Tài liệu Dãn xuất pyrazol hóa curcuminoid, phức chất với cu(i), cu(ii) và hoạt tính sinh học của chúng luận văn thạc sỹ hóa học

8 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC VINH NGUYỄN NGỌC TUẤN DẪN XUẤT PYRAZOL HÓA CURCUMINOID, PHỨC CHẤT VỚI CU(I), CU(II) VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CHÚNG LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC GIÁO DỤC VINH, 2012 9 MỞ ĐẦU 1. Lý do chọn đề tài: Các hợp chất pyrazol ngày càng được sử dụng rộng rãi trong các ứng dụng khác nhau như xúc tác, hoá chất nông nghiệp, tổng hợp dược, … Sự thu hút của pyrazol và các dẫn xuất của chúng chính là do tính đa dạng cấu trúc của các hợp chất này cho phép tổng hợp một loạt các chất tương tự với một hoặc nhiều phần khác nhau trong công thức phân tử. Sự thay đổi này làm ảnh hưởng đến cấu trúc electron, dẫn đến sự mở rộng tính chất của những hợp chất có khung pyrazol. Một số phân tử pyrazol có hoạt tính sinh học dùng trong y học, được sử dụng làm dược phẩm làm thuốc chống ung thư, kháng khuẩn, chống viêm, kháng glycemi (antiglycemic), chống dị ứng và kháng virus…[62,23,59,34,10,52] Những năm gần đây, mỗi năm có hàng trăm công trình nghiên cứu tổng hợp và hoạt tính sinh học, đặc biệt là hoạt tính chống ung thư của các pyrazol và dẫn xuất của chúng được đăng trên các tạp chí Hoá học, Dược học, Y-sinh học… như Polyhedron, Inorganica Chimica Acta, Inorganic Biochemistry, European Journal of Medicinal Chemistry, Toxicology và Applied Pharmacology, Bioinorganic và Medicinal Chemistry, Journal of Inorganic Biochemistry… Các nghiên cứu hiện nay tập trung chủ yếu vào việc tổng hợp mới các pyrazol và dẫn xuất của chúng, nghiên cứu cấu tạo bằng các phương pháp khác nhau và thăm dò hoạt tính sinh học của chúng. Mục tiêu của việc khảo sát hoạt tính sinh học là tìm kiếm được các hợp chất có hoạt tính cao, đồng thời đáp ứng tốt nhất các yêu cầu sinh – y học khác như không độc, không gây hiệu ứng phụ, không gây hại cho các tế bào lành để dùng làm thuốc chữa bệnh cho người và động vật nuôi. Kết hợp với hướng nghiên cứu về curcuminoid (hợp chất -đixeton thiên nhiên) chiết xuất từ củ nghệ đã được ứng dụng khá rộng rãi trong y dược và thực phẩm, chúng tôi hy vọng rằng việc chuyển hóa các curcuminoid 10 thành dẫn xuất pyrazol và phức chất với kim loại của chúng có thể tạo ra các hợp chất có hoạt tính sinh học đáng chú ý. Mặc dù vậy, việc tách riêng các curcuminoid là rất khó khăn và tốn kém, trong khi các hợp chất này có tính chất rất giống nhau, do đó việc dẫn xuất hóa đồng thời các curcuminoid và khảo sát các phức chất tạo thành của chúng với ion Cu(I) và Cu(II) có ý nghĩa thực tiễn hơn so với các hợp chất riêng biệt. Vì vậy, để góp phần một phần nhỏ vào việc tổng hợp và nghiên cứu phức chất kim loại - pyrazol nhằm phát hiện các chất có hoạt tính sinh học, chúng tôi thực hiện đề tài: “Dẫn xuất pyrazol hóa curcuminoid, phức chất với Cu(I), Cu (II) và hoạt tính sinh học của chúng” cho nội dung nghiên cứu của luận văn tốt nghiệp Cao học Thạc sĩ chuyên ngành Hóa vô cơ. 2. Mục đích nghiên cứu: Nghiên cứu nhằm làm sáng tỏ khả năng dẫn xuất hóa được các curcuminoid thành hợp chất pyrazol bằng phản ứng với thiosemicarbazid và xác định các phức chất tạo thành trong hệ pyrazol – Cu(I) và pyrazol – Cu(II) và khảo sát hoạt tính kháng tế bào ung thư của chúng. 