Tài liệu Nghiên cứu quy trình tổng hợp erlotinib hydrochloride

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN ------------------ TẠ VĂN ĐẠI NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH TỔNG HỢP ERLOTINIB HYDROCHLORIDE Chuyên nghành : Hóa hữu Cơ Mã số : 60 44 01 14 TÓM TẮT LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC Hà Nội, 2016 Luận văn đƣợc hoàn thành tại: Phòng hóa sinh hữu cơ, 1Viện Hóa học Các Hợp Chất Thiên Nhiên- Viện Hàn Lâm Khoa học Và Công Nghệ Việt Nam Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: TS. Trần Thị Thu Thủy-Viện Hóa học Các Hợp Chất Thiên Nhiên- Viện Hàn Lâm Khoa học Và Công Nghệ Việt Nam GS. TS. Nguyễn Đình Thành– Khoa Hóa học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội. Ngƣời phản biện khoa học:  Phản biện 1: PGS. TS. Nguyễn Quyết Chiến – Viện Hóa học, Viện Hàn Lâm Khoa học Và Công Nghệ Việt Nam  Phản biện 2: PGS. TS. Phan Minh Giang – Khoa Hóa học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội. Luận văn được bảo vệ trước hội đồng chấm luận văn thạc sĩ tại: Khoa Hóa học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội Vào hồi 9 giờ 00 ngày 26 tháng 1 năm 2016 Có thể tìm hiểu luận văn tại: - Trung tâm thong tin thư viện, Đại học Quốc gia Hà Nội MỞ ĐẦU Ung thư phổi hiện là thể ung thư phổ biến nhất, tỷ lệ tử vong rất cao, thường được phát hiện muộn, kết quả điều trị còn thấp, chủ yếu là xoa dịu và kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân. Năm 2008, trên thế giới có thêm khoảng 1,61 triệu ca mới và 1,38 triệu người chết do ung thư phổi, cao hơn tổng số người chết do các loại ung thư khác. Ở Việt Nam, trung bình có khoảng hơn 68.000 bệnh nhân ung thư phổi mỗi năm với tỷ lệ tử vong là 85%. Tại các nước phát triển, từ lâu ung thư phổi đã vượt qua bệnh tim mạch và đặc biệt liên tục tăng theo cấp độ lũy tiến trong suốt vài thập kỷ qua. Các phương pháp điều trị phổ biến như phẫu thuật (chỉ áp dụng khi khối u còn khu trú), hóa trị, xạ trị với rất nhiều khả năng hủy hoại hoặc làm tổn thương các mô lành tính lân cận, làm ảnh hưởng nghiêm trọng tới chất lượng sống của bệnh nhân. Vài năm gần đây, nhờ việc ứng dụng các thành tựu trong nghiên cứu sinh học phân tử, liệu pháp điều trị trúng đích (targeted therapy) là một bước tiến mới của điều trị nội khoa đối với ung thư với hiệu quả cao và ít tác dụng phụ. Erlotinib là một trong số ít các thuốc thuộc liệu pháp trúng đích được sử dụng đơn lẻ hoặc kết hợp với hóa trị liệu cho điều trị ung thư phổi, ung thư tụy, đặc biệt khi sử dụng ở giai đoạn cuối, thuốc giúp kéo dài thời gian sống, giảm bớt các tác dụng phụ nghiêm trọng, giảm đau và giảm ho cho người bệnh. Tại các bệnh viện điều trị ung thư trong nước như bệnh viện K, bệnh viện Ung bướu TP HCM, và bệnh viện Chợ Rẫy, loại thuốc này đã được chỉ định điều trị kết hợp với hóa trị và xạ trị và cho kết quả đáp ứng rất tốt với độ sử dụng an toàn, phù hợp với thể trạng người châu Á. Tuy nhiên hiện nay, erlotinib được nhập khẩu chủ yếu từ Mỹ, giá thành rất cao (41 triệu đồng/1 lọ: 30 viên), không phù hợp với mức thu nhập của đa số bệnh nhân Việt Nam. Xuất phát từ tình hình trên, với mong muốn góp phần vào