Tài liệu

CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA THUỐC 1 MỤC TIÊU BÀI GIẢNG Sau khi học xong bài này, sinh viên có thể biết được:  Receptor  Chất và vai trò của receptor trong tác dụng của thuốc. đối kháng và chất chủ vận.  Các cách tác động của dược phẩm lên cơ thể sống.  Các cơ chế tác dụng chung của thuốc. 2 ĐỊNH NGHĨA Dược lyù học (Pharmacology) laø moân khoa học nghieân cứu về nguyeân lyù vaø những quy luật taùc động lẩn nhau giữa thuốc vaø hệ thống sống của sinh vật. Dược lực học Dược động học 3 PHAÂN LOẠI Dược lyù học gồm 2 phần chính: Dược lực học (Pharmacodynamiees)    Dược động học (Pharmacokinetic)  Hiệu ứng dược lyù  Hấp thu  Cơ chế taùc động  Phaân bố  Chuyển hoaù  Thải trừ Dược lực học nghieân cöùu taùc duïng cuûa thuoác leân cô theå soáng, goàm coù:  Töông taùc thuoác vôùi receptor.  Lieân quan giöõa lieàu duøng vaø ñaùp öùng.  Cơ chế cuûa taùc duïng trò lieäu vaø ñoäc tính. 4 VAÄN MEÄNH CUÛA DÖÔÏC PHAÅM TRONG CÔ THEÅ SÖÏ HAÁP THU SÖÏ ÑAØO THAÛI Sinh khaû duïng T1/2 CL SÖÏ PHAÂN PHOÁI THUOÁC Thuoác ôû daïng gaén keát vôùi moâ Noàng ñoä thuoác trong huyeát töông: Vd PHÖÙC HÔÏP THUOÁC-PROTEIN HUYEÁT TÖÔNG Chaát chuyeån hoaù CHUYEÅN HOAÙ THUOÁC (Gan) THUOÁC ÔÛ DAÏNG TÖÏ DO RECEPTOR HIEÄU ÖÙNG DÖÔÏC LYÙ TAÙC DUÏNG PHUÏ ÑOÄC TÍNH TAÙC DUÏNG TRÒ LIEÄU 5 I. KHAÙI NIEÄM VEÀ RECEPTOR HAY THUÏ THEÅ I.1. ÑÒNH NGHÓA: Receptor (hay thuï theå, nôi tieáp thu) laø nhöõng protein coù phaân töû löôïng lôùn, toàn taïi vôùi moät löôïng giôùi haïn trong caùc teá baøo ñích, coù khaû naêng nhaän bieát vaø gaén ñaëc hieäu vôùi moät soá phaân töû khaùc (ligand) ôû ngoaøi teá baøo ñích ñeå gaây ra taùc duïng sinh hoïc ñaëc hieäu. D+ R D: Thuoác R: Receptor DR R’ + D E E: Taùc duïng sinh hoïc R’: Receptor hoaït hoaù 6 I. KHAÙI NIEÄM VEÀ RECEPTOR HAY THUÏ THEÅ  Receptor  Ligand: Laø nhöõng phaân töû noäi sinh (hormon, chaát daãn truyeàn thaàn kinh, autacoid) hoaëc taùc nhaân ngoaïi sinh (chaát höõu cô coù phaân töû nhoû, thuoác, moät vaøi ion). 7 I. KHAÙI NIEÄM VEÀ RECEPTOR HAY THUÏ THEÅ I.2. CAÁU TRUÙC PHAÂN TÖÛ CUÛA RECEPTOR:   Traïng thaùi caáu truùc:  Receptor coá ñònh treân maøng teá baøo.  Receptor coù khaû naêng di chuyeån trong teá baøo. Caáu taïo:  Protein ñieàu hoaø.  