3. Nội dung nghiên cứu: Trong luận văn này, chúng tôi thực hiện các nội dung nghiên cứu sau: - Dẫn xuất pyrazol hóa các curcuminoid, tổng hợp được 3 hợp chất dẫn xuất pyrazol: pyrazol curcumin (PRC), pyrazol bis-demetoxycurcumin (PRbdC), pyrazol demetoxycurcumin (PRdC) và phức chất của chúng với Cu(I), Cu(II). - Nghiên cứu xác định thành phần và cấu trúc của phối tử và phức chất. Thăm dò hoạt tính sinh học của phức chất, hoạt tính ức chế sự phát triển của tế bào ung thư. 4. Đối tượng và phạm vi nghiên cứu Phức chất của Cu(I), Cu(II) với dẫn xuất pyrazol hóa curcuminoid 5. Phương pháp nghiên cứu: 11 Phương pháp phân tích và tổng hợp lí thuyết: nghiên cứu các tài liệu khoa học về đối tượng nghiên cứu, phục vụ cho đề tài. Nhóm các phương pháp thực nghiệm: tiến hành nghiên cứu đối tượng bằng thực nghiệm tổng hợp các mẫu chất, các phương pháp phổ hiện đại, phương pháp thử nghiệm hoạt tính sinh học in-vitro nhằm hoàn thành nhiệm vụ của đề tài. Nhóm các phương pháp toán học: tính toán và xử lí số liệu thực nghiệm, sử dụng phần mềm Excel, ChemBioDraw, ... 6. Những đóng góp mới của đề tài: + Dẫn xuất pyrazol hóa curcuminoid, tổng hợp được 3 hợp chất dẫn xuất pyrazol: pyrazol curcumin (PRC), pyrazol bis-demetoxycurcumin (PRbdC), pyrazol demetoxycurcumin (PRdC). + Tổng hợp các phức chất của chúng với Cu(I), Cu(II). Từ đó, nghiên cứu các phức chất tổng hợp được bằng phương pháp phổ hấp thụ hồng ngoại, phương pháp phổ hấp thụ electron và phương pháp phổ khối lượng, xác định công thức phân tử các phối tử và phức chất tạo thành. + Bước đầu thử hoạt tính kháng ung thư của phối tử và phức chất trên dòng tế bào ung thư gan HEP– G2, ung thư phổi LU tế bào nhỏ, RD và MCF7. Trên cơ sở các kết quả đạt được, chúng tôi hy vọng có thể đóng góp phần nhỏ hiểu biết về phức chất của các pyrazol, dẫn xuất pyrazol và hoạt tính sinh học của chúng. 12 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1. Thiosemicacbazit và pyrazol: 1.1.1. Thiosemicacbazit: Thiosemicacbazit là chất rắn kết tinh màu trắng, nóng chảy ở 181-183 0C. Kết quả nghiên cứu nhiễu xạ tia X cho thấy phân tử có cấu trúc như sau: (1) H2N é® iÖn tÝch Gãc liªn kÕt MËt ® (2) d NH a C c H2N (4) b S (1) o a=118.8 o b=119.7 o c=121.5 o d=122.5 N = (2) N = C(4) = N = S = -0.051 0.026 -0.154 0.138 -0.306 Trong đó các nguyên tử N(1), N(2), N(4), C, S cùng nằm trên một mặt phẳng. Ở trạng thái rắn, phân tử thiosemicacbazit có cấu hình trans (nguyên tử S nằm ở vị trí trans so với nhóm N(1)H2 ) [1]. Khi thay thế một nguyên tử hidro nhóm N (4)H2 