Tài liệu Các hợp chất aporphin alkaloit từ cây re trắng mũi mác (phoebe lanceolat wall. ex ness) ness) ở việt nam

1 Bé gi¸o dôc vµ ®µo t¹o Trêng §¹i häc vinh NguyÔn ThÞ Minh Hêng C¸c hîp chÊt aporphin alkaloit tõ c©y re tr¾ng mòi m¸c (Phoebe lanceolata (Wall. ex Ness) Ness) ë ViÖt Nam LuËn V¨n th¹c sÜ ho¸ häc Vinh - 2008 Lêi c¶m ¬n 2 LuËn v¨n ®îc thùc hiÖn t¹i c¸c phßng thÝ nghiÖm chuyªn ®Ò Ho¸ h÷u c¬ - khoa Ho¸, Trung t©m KiÓm ®Þnh An toµn Thùc phÈm vµ M«i trêng, Trêng §¹i häc Vinh, ViÖn Ho¸ häc-ViÖn Khoa häc vµ C«ng nghÖ ViÖt Nam. T«i xin bµy tá lßng biÕt ¬n ch©n thµnh vµ s©u s¾c nhÊt ®Õn TS TrÇn §×nh Th¾ng - Khoa Ho¸, Trêng §¹i häc Vinh ®· giao ®Ò tµi, tËn t×nh híng dÉn, t¹o mäi ®iÒu kiÖn trong suèt qu¸ tr×nh thùc hiÖn luËn v¨n. T«i xin ch©n thµnh c¶m ¬n PGS. TS Hoµng V¨n Lùu - Khoa Ho¸ - Trêng §¹i häc Vinh ®· t¹o ®iÒu kiÖn thuËn lîi, ®éng viªn t«i trong qu¸ tr×nh lµm luËn v¨n. ThS. §ç Ngäc §µi ®· gióp thu mÉu thùc vËt. PGS. TS Vò Xu©n Ph¬ng (ViÖn Sinh th¸i vµ Tµi nguyªn Sinh vËt, ViÖn Khoa häc vµ C«ng nghÖ ViÖt Nam) gióp ®Þnh danh mÉu thùc vËt. Nh©n dÞp nµy, t«i còng xin göi lêi c¶m ¬n ®Õn c¸c thÇy c«, c¸n bé bé m«n ho¸ H÷u c¬, khoa Ho¸, khoa §µo t¹o Sau ®¹i häc, c¸c b¹n ®ång nghiÖp, häc viªn cao häc, sinh viªn, gia ®×nh vµ ngêi th©n ®· ®éng viªn vµ gióp ®ì t«i hoµn thµnh luËn v¨n nµy. Vinh, ngµy 10 th¸ng 12 n¨m 2008 NguyÔn ThÞ Minh Hêng 3 Më ®Çu 1. Lý do chän ®Ò tµi Níc ta cã diÖn tÝch kho¶ng 330.000 km2, n»m ë trung t©m §«ng Nam ch©u ¸ vµ tr¶i dµi trªn 15o ®é vÜ (1650 km), cã khÝ hËu nhiÖt ®íi giã mïa, nhiÖt ®é trung b×nh hµng n¨m kh¸ cao (trªn 22 oC), lîng ma hµng n¨m lín (trung b×nh 1200-2800 mm), ®é Èm t¬ng ®èi cao (trªn 80%). Nh÷ng ®Æc thï vÒ m«i trêng nh vËy ®· t¹o cho níc ta mét hÖ thùc vËt phong phó vµ ®a d¹ng. Theo sè liÖu thèng kª gÇn ®©y hÖ thùc vËt ViÖt Nam cã trªn 10.000 loµi [6], trong ®ã cã kho¶ng 3.200 loµi c©y ®îc sö dông trong y häc d©n téc vµ 600 loµi c©y cho tinh dÇu [4]. §©y lµ nguån tµi nguyªn thiªn nhiªn rÊt quý b¸u cña ®Êt níc. T¸c dông ch÷a bÖnh cña c©y cá chÝnh lµ do c¸c hîp chÊt tù nhiªn cã chøa trong chóng quyÕt ®Þnh. Nãi ®Õn nguån tµi nguyªn thùc vËt lµm thuèc phong phó trªn ®Êt níc ta còng nãi ®Õn kh¶ n¨ng sinh tæng hîp, chuyÓn ho¸ vµ tÝch luü c¸c hîp chÊt tù nhiªn cã ho¹t tÝnh sinh häc cña nguån gen thùc vËt. Aporphin alkaloit lµ líp chÊt thiªn nhiªn cã ho¹t tÝnh sinh häc lý thó. Mét sè hîp chÊt aporphin alkaloit cã kh¶ n¨ng kh¸ng khuÈn, kh¸ng nÊm, chèng ký sinh trïng ®êng m¸u, chèng ®«ng tô tiÓu cÇu, chèng ung th. C¸c hîp chÊt nµy thêng ®îc t×m thÊy trong c¸c chi Re tr¾ng [21]. C©y re tr¾ng mòi m¸c (Phoebe lanceolata (Wall. ex