việc nghiên cứu tổng hợp hoạt chất erlotinib nhằm chủ động nguồn nguyên liệu bào chế thuốc và giảm giá thành thuốc điều trị ung thư tại Việt Nam, chúng tôi đã đề xuất việc thực hiện đề tài luận án thạc sỹ “Nghiên cứu quy trình tổng hợp erlotinib hydrochloride”. CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1. Bênh ung thƣ trên thế giới và Việt Nam Ung thư là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên thế giới. Bệnh ung thư ảnh hưởng đến mọi người bất kể quốc gia, lứa tuổi, chủng tộc hay tôn giáo. Theo thống kê của cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế (International Agency for Research on Cancer, IARC) thì năm 2012, trên toàn thế giới ước tính có khoảng 14,1 triệu ca bệnh ung thư mới, số người chết do ung thư là 8,2 triệu và có 32,6 triệu người được chuẩn đoán mắc bệnh trong vòng 5 năm trở lại. Trong số đó, các nước kém phát triển chiếm 57% (8 triệu) ca bệnh mới và 65% (5,3 triệu) tổng số các ca tử vong. Số người mắc bệnh là nam giới cao hơn khoảng 25% so với nữ giới. Các loại ung thư gây tử vong nhiều nhất ở cả hai giới là phổi, gan, dạ dày, đại tràng, vú và tiền liệt tuyến. Ở Việt Nam, báo cáo ung thư toàn cầu của Viện nghiên cứu ung thư quốc tế (IARC) cho biết năm 2012 Việt Nam có hơn 125.000 ca ung thư mới và gần 95.000 người thiệt mạng. Ung thư hiện nay đang là nguyên nhân gân tử vong thứ hai tại Việt Nam và thực sự là mối quan tâm của quốc gia. Trong đó, chủ yếu là ung thư phổi, dạ dày, đại tràng, ung thư gan, tiền liệt tuyến, ung thư vú và cổ tử cung. Mỗi năm, số bệnh nhân mới mắc ung thư là 150.000 người và theo dự báo, con số này có xu hướng tăng trong những năm tiếp theo. Chi phí cho việc điều trị ung thư là rất lớn, ước tính năm 2010 của IARC là 11,6 tỷ USD/năm. 1.2. Điều trị ung thƣ Ung thư có thể được điều trị bằng phẫu thuật, hóa trị liệu, xạ trị liệu, miễn dịch trị liệu hay các phương pháp khác. Việc chọn lựa phương pháp điều trị phụ thuộc vào vị trí và độ (grade) của khối u, giai đoạn của bệnh, cũng như tổng thể trạng của bệnh nhân. Phẫu thuật Nếu khối u còn khu trú, phẫu thuật là phương pháp thường được lựa chọn. Mục đích của phẫu thuật là có thể cắt bỏ chỉ khối u đơn thuần hoặc toàn bộ cơ quan. Khi một tế bào ung thư phát triển thành một khối u khá lớn, việc chỉ cắt bỏ khối u đơn thuần dẫn đến tăng nguy cơ tái phát. Bên cạnh việc cắt bỏ khối u nguyên phát, phẫu thuật cần thiết cho phân loại giai đoạn, ví dụ như xác định độ lan tràn của bệnh, xem thử đã có di căn đến các hạch bạch huyết vùng hay chưa. Phân loại giai đoạn cho biết tiên lượng và nhu cầu điều trị bổ sung. Đôi khi, phẫu thuật cần thiết cho kiểm soát triệu chứng, như chèn ép tủy sống hay tắc ruột (điều trị tạm thời). Hóa trị liệu Hóa trị liệu là điều trị ung thư bằng một hoặc nhiều thuốc chống ung thư gây độc tế bào (tác nhân hóa trị liệu) và được chia làm hai nhóm lớn là tác nhân alkyl hóa và antimetabolite. Chúng can thiệp vào phân bào theo các cách khác nhau, ví dụ như sự sao chép DNA hay quá trình phân chia các nhiễm sắc thể mới được tạo thành. Hầu hết các dạng hóa trị đều nhắm vào các tế bào phân chia nhanh chóng – đặc điểm nổi bật của tế bào ung thư. Vì vậy, hóa