bằng các gốc R khác nhau ta thu được các dẫn xuất của thiosemicacbazit. Ví dụ như 4-phenyl thiosemicacbazit, 4-etyl thiosemicacbazit, 4-metyl thiosemicacbazit,… Trong môi trường bazơ, thiosemicacbazit tồn tại cân bằng tautome: Liên kết C- S có độ bội lớn hơn 2, liên kết C –N 1, C – N2 có độ bội lớn hơn 1, các liên kết khác có độ bội gần bằng 1. Chính sự liên hợp này đã góp phần làm cho phân tử thiosemicacbazit có thể liên kết phối trí mạnh với ion 13 kim loại qua nguyên tử lưu huỳnh và nguyên tử nitơ trong sự tạo thành phức chất. 1.1.2.Pyrazol: Thuật ngữ pyrazol được đưa ra bởi Ludwig Knorr năm 1883. Pyrazol là chất cơ bản đầu tiên cho một dãy các hợp chất vòng thơm đơn giản hữu cơ của các hợp chất dị vòng được đặc trưng bởi một cấu trúc vòng 5 cạnh với thành phần bao gồm ba nguyên tử cacbon và hai nguyên tử nitơ ở các vị trí liền kề. Các hợp chất trên được phân loại là ankaloid, được xác định có tác dụng dược lý trên cơ thể người, mặc dù các hợp chất này rất hiếm trong tự nhiên. Năm 1959, pyrazol tự nhiên đầu tiên là 1-pyrazolyl-alanine được phân lập từ hạt giống dưa hấu [28] Pyrazole Các dẫn xuất pyrazol từ lâu đã có ứng dụng trong hóa chất nông nghiệp và ngành công nghiệp dược phẩm như thuốc diệt cỏ và hoạt chất dược phẩm. Sự thành công gần đây của các chất ức chế COX-2 pyrazol đã tiếp tục nhấn mạnh tầm quan trọng của những hợp chất dị vòng trong hóa dược. Những năm gần đây, sự quan tâm ngày càng tăng đối với các pyrazol trong lĩnh vực dược phẩm. Nhiều nghiên cứu ban đầu phát hiện những thuộc tính của các pyrazol như chất ức chế dehydrogenase rượu [51], các chất có khả năng chống dị ứng [62,23], tác nhân giảm đau [59], chống viêm [34]. Một trong những cách tổng hợp các hợp chất pyrazol là dùng hidrazin hay sản phẩm thế của nó ngưng tụ với hợp chất dicacbonyl [47] theo sơ đồ hình 1.1 : 14 Hình 1.1: Cơ chế cộng hợp hiradzin và sản phẩm thế của chúng (phenyl hydrazin, 2,4-dinitrophenyl hydrazin, carbohydrazit, 2-hydrazino pyridin, 2-Furoic hydrazit) 1.1.3. Phức chất của kim loại chuyển tiếp với các dẫn xuất pyrazol: Phức chất của các kim loại chuyển tiếp ngày càng được quan tâm, đặc biệt là việc nghiên cứu cấu trúc phân tử ảnh hưởng đến hoạt tính kháng ung thư của các hợp chất này, bắt đầu từ phát hiện của Rosenberg et al. [10,52] về hoạt tính chống ung thư của phức chất cisplatin. Mặc dù cisplatin có hoạt tính rất tuyệt vời chống lại nhiều loại ung thư khác nhau, nhưng độc tính của nó là 15 mối quan tâm lớn đối với các nhà khoa học. Vì lý do này các nhà nghiên cứu tiếp tục tìm kiếm các hợp chất ít độc hơn. 1.1.3.1 Phối tử hai càng: Các phức chất được mô tả trong phần này có các ion kim loại liên kết với một phối tử hai càng có một vòng pyrazol là các phối tử 1-17 (Hình 1.2). Hình 1.2. Cấu trúc Phối tử hai càng (1-17) Một số kiểu phối tử và phức chất được đề cập đến chi tiết hơn sau đây.  