Ness) Ness) lµ loµi c©y phæ biÕn ë c¸c níc ViÖt Nam, Ên §é, 4 Trung Quèc, Th¸i Lan, Malaysia, Indonesia vµ ®îc dïng lµm thuèc ch÷a bÖnh, ®å gç… nhng cha ®îc nghiªn cøu nhiÒu vÒ thµnh phÇn ho¸ häc. ChÝnh v× vËy chóng t«i chän ®Ò tµi “C¸c hîp chÊt aporphin alkaloit tõ c©y re tr¾ng mòi m¸c (Phoebe lanceolata (Wall. ex Ness) Ness) ë ViÖt Nam” tõ ®ã gãp phÇn x¸c ®Þnh thµnh phÇn ho¸ häc cña c©y re tr¾ng mòi m¸c vµ t×m ra nguån nguyªn liÖu cho ngµnh dîc liÖu, h¬ng liÖu. 2. NhiÖm vô nghiªn cøu Trong luËn v¨n nµy, chóng t«i cã c¸c nhiÖm vô: - ChiÕt chän läc víi c¸c dung m«i thÝch hîp ®Ó thu ®îc hçn hîp c¸c hîp chÊt cña c©y re tr¾ng mòi m¸c. - Sö dông c¸c ph¬ng ph¸p s¾c ký vµ kÕt tinh ph©n ®o¹n ®Ó ph©n lËp c¸c hîp chÊt. - Sö dông c¸c ph¬ng ph¸p phæ ®Ó x¸c ®Þnh cÊu tróc c¸c hîp chÊt thu ®îc. 3. §èi tîng nghiªn cøu §èi tîng nghiªn cøu lµ l¸ cña c©y re tr¾ng mòi m¸c (Phoebe lanceolata (Wall. ex Ness) Ness) thuéc hä Long n·o (Lauraceae) ë ViÖt Nam. 5 Ch¬ng 1 Tæng quan 1.1. C¸c hîp chÊt thiªn nhiªn cã ho¹t tÝnh sinh häc [1], [2], [3], [4]. 1.1.1. Quinin 6 Nhờ nghiên cứu về muỗi anopheles, một trung gian truyền bệnh sốt rét mà đã mang lại 4 giải Nobel cho các nhà khoa học, thì thuốc quinquina cũng có một huyền thoại không kém phần hấp dẫn. Theo truyền thuyết rằng nữ bá tước vương Chinchon, vợ phó vương quốc xứ bò tót Tây Ban Nha đang sinh sống ở Peru được chữa khỏi căn bệnh sốt rét từ nước sắc của vỏ cây có vị đáng này. Do đó, năm 1640 khi trở lại châu Âu bà mang theo một số vỏ cây này. Sau đó nhờ một số thầy tu sống ở châu Mỹ Latin học được bí quyết chữa sốt rét của người da đỏ tại đây nên đã nhân rộng về châu Âu vào giữa thể kỷ XVII. Trong lịch sử nước Anh cũng có trường hợp vua Charle II bị mắc sốt rét đã được cứu sống nhờ thấy thuốc Robert Taylor áp dụng bài thuốc đặc hiệu mà nước thuốc chiết từ cây này và từ thành công điều trị cho vua, ông được phong hiệp sĩ và gia nhập Viện Hàn lâm y học Hoàng Gia và trở thành thầy thuốc riêng cho Hoàng Gia. Khi ông chết, bài thuốc trên được tiết lộ. Đến thế kỷ XVIII- Nhà thực vật học Thuỵ Điển C. Linne, đã nghiên cứu và đặt tên cho vỏ cây này là Chinchona (gốc tên của bà bá tước Chinchon). Đầu thế kỷ XIX, hai nhà khoa học người Pháp là Pelletier và Caventon đã chiết được các chất alkaloit từ vỏ cây cinchona, dùng để điều trị sốt rét dưới tên gọi quinin. Có nhiều loại muối quinine, nói chung đều là bột kết tinh trắng, vị đắng độ tan trong nước tuỳ từng loại muối, tan trong dầu và các dung môi hữu cơ. Quinine là một base dicarboxylic, có thể kết hợp với một hay hai phần tử acide để cho muối base hoặc trung tính. Muối base ít tan trong