Caùc enzym.  Protein vaän chuyeån.  Protein caáu truùc. 8 I. KHAÙI NIEÄM VEÀ RECEPTOR HAY THUÏ THEÅ I.2. CAÁU TRUÙC PHAÂN TÖÛ CUÛA RECEPTOR: Hieän nay ñaõ phaùt hieän treân 20 loaïi receptor hoäi ñuû 4 ñieàu kieän sau:  Coù tính choïn loïc cao ñoái vôùi chaát chuû vaän.  Coù tính choïn loïc cao ñoái vôùi chaát ñoái vaän.  Coù tính nhaïy caûm cao ñoái vôùi hieäu öùng sinh hoïc.  Khoâng phaûi laø cô chaát cuûa men, hoaëc chaát caïnh tranh vôùi men. 9 I. KHAÙI NIEÄM VEÀ RECEPTOR HAY THUÏ THEÅ I.3. VAI TROØ CUÛA CAÙC RECEPTOR:  Nhaän bieát caùc phaân töû thoâng tin (ligand) baèng söï gaén ñaëc hieäu caùc phaân töû naøy vaøo receptor theo caùc lieân keát hoaù hoïc:  Lieân keát thuaän nghòch: lieân keát ion, lieân keát hydro, lieân keát Van der waals .  Lieân keát khoâng thuaän nghòch: lieân keát coäng hoaù trò.  Chuyeån taùc duïng töông hoã giöõa Ligand – receptor thaønh moät tín hieäu ñeå gaây ra ñöôïc moät thay ñoåi trong chuyeån hoaù teá baøo. 10 I. KHAÙI NIEÄM VEÀ RECEPTOR HAY THUÏ THEÅ I.3. TÍNH CHAÁT CUÛA CAÙC RECEPTOR: Chòu traùch nhieäm veà tính choïn loïc  trong söï taùc ñoäng cuûa döôïc phaåm.  Laø yeáu toá quyeát ñònh veà löôïng moái lieân heä giöõa lieàu duøng hay noàng ñoä döôïc phaåm vôùi hieäu öùng döôïc löïc sinh ra.  Laøm trung gian cho hoaït ñoäng cuûa nhöõng chaát ñoái vaän döôïc lyù. 11 II. CAÙC CÔ CHEÁ TAÙC DUÏNG CUÛA DÖÔÏC PHAÅM TAÙC DUÏNG THOÂNG QUA RECEPTOR II.1. TÖÔNG TAÙC GIÖÕA THUOÁC VAØ RECEPTOR: K1 [Döôïc phaåm] + [Receptor] [D] [R] Phöùc hôïp [döôïc phaåm-receptor] K2 [DR] K1 vaø K2 laø haèng soá phoái hôïp vaø phaân ly. Töông taùc giöõa thuoác vaø receptor xaûy ra qua 2 giai ñoaïn :  Giai ñoaïn ñaàu: Laø töông taùc vaät lyù. Söï töông taùc naøy coù theå thuaän nghòch hoaëc khoâng thuaän nghòch.  Giai ñoaïn sau: Laø giai ñoaïn töông taùc veà hoaù hoïc vaø phaùt sinh ñaùp öùng veà hieäu öùng döôïc lyù. 12 II. CAÙC CÔ CHEÁ TAÙC DUÏNG CUÛA DÖÔÏC PHAÅM TAÙC DUÏNG THOÂNG QUA RECEPTOR II.1. TÖÔNG TAÙC GIÖÕA THUOÁC VAØ RECEPTOR:  Hoaït tính sinh hoïc cuûa thuoác phuï thuoäc vaøo:  AÙi löïc cuûa döôïc phaåm treân receptor ñöôïc bieåu thò baèng haèng soá phaân ly KD, tính theo coâng thöùc: [D][R] KD = [DR]  Hoaït tính baûn theå α, laø khaû naêng phaùt sinh taùc ñoäng cuûa phöùc hôïp [döôïc phaåm – receptor].  