trị có khả năng làm tổn thương các mô lành, nó cũng tiêu diệt các tế bào khỏe của cơ thể trong tủy xương và tế bào tiêu hóa trong ruột. Nó cũng làm hư hại các cơ quan khác như lá lách, thận, tim, phổi... đặc biệt là các mô có tần suất thay thế nhanh chóng (ví dụ như niêm mạc ruột). Miễn dịch trị liệu (Tăng cƣờng hệ miễn dịch) Miễn dịch trị liệu ung thư là sử dụng cơ chế miễn nhiễm chống lại khối u. Chúng được dùng trong các dạng ung thư khác nhau, như ung thư vú (trastuzumab/Herceptin®) và leukemia (gemtuzumab ozogamicin/Mylotarg®). Các chất đó là kháng thể đơn dòng nhằm chống lại các protein đặc trưng cho các tế bào ung thư, hay các cytokine điều hoà đáp ứng của hệ miễn dịch. Miễn dịch trị liệu là kích hoạt và làm tăng số lượng của các tế bào miễn dịch của cơ thể gọi là macrophage và tế bào "sát thủ tự nhiên" NK Cell. Xạ trị liệu Xạ trị liệu (điều trị bằng tia X hay chiếu xạ) là sử dụng một dạng năng lượng (gọi là phóng xạ ion hoá) để diệt tế bào ung thư và làm teo nhỏ khối u. Xạ trị làm tổn thương hay hủy hoại các tế bào được điều trị (mô đích) bằng cách làm tổn thương vật chất di truyền (ADN) của chúng, khiến chúng không thể phát triển và phân chia. Mặc dù xạ trị làm tổn thương cả tế bào ung thư và tế bào lành, hầu hết các tế bào lành có thể hồi phục và hoạt động bình thường. Ức chế nội tiết tố Sự phát triển của hầu hết các mô, bao gồm ung thư, có thể được gia tăng hay bị ức chế bằng cách cung cấp hay ngăn chặn các loại hormone nào đó. Điều này cho phép một phương pháp bổ sung trong điều trị nhiều loại ung thư. Các ví dụ thông thường của khối u nhạy cảm với hormone là một số loại ung thư vú, tiền liệt tuyến, và tuyến giáp. Việc loại bỏ hay ức chế estrogen (đối với ung thư vú), testosterone (ung thư tiền liệt tuyến), hay TSH (ung thư tuyến giáp) là phương pháp điều trị bổ sung quan trọng. Kiểm soát triệu chứng Mặc dù kiểm soát triệu chứng không là cách điều trị trực tiếp lên ung thư, nó vẫn được xem là yếu tố quan trọng quyết định chất lượng sống của bệnh nhân, và giữ vai trò quan trọng trong quyết định áp dụng các điều trị khác trên bệnh nhân.Thuốc giảm đau (thường là các opioid như morphine) và thuốc chống nôn rất thường được sử dụng ở bệnh nhân có các triệu chứng liên hệ đến ung thư. Các thử nghiệm điều trị Thử nghiệm điều trị, cũng còn gọi là nghiên cứu điều trị, dùng để kiểm tra các phương pháp điều trị mới trên bệnh nhân ung thư. Mục đích của nghiên cứu này là đi tìm ra các phương pháp tốt hơn để điều trị ung thư và giúp đỡ bệnh nhân ung thư. Các thử nghiệm lâm sàng khảo sát nhiều loại điều trị như thuốc mới, phương pháp phẫu thuật hay xạ trị mới, phối hợp trị liệu mới, hoặc phương pháp điều trị mới như gene liệu pháp. Y học thay thế và bổ sung Y học thay thế và bổ sung (complementary and alternative medicine - CAM) là nhóm phong phú các hệ thống săn sóc sức khỏe và y tế, thực hành và sản phẩm vốn không được xem là có hiệu quả bởi các chuẩn mực của y học quy ước. Một số phương pháp điều trị không quy ước được dùng "bổ sung" cho điều trị quy ước, nhằm tạo sự thoải mái và nâng cao tinh thần cho bệnh nhân. Nhiều biện pháp điều trị thay thế đã được sử dụng trong ung thư ở thế