nước nhưng lại dể tan nếu cho thêm uretan hay antipyrin. Nếu dùng muối chlorhydrat hay formit để pha thuốc tiêm, còn viên bột dùng uống thường là muối sulfate rất thường dùng chữa sốt rét. Cho đến nay, dường như chưa có thay đổi siêu cấu trúc và cấu tạo hoá học để chứng minh có sự kháng thuốc của ký sinh trùng với những nhóm thuốc này. 7 Việc di thực cây quinquina và sử dụng nó ở Việt Nam. Nhìn nhận được nhiều công dụng từ loại cây này, nhất là điều trị, cứu cánh cho bao bệnh nhân sốt rét, nên từ những năm 40 của thế kỷ XIX, các nhà khoa học Đông Nam châu Á, đã tiến hành việc di thực, trồng cây quinquina tại một số nước nhiệt đới như Indonesia, Ân Độ, Ceylan, ...Việt Nam cũng không nằm ngoài xu hướng trên. Mở đầu là năm 1869 tại thảo cầm viên Sài Gòn đã trồng thử một số cây quinquina, sau đó được trồng một số vùng tại miền Bắc và miền Nam. Tại phía Bắc, nhà thực vật học Balansa đã trồng thử nghiệm ở núi Ba Vì (Hà Tây) nơi có độ cao 550m so với mặt biển, tại hai làng Suối Gió và Thủ Pháp, kết quả thu được đáng khích lệ, nhưng sau khi ông này mất, các cây quinquina cũng tàn lụi theo. Mãi đến năm 1917, việc trồng cây quinquina mới bắt đầu đạt kết quả khả quan nhờ công lao của nhà bác học Alexandre Yersin kết hợp với nhà thực vật học Chevalier. Dưới sự hướng dẫn của Yersin, viện Pasteur đã bắt đầu xây dựng liên tiếp một số đồn điền trồng cây quinquina ở những nơi có độ cao từ 900 đến 1500m so với mặt nước biển. Trước thành công đó, đã có sự tài trợ nhằm phát triển chương trình nghiên cứu và trồng quinquina qui mô lớn, chú trọng vùng Tây Nguyên. Đến năm 1935, tổng diện tích khảo nghiệm trồng quinquina ở đây đã lên tới 52 ha. Nhận thấy cây quinquina thích hợp với độ cao từ 1.000 đến 1.500m so với mặt biển, ưa đất đỏ bazan không đọng nước và giàu chất mùn hay đất mỡ pha cát granite, lượng mưa hàng năm từ 1500ml đến 2000ml nên vùng cao nguyên là nơi đắc địa của nó, đã xuất hiện một dự án trồng 400ha để thu hoạch hàng năm 200 tấn vỏ cây và có khoảng 10 tấn quinin, đủ đáp ứng nhu cầu chữa sốt rét và có thể xuất khẩu ra khu vực. 8 (1) Quinin H×nh 1.1: ¶nh c©y canhkina (Cinchona officinalis) Thuốc chiết xuất từ vỏ cây quinquina chứa trên 20 loại alkaloit khác nhau, quan trong nhất là quinin, quinidin, chinchonin, chinconidin, thuốc có tác dụng diệt thể vô tính của P. falciparum, P.vivax, P. ovale, P.malariae; diệt giao bào của P.vivax và P.malariae., nhưng không có tác dụng diệt giao bào P.falciparum. Quinin ưu thế đặc biệt để điều trị sốt rét nặng và sốt rét ác tính do P.falciparum kháng thuốc. 