziridin, triflometylazetidin; nghiên cứu điều khiển phản ứng tỏng hợp lập thể các hợp chất β-lactam bằng tác nhân phản ứng có hiệu ứng điện tử lớn; nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng mới có cấu trúc đa dạng, có chứa CF3 và nhiều hợp chất mạch thẳng có chứa CF3 và nitơ làm synthon trong tổng hợp hữu cơ, hóa dược nhờ khả năng phản ứng mở vòng chọn lọc lập thể của các hợp chất này. Đây là công trình nghiên cứu rất mới, có ý nghĩa khoa học và thực tiễn cao, góp phần đóng góp các vấn đề lý thuyết trong lĩnh vực hóa học các hợp chất aziridin và azetidin có chứa nhóm CF3. 1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN Các hợp chất aziridin là những hợp chất vòng bé có sức căng vòng lớn, do đó chúng rất dễ mở vòng để chuyển hóa thành các hợp chất có hoạt tính sinh học lý thú. Mặt khác rất nhiều hợp chất thiên nhiên có chứa vòng aziridin được tìm thấy có hoạt tính sinh học cao như: mitomycin A, B, C và azinomycin. Đây là các thuốc chống ung thư được sử dụng trong lâm sàng [1]. O O X NH2 OY O N NZ MeO O O Mitomycin A: X=OMe, Y=Me, Z=H Mitomycin B: X=OMe, Y=H, Z=Me Mitomycin C: X=NH2, Y=Me, Z=H Por:firomycin: X=NH2, Y=Me, Z=Me O O H N H O AcO O N R N H O H HO Azinomycin A: R=H; Azinomycin B: R=CHO Các chất aziridin tổng hợp có hoạt tính sinh học lý thú như axit 2-(4amino-4-cacboxibutyl)aziridin-2-cacboxylic (3) và axit 2-(3- cacboxipropyl) aziridin-2-cacboxylic (4) là các chất kháng khuẩn kháng nấm mạnh [2,3]. Vì vậy việc nghiên cứu tổng hợp các hợp chất aziridin được rất nhiều nhà khoa học quan tâm và là một vấn đề có ý nghĩa khoa học và thực tiễn. 1.1 Các phương pháp tổng hợp aziridin 1.1.1 Tổng hợp aziridin từ amino ancol Aziridin có thể được tổng hợp bằng phản ứng vòng hóa nội phân tử các dẫn xuất 1,2-amino ancol. Dẫn xuất 1,2-amino ancol phản ứng với các tác nhân như POCl3, SOCl2 để chuyển nhóm OH thành nhóm dễ tách X, sau đó thực hiện phản ứng vòng hóa nội phân tử tạo aziridin theo sơ đồ 1.1 [4]: 2 Sơ đồ 1.1 Phương pháp đơn giản tổng hợp aziridin là phản ứng vòng hóa các vicinal amino ancol. Ví dụ, từ 4-amino-1-phenylhex-5-en-3-ol (8) phản ứng với sunfuryl clorit tạo sunfamitat (9), sau đó xử lí nhiệt ở 70oC tạo vinyl aziridin (10) với hiệu suất 97% (sơ đồ 1.2) [5]. Sơ đồ 1.2 Kawamoto và Wills [6] đã thực hiện phản ứng của amino ancol lập thể 11 với dietyl azodicacboxylat (DEAD) và Ph3P trong dung môi THF và thu được chiral aziridin 12 với hiệu xuất 92% và độ chọn lọc ee đạt 99% (sơ đồ 1.3). Sơ đồ 1.3 Norbert de Kimp và Nguyễn Văn Tuyến [7] đã tổng hợp được cisaziridin với hiệu suất và độ chọn lọc lập thể rất cao nhờ phản ứng vòng hóa các β-cloamin. Các dẫn xuất β-cloamin dễ dàng tổng hợp từ các amino ancol qua phản ứng clo hóa với sự đổi cấu hình sản phẩm(sơ đồ 1.4). 