Một pyrazol và một amin béo: Phối tử 1 và 2 đã được tổng hợp, tuy nhiên, việc điều chế phức chất của paladi(II) và đồng (II) làm phân hủy các phối tử này [11].  Một pyrazol và một pyridin: Pyrazolylmethylpyridin 3 - 5, dễ dàng tạo thành phức chất tỷ lệ 1:1 với PdCl2 [35]. Sử dụng phối tử 3 và 4, đã tách được phức chất mới có cấu dạng ghế của ruthenium (II) [Ru(η6-C6H6)(3)Cl][PF6] và [Ru(η6-C6H6)(4)Cl][PF6], 16 cấu trúc của các phức được xác định bởi phổ 1H-NMR trong dung dịch CD3CN [57]. Sử dụng phối tử 3, để tổng hợp phức chất của cobalt (II) (S= 3/2) và nickel (II) (S=1) người ta thu được các phức chất [Co(3)Cl2], [M(3)2Cl2].4H2O (M= Co và Ni ) và [M(3)3][ClO4]2.H2O (M= Co và Ni) [41]. Việc tổng hợp và nghiên cứu tính chất của một hợp chất nitrit liên kết với đồng(II) [Cu(4)2(NO2)][ClO4] đã được thực hiện [42]. Cấu trúc của phần cation cho thấy các nguyên tử kim loại được phối trí với hai nguyên tử nitơ của pyridyl, hai nguyên tử nitơ của pyrazol và một nguyên tử oxy của NO 2. Phức chất đồng (II) được mô tả là hình chóp vuông bị biến dạng. Tính chất quang , tính chất từ, và tính oxi hóa khử của [Cu(4)2(NO2)][ClO4] cũng đã được nghiên cứu. Hình 1.3 Cấu trúc tinh thể của [Co(3)2Cl2].4H2O Phối tử 6, là phối tử khá linh động (Hình 1.4) do sự chuyển đổi qua lại hai cấu dạng thuyền của phức chất Pd(6)Cl2 [35]. Cấu trúc đơn tinh thể Pd(6)Cl2 được xác định bằng phương pháp X-ray tại 1330 K cho thấy có sự liên kết của phối tử 6 với nguyên tử palladi ở dạng vuông phẳng với độ dài liên kết bình thường [35]. Vì vậy, dự đoán sẽ xuất hiện tương tác nhằm bố trí các nguyên tử trong không gian để không gây ra biến dạng liên kết. Vòng chelat chứa nguyên tử palladi tồn tại dưới cấu dạng thuyền (b trong hình 3). Hai mặt phẳng của vòng pyrazol và pyridin có xu hướng lệch nhau một góc khoảng 71°. Phối tử 7 cũng dễ dàng tạo phức chất tỷ lệ 1:1 với PdCl 2, và cũng cho kết quả tương tự với phối tử 3-5 [35] 17 Hình 1.4. Sự chuyển đổi qua lại hai cấu dạng thuyền của phức chất Pd(6)Cl2  Một pyrazol và một imidazol: Các phức chất thu được là PtMe2(8) và fac-PtIMe3(8) đã được công bố [8].  Một pyrazol và một benzimidazol: Các phức chất của phối tử 9 hiện chưa được công bố [11]. Tuy nhiên phối tử 10 tạo thành một loạt các phức chất: Fe(10)2(ClO4)2.C2H5OH, Ni(10)2(NCS)2.H2O, Cu(10)2(ClO4)2, Cu(10)(NCS)(ClO4), và Pd(10)Cl2 [11]. Phối tử 11 cũng đã tổng hợp được vài phức chất như: Pd(11)Cl2 không tan trong nước; Cu(11)2(ClO4)2 và Ni(11)2(ClO4)2.C2H5OH [11]. Phức chất niken (II) [36] có cấu trúc bất đối xứng của cùng một cation Ni(11)2(ClO4) (Hình 4). Hình 1.5 Phân tích bằng X-ray cấu trúc tinh thể hai cation isomeric của Ni(11)2(ClO4)2.C2H5OH  Một pyrazol và một isoxazol: Phản ứng của phối tử 12 với [PdCl4]2- tạo thành [Pd(12)Cl2], trong đó phối tử có lẽ liên kết với palladi thông qua cả hai nguyên tử nitơ của pyrazol và isoxazol [11]. Tương tự phối tử 13 và 14 cũng tạo phức với palladi(II). Phổ 1 H-NMR của [Pd(13)Cl2] cho thấy có hai dạng: [Pd(13)Cl2] và [Pd2(13)2Cl4], với tỷ lệ gần 4:1. Cấu trúc tinh thể của [Pd(14)Cl2] cho thấy chúng là một phức chất dạng cis-diclo với phối tử hai càng. 18  Một pyrazol và một thiophene: Phản ứng của phối tử 15 với [PdCl4] 2- tạo thành [Pd(15)2Cl2], đây chỉ là phối tử một càng với palladi, có thể dự đoán phối trí thông qua nguyên tử nitơ của pyrazol và vòng thiophene không tham gia phối trí [11]. Phản ứng tương tự với phối tử 16 và 17 tạo thành [Pd2(16)2Cl4] và [Pd(17)2Cl2]. Phức chất có cấu trúc trans-diclo, phối trí một càng với nguyên tử nitơ của phối tử. 1.1.3.2. Phối tử ba càng: Nhiều phối tử pyrazol (18-48) phối trí ba càng với kim loại (Hình 1.6). Đối với một số cấu trúc tinh thể, có thể chứng minh mối quan hệ giữa tính chất của liên kết nguyên tử nitơ của pyridyl và nguyên tử nitơ của pyrazole. Sự xuất hiện của nhóm thế methyl tại các vị trí 3,5 của vòng pyrazol tạo ra sự sắp xếp lại nguyên tử trong không gian do các hiệu ứng electron. 19 Hình 1.6. Cấu trúc phổi tử ba càng (18 – 48)  Hai pyrazol và một amin Thủy phân phối tử tris (1-pyrazolylmethyl) amin [25,26] trong dung dịch với một số muối kim loại dẫn đến tạo thành bis (1-pyrazolylmethyl) amin (18). Cấu trúc tinh thể của Cu(18)(PR)(BF4)2 (PR= pyrazol) cho thấy 20 các ion đồng (II) có dạng chóp vuông với 4 nguyên tử nitơ và một nguyên tử flo ở các đỉnh [27]. Hai nguyên tử nitơ của pyrazol và nguyên tử nitơ của amin trong phối tử 18 và nguyên tử nitơ của pyrazol còn lại hình thành đáy của hình chóp vuông. Một trong số nguyên tử flo trong anion BF 4- ở đỉnh. Độ dài liên kết Cu-F khá dài, khoảng 2,517 (3) Å. Phối tử 18 tạo phức chất với đồng (II) [Cu(18)(X)2(H2O) n với X= Cl-, NCS- và NO3- và Cu(18)(PR)X2(H2O) với X= Cl-, NCS-, NO3- và PR = pyrazol [26]. Từ phối tử 19 đã tổng hợp được các hợp chất có công thức chung [M(19)X2] (M= Co, Cu, Zn hay Cd, X= Cl, Br, hay NO 3; M= Ni, X= NO3) và [M(19)2]X2 (M= Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, hay Cd và X= BF 4; M = Ni hoặc Cu và X= NO3)[13]. Cấu trúc tinh thể của [Cu(19) Br2] cho thấy các ion đồng (II) phối trí chóp vuông bị biến dạng (τ = 0,12). Các góc của Br-Cu-Br và N (béo)-Cu-Br (xích đạo) tương ứng 112,75 (2) và 151,14 (6)°, phản ánh sự biến dạng về chóp tam giác. Sử dụng phối tử 19, kết hợp với Cu(I) tạo thành [Cu(19)X] (X= Cl, Br, I và SCN) và [Cu(19)2X] (X= BF4 và CF3SO3) [49]. Cấu trúc tinh thể của [Cu(19)Cl]2 cho thấy rằng mỗi ion Cu(I) được bao quanh bởi hai nguyên tử nitơ pyrazol và hai clorua. Hợp chất này là dime với clorua là các nguyên tử cầu nối. Vì vậy, các phối tử chelate 19 thể hiện kiểu hai càng. Gần đây có một số nghiên cứu về tính chất của các phức chất có phối tử linh động mới được tổng hợp như phối tử 20 [56] tạo thành [Fe(20)Cl3], [Ni(20)(NCS)2(CH3OH)], [M(20)X2] (M= CoII, CuII hoặc ZnII, X= Cl- , Brhoặc NCS-) và [Cu(20)I2]. Hầu hết các phức chất này đã xác được đặc trưng cấu trúc tinh thể. Dựa trên các tham số τ =0,10, phối trí của