9 Các nhà y học đã sử dụng quiquina dưới nhiều dạng điều chế khác nhau, nên công dụng của thuốc tại chỗ hoặc đường toàn thân cũng khác nhau. Bột quinquina có vị đắng, lợi dụng tính chất này, người ta cho vào rượu bổ có tên rượu bổ quina, hoặc vỏ quinquina được trộn với một số thuốc như hà thủ ô đỏ, bột mã tiền, tá dược vừa đủ 1000ml/ thành phẩm để cho một sản phẩm tối ưu là rượu giúp tăng cường tiêu hoá. Trước đây, trong viên thuốc seda cũng có thành phần quinquina. Thuốc này dùng điều trị cảm cúm, nhức đầu, đau răng, nhức mỏi, đau bụng trong hội chứng tiền kinh nguyệt (PreMenstrual Syndrome-PMS), nay được thay trong thành phần (thành phần pyramidon, phenaxetin, caphein) 0,1g bột quinin trong 1 viên bằng cao vỏ sứa. Hoặc viên nén, bao phim quinine sulphate hàm lượng 250mg, 300mg, hoặc thuốc tiêm dạng quinie dihydrochloride ống 300mg/ 1ml, ống 500mg/ 2 ml, ống 600mg/ 2 ml. 1.1.2. Morphin Morphin (2) được phân lập từ cây anh túc hay còn gọi là a phiến (người Tày gọi là cây nàng tiên), (Papaver somniferum L.), thuộc họ Anh túc (Papaveraceae), được xem là cây dược liệu quý. Trong y học dùng cho giảm đau tốt nhất trong các loại dược liệu cả Đông lẫn Tây y. Chiết suất của cây này làm gây nghiện nặng. Ngành y học khuyến cáo không nên dùng trong các trường hợp thông thường, phải có sự chỉ định chi tiết và giám sát trực tiếp của bác sỹ. Việc sử dụng quá mức đã gây ra thảm họa cho xã hội và đất nước. Chính phủ Việt Nam đã cấm trồng cây này, lập hẳn một đơn vị phòng chống ma túy kiểm soát; thuốc phiện và các chất được tinh chiết từ nó, và các chất gây nghiện khác như cần sa ..v.v. 10 (2) Morphin H×nh 1.2: ¶nh c©y anh tóc (Papaver somniferum L.) 1.1.3. Taxol Ở nước ta chưa có nhiều nghiên cứu sâu về lĩnh vực này, song nghiên cứu phát triển bảo tồn nguồn gen các loài Taxus đã được xúc tiến khoảng 10 năm qua, trong đó loài thông Taxus wallichiana được nhân giống khá dễ dàng bằng phương pháp giâm cành cổ điển ở Đà Lạt, và gần đây là phương pháp nhân In vitro. Đây là những kết quả đáng khích lệ, song trên thực tế chúng ta còn cách rất xa các định hướng nghiên cứu, triển khai của các nước trong 11 nhóm đối tượng này, vì chúng ta do thiếu thông tin nên tiếp cận quá chậm so với tiến trình trên thế giới. (3) Pacitaxel H×nh 1.3: ¶nh c©y th«ng ®á (T. wallichiana) Riêng về các loài thông đỏ mọi người đều thống nhất là chiết xuất Taxol từ vỏ các loài: T. brevifolia, T. cuspidata, T. yunnanensis, T. baccata và T. wallichiana,… đều có chất lượng và hiệu suất cao; khoảng 1 kg Taxol/ 9000 kg vỏ của T. brevifolia, còn các loài khác cho hiệu suất nhỏ hơn. Đặc biệt hàm lượng rất biến động theo điều kiện sinh thái môi trường. 