3 Sơ đồ 1.4 1.1.2 Tổng hợp aziridin từ epoxit Tổng hợp aziridin từ epoxit thường thông qua phản ứng mở vòng epoxit [8]. Tác nhân azit tạo azido ancol. Sau đó, azido ancol phản ứng với triphenylphotphin theo phản ứng Staudinger [9] tạo oxazaphotphin sau đó chuyển hóa thành aziridin (sơ đồ 1.5). Sơ đồ 1.5 Tương tự, Williams và cộng sự [10] đã tổng hợp aziridin 27-33 với độ chọn lọc lập thể cao theo phản ứng đã đề cập ở trên (sơ đồ 1.6). 4 Sơ đồ 1.6 1.1.3 Tổng hợp aziridin từ imin a) Tổng hợp aziridin từ imin có sử dụng xúc tác Cacbenoit là cacbon có sáu điện tử, có khả năng phản ứng rất cao, dễ dàng tham gia phản ứng với imin tạo thành aziridin. Ví dụ, phản ứng tổng hợp cis-aziridin 36: cacbenoit được tạo ra từ etyl diazoxetat 35 phản ứng với imin 34 có mặt xúc tác axit Lewis (sơ đồ 1.7) [11]. Sơ đồ 1.7 Nagayama và cộng sự đã tổng hợp thành công cis-aziridin 40 qua phản ứng một giai đoạn (one-pot) nhờ phản ứng của etyl diazoaxetat, andehit và amin bậc 1 khi có mặt xúc tác Ytterbi triflat (sơ đồ 1.8) [12]. Sơ đồ 1.8 5 Trimetylsilyldiazometan 41 dễ dàng phản ứng êm dịu với Nsunfonylaldimin 42 tạo thành sản phẩm thế 2-N-sunfonyl-3- trimetylsilyaziridin 43 với độ chọn lọc lập thể cis cao [13]. Sơ đồ 1.10 Etyl diazoaxetat tham gia phản ứng đóng vòng [2+1] với N-ankyl andimin 44 tạo sản phẩm chính cis-aziridin 45 khi có mặt xúc tác axit TfOH [14]. Sơ đồ 1.11 Tương tự, nhóm nghiên cứu của Jean-Pierre [15] đã tổng hợp thành công cis-3-CF3-aziridin-2-cacboxylat khi sử dụng xúc tác BF3.Et2O (sơ đồ 1.12) Sơ đồ 1.12 Phương pháp tổng hợp aziridin từ imin sử dụng xúc tác có rất nhiều ưu điểm như sản phẩm tạo thành có độ chọn lọc lập thể cao, điều kiện phản ứng đơn giản, có thể áp dụng để tổng hợp các CF3-aziridin. b) Tổng hợp từ imin sử dụng sunfu ylit Phản ứng cộng của sunfu ylit với imin thu được aziridin trong điều kiện phản ứng êm dịu. Cơ chế tạo thành aziridin từ sunfu ylit và imin qua hai bước (sơ đồ 1.13) [16]. 6 Sơ đồ 1.13 Giai đoạn đầu của phản ứng cộng của ylit vào imin hình thành trạng thái trung gian betain. Sau đó, hai đồng phân anti- và syn-betain 50a-b có thể hình thành đồng thời. Cấu hình dạng trans (nhóm aza và sunfoni ở dạng anti-periplanar so với các nhóm khác) của mỗi betain được vòng hóa tạo trans-51a và cis-aziridin 51b. Chiral t-butylsunfinylimin 57 trong môi trường kiềm mạnh t-BuOLi tạo thành aziridin 55 với hiệu suất và độ chọn lọc lập thể cao (sơ đồ 1.14) [17]. Sơ đồ 1.14 Muối sunfoni 56 là dẫn xuất được tạo ra từ oxatian Eliel, được sử dụng để cung cấp trung tâm benzylic cho tosylimin, sau đó phản ứng với imin 57 khi có mặt của Et3P, tạo sản phẩm phenylaziridin 58 với độ chọn lọc lập thể ee rất cao. Tỉ lệ hỗn hợp cis/trans thu được phụ thuộc vào án ngữ không gian của dẫn xuất thế ở imin (sơ đồ 1.16)[18]. 