Cu (II) trong [Cu(20)Cl2] mô tả là hình chóp vuông bị biến dạng. Phối tử 21 kết hợp với Cu(I) tạo ra một loạt các hợp chất: [Cu(21)X] (X= Cl, Br, I và SCN) và [Cu(21)2BF4] [49]. Các hợp chất có các dạng [M(21)X2] (M= Co, Ni, Cu, Zn; X= Cl, Br hoặc NO 3) và [M(21)2] [ClO4]2 (M= Co hoặc Ni) cũng đã được tổng hợp [54]. Phân tích bằng X-ray cho thấy cấu trúc của 21 [Cu(21)I] có ion Cu(I) được phối trí với hai nguyên tử nitơ của pyrazol, một nguyên tử nitơ của amin bậc ba và bất thường là không có cầu nối ion I- [50]. Phối tử 22 tạo phức Cu(II) như [Cu(22)Cl2]Cl2 và [Cu2(22)2(OCH3)2] [BF4]2, chúng có khả năng xúc tác quá trình oxy hóa catechin thành quinone [44]. Phối tử 23 tạo các hợp chất có công thức chung [M(23)X2] (M= Co, Cu, hay Zn và X= Cl hoặc Br; M = Co và X = SCN hoặc NO 3-), và [Cu2(23) (SCN)3]. Trong một số hợp chất (M= Co hoặc Zn và X= Cl, Br; M= Co và X= SCN hoặc NO3) phối tử có tính chất một phối tử hai càng và trong những phức chất khác (M= Cu và X= Cl, Br hoặc SCN) đóng vai trò như là một phối tử ba càng [14]. Trong tất cả các hợp chất trên các anion không tham gia liên kết. Phối tử 24 tạo phức chất với Cu(I) có công thức [Cu(24)] [BF4]. Các phức chất Coban (II), Cu (II) và Zn(II) với các phối tử 24 và anion clorua hoặc tetrafluoroborat đã được phân lập và xác định bằng kỹ thuật quang phổ. Một số các phức đã được nghiên cứu đặc trưng về cấu trúc [13]. Các phức chất Cu(II) với phối tử 24 và 26 đã được nghiên cứu bằng nhiều kỹ thuật cho thấy cấu trúc tinh thể của Cu(24).2NO3/ Cu(24).2NO3.H2O có chứa hai phức chất đối xứng độc lập [Cu(24)(NO3)2] và [Cu(24)(NO3) (H2O)][NO3] rất giống nhau. Sự khác biệt quan trọng nhất giữa hai phân tử là sự phối trí của một nhóm nitrit trong phức chất này so với một phân tử nước chiếm vị trí này trong phức chất kia. Cấu trúc hình học phối trí của kim loại trung tâm là trung gian giữa một chóp tam giác bị biến dạng và bát diện. Cấu trúc của phức chất [Cu(26)(NO3) 2] (Hình 1.7) cho thấy các ion Cu(II) có năm phối trí với ba phần tử cho là nguyên tử nitơ của phối tử và hai nguyên tử oxy của các ion nitrat. Cấu trúc hình học mô tả là hình chóp vuông thành chóp tam giác biến dạng (τ= 0,17). 22 Hình 1.7. Cấu trúc của [Cu(26)(NO3)2] phân tích bằng X-ray Khi các cấu trúc hình học được so sánh về sự gia tăng số lượng phối trí: Với bốn phối trí là: [Cu(26)(OClO3)(C2H5OH)][ClO4] Với năm phối trí đối với cả hai [Cu(26)(C2H5OH)(OClO3)][ClO4] và [Cu(26)(C2H5OH)(H2O)][ClO4]2  Hai pyrazol và một pyridin: Cấu trúc của các phối tử 27 – 29 do ảnh hưởng của sự thay thế metyl gần vị trí các phần tử cho của phức chất Fe(II) có phối tử hai càng spin cao đã được công bố [43]. Sự sắp xếp trật tự các nguyên tử trong không gian tập trung gần vị trí các phân tử cho trong phức chất của phối tử 28 và 29 làm giảm cường độ trường phối tử (10 Dq) liên quan đến phối tử 27. Người ta đã chứng minh rằng hiệu ứng sắp xếp trật tự các nguyên tử trong không gian do thế 3-Metyl chiếm ưu thế hơn so với hiệu ứng electron của thế 5-Metyl. Sự thay đổi kích thước của các ion kim loại trung tâm cũng có thể làm tăng tác dụng ngược lại, trong đó yếu tố hiệu ứng electron chiếm ưu thế trội hơn các yếu tố về không gian. Phức chất [Fe(27)2][ClO4]2.H2O ở trạng thái rắn có từ tính đặc biệt. Phân tích bằng X-ray cấu trúc của [Fe(28)2][ClO4]2cho thấy cấu trúc sau: 23 Hình 1.8. Cấu trúc tinh thể của cation [Fe(28)2][ClO4]2 phân tích bằng X-ray Hai phối tử 30 và 31 và phức chất Cu(II) có dạng [Cu(30)(NCS)2] cũng đã được tổng hợp [64]. Thêm ba phối tử 32-34 cũng đã được tổng hợp, hai phức chất Cu(II) với phối tử 32 và 33 hoàn toàn tương tự như thu được với phối tử 30. Phức chất Cu(II) [Cu(32)(NCS)2] có cấu trúc đặc trưng cho thấy sự phối trí với nguyên tử Cu là dạng trung gian giữa chóp tam giác với trục là nguyên tử nitơ của pyrazol và là hình chóp vuông với trục là nguyên tử nitơ của pyridin (Hình 1.9). Hình 1.9. Cấu trúc của cation [Cu(32)(NCS)2] phân tích bằng X-ray  Hai pyrazol và một imidazol: Sử dụng phối tử 36 hai cơ kim phức hợp [Ph2MePt (36)] và [Me2Pt(36)] đã được tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc bằng phổ khối lượng EMS [20].  Hai pyrazol và một furan: Các phối tử 37, có cấu trúc liên quan đến dạng ba càng 2,6-bis (3,5-dimetyl-pyrazol-1-ylmetyl) pyridin (29), đã được báo cáo [11]. Các dẫn xuất 38-40 cũng đã được điều chế.Tuy nhiên, tất cả cố gắng cô lập phức chất của Fe2+, Cu2+, Và Ni2+ bằng phản ứng giữa các phối tử này với muối perclorat của kim loại, cũng như là bổ sung thêm các thioxyanat natri đã không thành công [11].  Hai pyrazol và một thiophene: Sử dụng phối tử 41 [21], các phức [Zn(41)X2] (X= Cl, Br, I) đã được tổng hợp và phức chất bromit đã được nghiên cứu cấu trúc đặc trưng [12]. Cấu trúc hình học xung quanh Zn là tứ diện bị biến dạng lớn nhất với góc Br-Zn-Br (116°) và giá trị nhỏ nhất với góc N-Zn-N (90°). Lưu huỳnh của thiophene được chứng minh là không phối trí. 24  Hai pyrazol và một ete Các chất Cu(I) kết hợp với phối tử 42 đã được nghiên cứu [58]. Cấu trúc xác định bằng phương pháp X-ray của [Cu(42)][BF4] cho thấy rằng nó có một cấu trúc hình chữ T trong đó nguyên tử Cu ở vị trí tách ra khỏi mặt phẳng được tạo bởi các phần tử cho của phối tử là 0,067 (1) A. Phối tử hai càng [3,5-diisopropylpyrazolyl) etyl] ete (43) gần đây đã được điều chế đặc biệt [24] để mô phỏng các đặc điểm liên kết của kẽm với vai trò là xương sống của protein trong các enzym. Các cấu trúc [Co(42) (NO3)2] và [Zn(43)(NO3)2] sắp xếp phối tử theo hình chữ T hoặc bố trí về kinh tuyến, trong đó các phần tử cho có dạng trans đối với mỗi phối tử (Hình 1.10). Hình 1.10. Cấu trúc tinh thể của (a) [Co(42)(NO3)2] và (b) [Zn(43) (NO3)2]  Hai pyrazol và một thioete: Sử dụng các phối tử 1,5-bis (3,5-dimetylpyrazol-1yl)-3-thiapentan (44), các hợp chất [M(44)(NCS)2] (M= Co hoặc Zn), [Ni(44)(NCS)2(H2O)], [Cu(44)(F)(BF4)], [M(44)Cl2] (M= Co