12 Chính vì thế nhiều nhóm nghiên cứu trên thế giới hướng sang sản xuất Taxol và các dẫn chất taxan chiết tách từ sinh khối nuôi cấy các loài Taxus. Chẳng hạn nhóm nghiên cứu Fett- Neto và cộng sự nâng cao hiệu suất tách taxol từ Callus nuôi cấy của T. cuspidata (1992, 1993). Tương tự, có các nghiên cứu nuôi cấy khá công phu các loài Taxus của Flores & Sgrignoli (1991), Christen và cộng sự (1991), Gibson và cộng sự (1993), Wann & Goldner (1994), Ewald và cộng sự (1995), Ketchum & Gibson (1995),… Cũng khoảng đầu thập niên 90 có nữ tiến sĩ Paula P. Chee ở Hãng Dược & Upjhon, Kalamazoo - Hoa Kỳ nghiên cứu rất sâu về nuôi cấy In vitro loài T. brevifolia và tái sinh cây thành công từ phôi soma (1994, 1995, 1996) (“Plant regeneration from somatic embryos of Taxus brevifolia”). Cần phải nêu lại rằng các dẫn xuất taxan đã được phát hiện ở T. wallichiana từ đầu thập niên 80 (McLaughlin và cộng sự, J. Nat. Prod. 44: 312- 319, 1981). Chưa thấy có dẫn liệu phân tích T.wallichiana ở Việt Nam. Các nhà nghiên cứu Trung Quốc cũng xác định được Taxol và baccatin từ T. yunnanensis, một loài thông đỏ đặc hữu vùng Vân Nam (Fang và cộng sự, 1995). Vấn đề chuyển hóa và tổng hợp các dẫn chất mới có hoạt tính cao từ Taxol các loài Taxus đã được xúc tiến rất sớm. Tổng hợp toàn bộ Taxol đã được nhiều phòng thí nghiệm đổ công sức làm và hầu hết đạt kết quả, trong đó nhóm Nicolaou và cộng sự thực hiện và công bố trên tạp chí Nature 1994, 367; 630- 634; Holton và cộng sự (1994); Cowden & Paterson (Nature 1997, 387),… Đến mức TS. F. Flam đã viết một bài thú vị trên Tạp chí Science (số 263, trang 911: “Race to synthesize taxol ends in a tie”). Trong đó việc tổng hợp nên dẫn chất Eleutherobin, Sarcodictyin A và một số đồng phân có hoạt tính mạnh từ Taxol là một thành công lớn, mà TS. Andrew Holmes ở Đại học Cambridge - tường trình trên Nature (390: 560 - 561, 12/1997) rất lý thú để tham khảo, vì phần cuối bài viết ông nêu lên Eleutherobin có tác dụng như Taxol, song lại khá phổ biến ở loài San hô mềm Eleutherobia sp. 13 Khả năng chiết tách và hiệu suất chiết Taxol, baccatin,... từ các loài thông đỏ ở Việt Nam chưa rõ, song việc có những nhà nghiên cứu trẻ tiếp tục đi vào lĩnh vực này thật đáng khích lệ, trước hết là để góp phần bảo tồn nguồn tài nguyên gen thực vật quý hiếm thuộc chi Taxus của Việt Nam. 1.1.4. Vincristin Vincristin và vinblastin được phân lập từ cây dừa cạn còn gọi là trường xuân, hoa hải đằng, bông dừa, dương giác, (Catharanthus roseus (L.) G. Don)thuộc họ Trúc đào Apocynaceae. (4) Vincristin R= CH3 (5) Vinblastin R= CHO Cây nhỏ cao 0,4-0,8m, có bộ rễ rất phát triển, thân gỗ ở phía gốc, mềm ở phần trên. Mọc thành bụi dày, có