7 Sơ đồ 1.16 1.1.4 Tổng hợp aziridin từ anken Phản ứng aziridin hóa olefin sử dụng tác nhân chuyển hóa nitren. Nguồn nitơ cho phản ứng này là các nitren hoặc nitrenoit. Hiệu suất phản ứng phụ thuộc vào rất nhiều yếu tố như: độ bền của olefin; bản chất của nguồn nitrơ; nhóm anken và arensunfonylimino hoặc aryl iot trong [N(ankan/arensunfonyl)imino]aryliodan; xúc tác kim loại chuyển tiếp; những ligan tạo phức với kim loại, dung môi và các yếu tố khác [19]. Mezzetti và cộng sự [20] đã sử dụng xúc tác phức Cu 59a-c cho phản ứng aziridin hóa anken 60 với PhI=NTs tạo thành aziridin 61. Kết quả cho thấy bản chất của anken và xúc tác ảnh hưởng quan trọng đến hiệu suất phản ứng. Sơ đồ 1.17 Hạn chế lớn nhất của phản ứng aziridin hóa olefin là iminoiodan kém bền, dễ bị đồng phân hóa và đắt [21]. Nitơ được chuyển từ sunfoamit như p-toluensunfonamit 62a, 4-metoxybenzensunfonamit 62b và 2- (trimetylsilyl)etansunfonamit 62c tạo trạng thái trung gian với nguồn oxi của iodosylbenzen (PhI=O) trong phản ứng của anken 63 tạo aziridin 64 qua một bước [22]. 8 Sơ đồ 1.18 1.2. Các phương pháp tổng hợp azetidin Hợp chất dị vòng aza bốn cạnh là lớp chất có hoạt tính sinh học quan trọng ứng dụng trong lĩnh vực hóa dược. Mặt khác, do azetidin có sức căng lớn nên dễ dàng tham gia các phản ứng với nhiều tác nhân khác nhau nên các chất này còn là synthon quan trọng trong tổng hợp hữu cơ. 1.2.1. Vòng hóa hợp chất amin có tính nucleophin Phản ứng vòng hóa γ-halogen imin 65 dưới tác dụng của bazơ mạnh dễ dàng tạo ra sản phẩm azetidin (sơ đồ 1.19). Sơ đồ 1.19 Iotomalonat 68 được hình thành từ phản ứng oxi hóa hợp chất 67 tại anot, được vòng hóa khi phản ứng với NaOMe tạo azetidin 69 với hiệu suất cao (sơ đồ 1.20)[24]. Sơ đồ 1.20 Anilin 70 phản ứng với 1,3-diclopropan đã được thực hiện trong lò vi sóng (80-100 W) tạo thành N-Ph-azetidin 72 với hiệu suất 54% (sơ đồ 1.21) [23(a)]. 