hoặc Cu), [Zn(44)Cl2].0.5EtOH, [M(44)(NO3)2] (M= Co hay Cu), [Cu(44)X] (X= Br hoặc Cl), [Cu(44)(BF4) (H2O)] và [Ag(44)(NO3)] đã được phân lập [31]. Ion cobalt (II) [Co(44) (NO3)2] được phối trí (Hình 1.11) với ba phần tử cho của phối tử, đó là hai nguyên tử nitơ của pyrazole, một thioether và hai anion nitrat. Một ion nitrat là đơn càng và còn lại là hai càng. Cấu trúc hình học phối trí là bát diện bị biến dạng. 25 Hình 1.11. Cấu trúc tinh thể của [Co(44)(NO3)2] phân tích bằng X-ray 1.1.3.3 Phối tử bốn càng: Trong tất cả các phức chất mô tả ở trên với kim loại là sự kết hợp của phối tử chỉ thông qua hai nguyên tử nitơ của pyrazole. Sự ổn định của phức chất có thể được tăng lên bằng cách kết hợp thêm một vòng pyrazol và làm cho chúng có thể tạo phối trí bốn càng đối với mỗi kim loại điều này làm tăng hiệu ứng chelate. Nhiều phối tử như vậy (49-63) đã được tổng hợp (Hình 1.12). 26 Hình 1.12. Cấu hình phối tử 4 càng ( 49- 63 ) Các phối tử bốn càng có thể phân thành các loại sau: * Ba pyrazol và một tertiary amin 27 * Hai pyrazol và hai tertiary amin * Hai pyrazol, một tertiary amin, và một ancol: * Hai pyrazol và hai thioete: 1.1.4. Hoạt tính chống ung thư của phức chất kim loại chuyển tiếp với các dẫn xuất pyrazol: Điểm chú ý của cisplatin là hoạt tính chống được nhiều loại ung thư khác nhau, nhưng lại có độc tính cao. Đây là lí do tiếp tục tìm kiếm các hợp chất ít độc hơn. Do đó nhiều hợp chất thế hệ thứ hai có tính chất giống cisplatin đã được tổng hợp. Ví dụ carboplatin [32,38], iproplatin [15,61] và oxaliplatin [30,40]. Nhưng các hợp chất này cũng có độc tính. Khả năng kháng ung thư của các pyrazol lần đầu tiên được Sakai (2000) [53] công bố về hoạt tính kháng ung thư của muối dicloro-bis(pyrazol)Pt(II), PtCl2(pzH)2 (Hình 1.13) và dicloro-bis(pyrazoledicarboxylic-acid) Pt(II) dikali, PtCl2(3-CO2H,5-CO2KpzH)2 (Hình 1.13) chống được dòng tế bào ung thư đại trực tràng ở người (DLD-1, HCT15, HT29) và một dòng tế bào ung thư dạ dày ở người (AGS). Trong khi hợp chất PtCl 2(3-CO2H,5-CO2KpzH)2 thì không hiệu quả, còn PtCl2(pzH)2 thì có hoạt tính kháng được bốn dòng tế bào đề cập ở trên. Theo Sakai hoạt tính của PtCl 2(pzH)2 có chỉ số IC50: DLD1 2,76µM; HCT15 6,5µM; HT29 2,1µM; AGS 2,84µM, còn chỉ số của cisplatin IC50: DLD-1 2,31µM; HCT15 2,5µM; HT29 1,2µM; AGS 2,13µM. Hợp chất PtCl2(pzH)2 cũng được thử nghiệm chống lại các tế bào bệnh bạch cầu L1210 ở chuột với IC50 là 4,6µM so với cisplatin là 1,2µM và carboplatin 11,2µM [22]. Đồng thời cũng thử nghiệm PtCl 2(pzH)2 và PtCl2(3,5-Me2pzH) (Hình 1.13) chống ung thư biểu mô cổ tử cung ở người (HeLa và CaSki) và các tế bào bệnh bạch cầu (Jurkat), và thấy rằng chúng là nguyên nhân gây ra caspase-3 và phân mảnh ADN [39]. Các hợp chất khác có liên quan mật thiết đến hoạt tính kháng ung thư là: cis-dicloro-bis-(N-hydroxymethylpyrazolekN2) Pt(II) , PtCl2(Hmpz)2 (Hình 1.13), cis-dicloro-bis-(N-hydroxymethyl-