cành đứng. Lá mọc đối, thuôn dài, đầu lá hơi nhọn, phía cuống hẹp nhọn, dài 3-8cm, rộng 1-2,5cm. Hoa trắng hoặc hồng, mùi thơm, mọc riêng lẻ ở các kẽ lá phía trên, quả gồm 2 đại, dài 2-4cm, rộng 2-3mm, mọc thẳng đứng, hơi ngả sang hai bên, trên vỏ có vạch dọc, đầu quả hơi tù, trong quả chứa 12-20 hạt nhỏ màu nâu nhạt, hình trứng, trên mặt hạt có các hột nổi thành đường chạy dọc. Mùa hoa quả gần như quanh năm. 14 H×nh 1.4: ¶nh c©y dõa c¹n (Catharanthus roseus (L.) G. Don) Phân bố, thu hái và chế biến: Mọc hoang dại và được trồng ở nhiều nước nhiệt đới như Việt Nam, Ấn Ðộ, Indonesia, Philippin, châu Phi, châu Úc, Braxin... Tại châu Âu và châu Mỹ ở những vùng nóng cũng trồng quanh năm, nhưng ở những vùng lạnh cây được trồng theo mùa vì không chịu được lạnh. Ở Việt Nam gặp nhiều nhất tại các tỉnh gần biển, nhưng khắp nơi đều trồng được, trước đây chỉ được trồng làm cảnh, gần đây đã được trồng để thu hoạch lấy cây, lá và rễ chế thuốc. Hiện nay, người ta đã xác định hoạt chất của dừa cạn là những ancaloit có nhân indol có trong tất cả các bộ phận của cây, nhiều nhất trong rễ và lá. Chưa thấy tài liệu cổ của y học cổ truyền đề cập đến cây này. Theo kinh nghiệm sử dụng trong y học dân tộc của một số nước, rễ dừa cạn có tác dụng tẩy giun, chữa sốt. Thân và lá có tính chất săn da (astringent), lọc máu (dépuratif), dùng chữa một số bệnh ngoài da và nhất là chữa tiểu đường. Kinh nghiệm dùng dừa cạn chữa bệnh tiểu đường cũng được ghi nhận ở Ấn Ðộ, châu Úc, nam châu Phi, quần đảo Antilles, nhưng chứng minh bằng thực tế 15 khoa học thì chưa có. Chính nhờ thực nghiệm trên chuột mà các nhà khoa học Canada đã phát hiện tác dụng làm giảm bạch cầu của một số chất tách được từ dừa cạn và dẫn đến sự phát hiện ra chất vincaleucoblastin và 3 ancaloit khác cũng có tác dụng chống u là leurosin, leurocristin và leurosidin. Ngoài ra người ta còn phát hiện tác dụng tẩy giun khá mạnh, tác dụng lợi tiểu của catharanthin, vindolinin và vindolidin, nhưng ajmalicin lại có tác dụng ngược lại. Những thí nghiệm dùng trên người bệnh được bắt đầu vào những năm 1960 ở Mỹ, Pháp và một số nước khác. Tuy nhiên còn rất nhiều ý kiến khác nhau. Mặc dù vậy, vì hiện nay chưa có loại thuốc nào khác tốt hơn, nên nhu cầu về dừa cạn vẫn cứ tăng lên. Cũng vì mục đích dùng chữa các khối u nên khi mua dừa cạn, người ta đặc biệt chú ý tới hàm lượng ancaloit toàn phần, và trong số ancaloit toàn phần ấy có bao nhiêu hàm lượng vincaleucoblastin. 