9 Sơ đồ 1.21 Tương tự, khi vòng hóa nội phân tử hợp chất dimesyl amin 73 bằng nhận được hỗn hợp aziridin và azetidin với tỉ lệ khác nhau (sơ đồ 1.22) [25]. Trong môi trường Et3N, nhận được 75 % aziridin và 25 % azetidin, còn trong môi trường LiClO4 nhận được 100% aziridin. Sơ đồ 1.22 Ngoài cạnh tranh tạo sản phẩm aziridin và azetidin, còn có cạnh tranh tạo vòng xiclopropan và vòng azetidin. De Kimpe và cộng sự [26] đã nghiên cứu ảnh hưởng của môi trường đến sự hình thành hai loại sản phẩm này (sơ đồ 1.23). Sơ đồ 1.23 10 Concellón và cộng sự [27] đã nghiên cứu tổng hợp lập thể của muối azetidin 82a-c từ 81a-c nhờ xúc tác AgBF4 (sơ đồ 1.24). Sơ đồ 1.24 Tiếp tục theo hướng này, Concellón và cộng sự [27(c)] đã tổng hợp thành công muối azetidin axetat 87 với hiệu suất và độ chọn lọc lập thể cao nhờ phản ứng vòng hóa γ-halogen amin 85a-d khi có mặt của bazơ (sơ đồ 1.25). Sơ đồ 1.25 Azetidin gắn thêm monosaccarit 90 được tổng hợp nhờ phản ứng vòng hóa dẫn xuất 3-amino-3-deoxi furanozơ (sơ đồ 1.26)[28]. Sơ đồ 1.26 1.2.2 Mở vòng epoxit Gartner đã nghiên cứu phản ứng mở vòng epoxit 91 bằng amin bậc 1 92 tạo thành epiclohydrin 93, sau đó tiếp tục vòng hóa nội phân tử nhận được dẫn chất azetidin-3-ol 95 với hiệu suất cao [29] (sơ đồ 1.27). 11 Sơ đồ 1.27 Tương tự, các hợp chất azetidin 97 và 101 có thể nhận được nhờ phản ứng mở vòng các aminoankyl oxiran 96 hoặc 100 [30 (a), (b)] khi đun hồi lưu hoặc sử dụng xúc tác MgBr2 (sơ đồ 1.28). Sơ đồ 1.28 1.2.3 Tổng hợp azetidin từ aziridin Nhóm nghiên cứu của Nadir [31] đã có đóng góp rất lớn trong tổng hợp azetidin từ phản ứng mở vòng aziridin. Họ đã phát triển quá trình mở vòng aziridin 101 bởi tác nhân dimetylsunfoxoni metylit 102 sau đó thực hiện phản ứng đóng vòng 4-exo-tet hợp chất trung gian 103 tách đi dimetyl sunfoxit (DMSO) (sơ đồ 1.29). 12 Sơ đồ 1.29 anti – Aziridino amino este 105 đã mở vòng tạo trans-N-ankyl-3aminoazetidin-2-cacboxylat 106 khi phản ứng với Et3N (sơ đồ 1.30) [32]. Sơ đồ 1.30 1.2.4 Vòng hóa qua các cation brom, iot và selen trung gian Phản ứng của N-tosyl-xynnamilamit 107 với sự có mặt của Br+(collidin)2PF6- tạo azetidin 108a-e với độ chọn lọc cao (sơ đồ 1.31). Sơ đồ 1.31 Homoallyl benzylamin 109 phản ứng với PhSeX (X = Cl, Br, I) trong môi trường CH3CN và Na2CO3 ở nhiệt độ phòng tạo sản phẩm là hỗn hợp gồm azetidin 110 và pyrrolidin 111 là sản phẩm của vòng hóa 4-exotrig và 5-endo-trig tương ứng (sơ đồ 1.32). 13 R1 2 R PhSeX, MeCN NHBn 109 Na2CO3, 16h, rt SePh R1 R2 + N Bn 110 15-82% SePr R1 R2 N 111 Bn 6-38% R1 = Me, Et, i-Pr, Et2CH, t-Bu, Ph R2 = H, Me R1-R2 = -(CH2)5- Sơ đồ 1.32 1.2.5. Tổng hợp azetidin có sử dụng xúc tác Khác với tổng hợp aziridin, xúc tác được dùng trong quá trình tổng hợp azetidin thường là xúc tác Pd. Dẫn xuất β-amino allen 112 tham gia phản ứng vòng hóa tạo cis-vinyl azetidin (sơ đồ 1.33) [35] R1 C CH2 NHR2 112 R 10%mol Pd(0) RI, K2CO3 CH2 R1 o DMF, 70 C N R2 113 Sơ đồ 1.33 1.2.6. Vòng hóa có sự