kỷ qua. Các điều trị thay thế bao gồm chế độ ăn đặc biệt hoặc bổ sung thành phần thức ăn. Các phương pháp bổ sung khác bao gồm y học cổ truyền như Đông y (thuốc nam/thuốc bắc). Tuy nhiên phương pháp này đa số vẫn chưa được chứng minh hiệu quả một cách khoa học 1.3. Tổng quan về Erlotinib hydrochloride Erlotinib hydrochloride có công thức phân tử là C22H23N3O4.HCl (TLPT: 429,90 g/mol), tên gọi theo IUPAC là N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy) quinazolin-4-amine (1), có cấu trúc hóa học như sau: Được phát hiện vào đầu những năm 1990, erlotinib là một dẫn xuất quinazoline có tác dụng ức chế hoạt động của thụ thể của yếu tố tăng trưởng biểu mô EGFR (epidermal growth factor receptor, IC50 = 2nM). Erlotinib hydrochloride (Tarcava) được FDA phê chuẩn dùng cho điều trị ung thư phổi dạng không tế bào nhỏ (non-small cell lung cancer), ung thư tụy (pancereatic cancer) và một số dạng ung thư khác. Erlotinib hydrochloride được bào chế và đăng ký bản quyền đến năm 2020 bởi các hãng Gennetech, OSI Pharmaceuticals (tại Mỹ) và Roche, được đăng kí thương mại dưới tên Tarceva. Tarceva giúp hạn chế sự phát triển và di căn của khối u, kéo dài thời gian sống của bệnh nhân với ít tác dụng phụ. Ung thư phổi và ung thư tụy là hai loại ung thư thường được phát hiện ra muộn (80%) khi bệnh đã ở giai đoạn tiến xa (IIIB, IV), tỷ lệ chữa khỏi rất thấp. Đối với ung thư phổi, erlotinib được chỉ định để điều trị dạng ung thư phổi dạng tế bào không nhỏ (non-small cell cancer) – dạng ung thư chiếm hơn 75% trên tổng số các ca ung thư phổi. Ưu điểm của loại thuốc này là sử dụng bằng đường uống (viên 100 mg hoặc 150 mg), gây ra tác dụng phụ không đáng kể như tiêu chảy, phát ban có thể kiểm soát được. Ngoài ra thuốc còn giúp giảm đau, giảm ho, giúp bệnh nhân thở được sâu. Các nghiên cứu lâm sàng cho thấy, việc điều trị với erlotinib ở giai đoạn cuối có thể kéo dài thời gian sống thêm từ 1-2 năm so với 4-5 tháng của pháp đồ hóa trị đơn thuần. Đánh giá độ an toàn của erlotinib hydrochloride (Tarceva) dựa vào số liệu của bệnh viện Chợ Rẫy và bệnh viện Ung Bướu thành phố Hồ Chí Minh từ hơn 800 bệnh nhân được điều trị với ít nhất một liều 150mg Tarceva đơn trị liệu, và trên hơn 300 bệnh nhân dùng Tarceva 100mg hoặc 150mg phối hợp với gemcitabinecho thấy tỉ lệ sống thêm của bệnh nhân đạt tỉ lệ cao 95%. Liều dùng hàng ngày được khuyến cáo của erlotinib là 150mg dùng ít nhất một giờ trước hoặc hai giờ sau khi ăn. Các nghiên cứ cho thấy erlotinib được chuyển hóa tại gan bởi các men cytochrome P450 tại gan ở người, chủ yếu bởi CYP3A4 và chuyển hóa ít hơn bởi CYP1A2. Chuyển hóa ngoài gan bởi CYP3A4 ở ruột, CYP1A1 ở phổi, và CYP1B1 ở mô khối u có khả năng đóng góp vào thanh thải chuyển hóa erlotinib. Loại thuốc này hiện nay còn được nghiên cứu lâm sàng trong điều trị ung thư đại trực tràng, ung thư tiền liệt tuyến, vú và buồng trứng 1.4. Các phương pháp tổng hợp erlotinib hydrochloride Phƣơng pháp 1: Đây là phương pháp đầu tiên tổng hợp erlotinib được công bố bởi Schnur và cộng sự vào những năm 1996-1998 và sau đó được cải tiến bởi Zhang đi từ nguyên liệu đầu là etyl este của axit 3,4-dihydroxy benzoic (Sơ đồ 1.1).