1.1.5. Artemisinin Artemisinin là hoạt chất chính của cây Thanh cao hoa vàng (Artemisia annua L., Arteraceae).Vào thập kỷ 70, các nhà khoa học Trung Quốc là người đầu tiên đã chiết suất thành công chất Artemisinin trong cây Thanh cao hoa vàng để làm thuốc chống sốt rét - một căn bệnh cướp đi hàng triệu sinh mạng mỗi năm, chủ yếu ở các nước nghèo châu Á, châu Phi. (6) Artemisinin 16 Hình 1.5: Ảnh cây thanh cao hoa vàng (Artemisia annua L.) Thập kỷ 90, các nhà khoa học Việt Nam và Công ty Dược liệu Trung UI đã trồng hàng trăm hécta cây Thanh cao hoa vàng, chiết suất hàng tấn Artemisinin với hiệu suất cao và bán tổng hợp các loại thuốc chống sốt rét từ Artemisinin như Artesunat, Artemether, Arteether, đã sản xuất hàng triệu liều thuốc chống sốt rét cung cấp cho nhu cầu trong nước và xuất khẩu, thu về hàng triệu đô la Mỹ mỗi năm. Đầu thế kỷ 21, cụm công trình Thanh cao hoa vàng đã được Nhà nước trao giải thưởng Hồ Chí Minh. Artemisinin và các chế phẩm là loại thuốc tương đối an toàn. ở liều điều trị không độc với phụ nữ có thai và người suy gan, suy thận LD50 = 5015mg/kg thể trọng. Các nhà khoa học thuộc Đại học Washington (Mỹ) đã thử nghiệm trên động vật, phát hiện tác dụng chữa ung thư vú và bệnh bạch cầu của Artemisinin. 17 * Với ung thư vú: Sau khi dùng Artemisinin 8 giờ thì 75% tế bào ung thư bị tiêu diệt. Sau 16 giờ hầu hết các tế bào ung thư bị tiêu diệt mà các tế bào bình thường không có di chứng. * Với bệnh bạch cầu: Artemisinin diệt các tế bào bạch cầu bị bệnh. Tiêu diệt ký sinh trùng (KST) sốt rét thể vô tính trong hồng cầu: Đây là giai đoạn KST sốt rét huỷ diệt hồng cầu, gây phản ứng rét run ở người bệnh, cầu “peroxyde nội” của Artemisinin kết hợp với sắt, tạo ra gốc tự do. Gốc tự do mới hình thành có tác dụng mạnh, huỷ diệt protit và lipit của KST sốt rét (nó chỉ tác động đến protit, lipit của KST sốt rét mà không tác động đến protit và lipit của người). Tiêu diệt tế bào ung thư: Tế bào ung thư có chứa hàm lượng sắt cao cả trên bề mặt và trong tế bào, do đó dễ bị artemisinin tiêu diệt. Trong điều trị ung thư vú, artemisinin kết hợp với 1 muối sắt (sắt sulfat hoặc sắt citrat) tiêu diệt tế bào ung thư mà không độc với tế bào lành. Chỉ cần uống hoặc tiêm dẫn chất của artemisinin và phối hợp với một muối sắt sẽ tạo được hiệu lực điều trị các loại ung thư. Artemisinin là hoá trị liệu rẻ tiền, dễ kiếm, dung nạp tốt, có tác dụng chống ung thư và di căn. Hiện nay điều trị ung thư vú bằng phẫu thuật rồi xạ trị, kết hợp với hoá trị liệu (phần lớn là độc dược bảng A) gồm các loại C.M.F. (Cyclophosphamid - Methotrexate-5, Flusro uracid) Tamoxifen và liệu pháp miễn dịch. Các loại thuốc này, nước ta phải nhập ngoại rất đắt tiền. Người bệnh nghèo đành chịu chết vì không đủ tiền mua thuốc. Để thực hiện Chính sách phát triển Y Dược học cổ truyền đến năm 2010 của Chính phủ, mong rằng các nhà khoa học và lãnh đạo ngành Y tế nước ta quan tâm đến việc nghiên cứu sử dụng Artemisinin và các dẫn chất để điều trị ung thư. Nó chính là dược chất từ cây thuốc bản địa của Việt Nam, an toàn và rẻ tiền hơn các loại hoá trị liệu chữa ung thư hiện dùng. 1.1.6. Camptothecin 18 Camptothecin là sản phẩm tự nhiên từ cây Camptotheca acuminata có tác dụng chống u thông qua ức chế topoisomerase I, một men trong nhân tế bào có vai trò chủ chốt trong tổng hợp ADN nhưng độc tính của chất này khá cao. Topotecan và sau này là irinotecan (campto) là hai dẫn chất của camptothecin cũng có hoạt tính chống u nhưng độc tính được giảm đi nhiều. (7) Camptothecin Hình 1.6: Ảnh cây Camptotheca acuminata 19 (8) Topotecan (9) Irinotecan 1.2. C¸c hîp chÊt aporphin alkaloit [22] Aporphin alkaloit lµ líp chÊt thiªn nhiªn cã ho¹t tÝnh sinh häc lý thó. Mét sè hîp chÊt aporphin alkaloit cã kh¶ n¨ng kh¸ng khuÈn, kh¸ng nÊm, chèng ký sinh trïng ®êng m¸u, chèng ®«ng tô tiÓu cÇu, chèng ung th. HiÖn nay ®· cã 500 aporphin alkaloit ®îc ph©n lËp. Chóng ph©n bè réng r·i ë trong c¸c hä Annonaceae, Lauraceae, Monimiaceae, Menispermaceae, Hernandiaceae, Ranunculaceae. R2 N R1 R R6 11 R10 R9 TT 11 12 13 14 15 16 17 18 Hợp chất Actinodaphnin Anonain Apomorphin Boldin Bulbocapnin Cassythicin Corydin Cryptodorin R1 R2 O-CH2-O O-CH2-O H H OCH3 CH3 O-CH2-O O-CH2-O OH OCH3 O-CH2-O R6 R9 R10 R11 H H CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 H OH OCH3 H OH H OH H OCH3 OCH3 OH OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 H H OH H OH H OCH3 H 20 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 Dicentrin Glaucin Hernovin Isocorydin Isolaurelin Laurotetanin Magnoflorin Neolitsin Nhydroxyovigerin N- O-CH2-O OCH3 OCH3 OCH3 OH OCH3 OCH3 O-CH2-O OCH3 OCH3 OH OCH3 O-CH2-O O-CH2-O CH3 CH3 H CH3 CH3 H (CH3)2 CH3 OH OCH3 OCH3 H OCH3 OCH3 H H OH OCH3 H OCH3 OH OCH3 H H OH OCH3 H H OCH3 OH O-CH2-O H H O-CH2-O O-CH2-O CH3 H OH OCH3 methylhernangeri 29 n N- OCH3 OH CH3 H OH OCH3 30 methylhernovin N- OCH3 OCH3 CH3 OH OCH3 H O-CH2-O O-CH2-O OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 O-CH2-O CH3 H H H CH3 O-CH2-O O-CH2-O O-CH2-O O-CH2-O O-CH2-O O-CH2-O H CH3 CH3 CH3 (CH3)2 H methyllaurotetani 31 32 33 34 35 n N-methylovigerin Nordicentrin Nornantenin Nornuciferin O- H O-CH2-O OCH3 OCH3 H O-CH2-O H H H H H OCH3 OCH3 methylbulbocapni 36 37 38 38 40 41 n Ovigerin Phanostenin Roemerin Roemerolin Roemrefidin Xylopin R3 H OCH3 H OH H OCH3 O-CH2-O H H H H H H H H H H O N O R6 R7 R10 R8 R9 TT Hợp chất R3 R6 R7 R8 R9 R10 42 Norannuradhap H H H OH OCH3 H