hình thành liên kết C-C Azetidin-2-cacboxylic axit có nhóm bảo vệ Boc được tổng hợp từ N(ω-cloetyl)-Boc-glyxin 114 qua xử lí với 2 đương lượng LDA ở nhiệt độ phòng nhận được azetidin 115 (sơ đồ 1.34) [36]. Boc N CO2H Cl 114 LDA 2 CO2H ng l îng nhiÖt dé phßng N 115 45% Boc Sơ đồ 1.34 Nhóm nghiên cứu của Couty [37] đã phát triển phương pháp tổng hợp đồng phân lập thể 2-xyano azetidin 117a,b từ tiền chất 116 (sơ đồ 1.40). 14 Sơ đồ 1.40 1.3 Các phương pháp tổng hợp β-lactam Các hợp chất có chứa vòng β-lactam có rất nhiều ứng dụng như penicilin 118, cephacilin 119 là các kháng sinh phổ biến. Hợp chất βlactam 120 còn được biết đến như một chất có khả năng làm giảm cholesterol [38]. Ngoài ra, β-lactam còn là các synthon [38 (c)] rất quan trọng để tổng hợp các hợp chất vòng bé như aziridin, azetidin. Các hợp chất vòng bé dễ dàng được mở vòng hoặc chuyển vị tạo thành các hợp chất chứa nitơ, các hợp chất dị vòng có hoạt tính sinh học [38 (b)] (sơ đồ 1.41a). Sơ đồ 1.41a 15 1.3.1 Con đường tổng hợp β-lactam của vi sinh vật Các sinh vật Penicillium, Cephalosporium và Streptomyces có khả năng tổng hợp penicillin và cephalosporin từ các amino axit như sơ đồ 1.41b [39]. Sơ đồ 1.41b Các vi sinh vật tổng hợp penicillin và cephalosporin qua nhiều bước. Bước đầu tiên là kết hợp các amino axit L-α-aminoadipic 128, L-cesteins 129 và D- valine 130 để chuyển thành ACV peptit còn được gọi là “Arnstein” tripeptit 131 dưới tác dụng của enzym ACV synthase. Sau đó, 16 nhờ enzym IPN synthase, ACV peptit chuyển thành isopenicillin N 132. Isopenicillin N 132 có thể chuyển thành penicillin G 133 nhờ enzym transacylase hoặc chuyển thành cephalosporin 136 thông qua các enzym epimerase, expandase, hydroxylase và acylase. 1.3.2 Các phương pháp tổng hợp β-lactam trong hóa học a) Vòng hóa β-amino axit và β-amino este Phương pháp tổng hợp β-lacatam từ phản ứng vòng hóa các β-amino axit và β-amino este đã được nghiên cứu từ rất lâu. Có rất nhiều β-amino axit đã được vòng hóa để tổng hợp β-lactam. Phân tích tổng hợp ngược penicillin V 137 cho thấy penicillin V có thể được tổng hợp từ phản ứng vòng hóa β-amino axit 138 (sơ đồ 1.42) [40]. Sơ đồ 1.42 Vòng hóa β-amino este được thực hiện với tác nhân Grignard (phản ứng Breckpot). Amino este 139 chuyển thành β-lactam 140 khi có mặt các tác nhân thích hợp (sơ đồ 1. 43) [41]. Sơ đồ 1.43 b) Tổng hợp β-lactam qua phức kim loại chuyển tiếp Tổng hợp β-lactam qua phức kim loại chuyển tiếp là phương pháp tương đối phức tạp [42]. Một số phức của cacben với crom đã được sử dụng để tổng hợp β-lactam theo sơ đồ 1.46 (sơ đồ 1.44) [42 (b)]. 17