α = 1: laø chaát chuû vaän.  α < 1: laø chaát chuû vaän töøng phaàn.  α = 0: laø chaát ñoái khaùng. 13 II. CAÙC CÔ CHEÁ TAÙC DUÏNG CUÛA DÖÔÏC PHAÅM TAÙC DUÏNG THOÂNG QUA RECEPTOR II.1. TÖÔNG TAÙC GIÖÕA THUOÁC VAØ RECEPTOR:  Taïi receptor, thuoác coù theå taùc ñoäng vôùi caùc tö caùch :  Chaát chuû vaän (Agonist): laø nhöõng chaát vöøa coù aùi löïc vôùi receptor taïo phöùc hôïp [DR], vöøa gaây ra hoaït tính baûn theå.  Chaát chuû vaän töøng phaàn (Partial Agonist): laø chaát coù aùi löïc vôùi receptor taïo phöùc hôïp [DR] vaø gaây ra hoaït tính baûn theå, nhöng khoâng ñaït ñöôïc möùc toái ña nhö chaát chuû vaän. Tuøy tröôøng hôïp, chaát chuû vaän töøng phaàn vöøa coù tính chaát cuûa chaát ñoái khaùng, vöøa coù tính chaát cuûa chaát chuû vaän.  Chaát ñoái vaän hay chaát ñoái khaùng (Antagonist): laø nhöõng chaát gaén treân receptor, nhöng khoâng hoaït hoaù receptor vaø ngaên chaën chaát chuû vaän taïo ra hieäu öùng. 14 II. CAÙC CÔ CHEÁ TAÙC DUÏNG CUÛA DÖÔÏC PHAÅM TAÙC DUÏNG THOÂNG QUA RECEPTOR II.1. TÖÔNG TAÙC GIÖÕA THUOÁC VAØ RECEPTOR:  Töông taùc ñoái khaùng coù theå gaëp caùc tröôøng hôïp sau:  ÑOÁI KHAÙNG DÖÔÏC LYÙ: Chaát ñoái khaùng gaén cuøng receptor vôùi chaát chuû vaän nhöng khoâng hoaït hoaù receptor ñoù.   Chaát ñoái khaùng caïnh tranh (competitive antagonist).  Chaát ñoái khaùng khoâng caïnh tranh (noncompetitive antagonist). ÑOÁI KHAÙNG SINH LYÙ. Chaát ñoái khaùng gaén treân receptor khaùc vôùi receptor cuûa chaát chuû vaän vaø gaây taùc ñoäng ngöôïc laïi vôùi taùc ñoäng cuûa chaát chuû vaän.  ÑOÁI KHAÙNG HOAÙ HOÏC. Chaát ñoái khaùng gaén tröïc tieáp leân chaát bò ñoái khaùng vaø ngaên chaát naøy tieán tôùi muïc tieâu taùc ñoäng. 15 II. CAÙC CÔ CHEÁ TAÙC DUÏNG CUÛA DÖÔÏC PHAÅM TAÙC DUÏNG THOÂNG QUA RECEPTOR II.1. TÖÔNG TAÙC GIÖÕA THUOÁC VAØ RECEPTOR: AGONIST Hiệu ứng dược lý ANTAGONIST ĐỐI KHÁNG CẠNH TRANH TẾ BÀO RECEPTOR HIỆU ỨNG AGONIST Hiệu ứng dược lý ANTAGONIST ĐỐI KHÁNG KHÔNG CẠNH TRANH 16 II. CAÙC CÔ CHEÁ TAÙC DUÏNG CUÛA DÖÔÏC PHAÅM TAÙC DUÏNG THOÂNG QUA RECEPTOR II.1. TÖÔNG TAÙC GIÖÕA THUOÁC VAØ RECEPTOR: AGONIST + Hiệu ứng dược lý AGONIST ĐỐI KHÁNG SINH LÝ 17 II. CAÙC CÔ CHEÁ TAÙC DUÏNG CUÛA DÖÔÏC PHAÅM TAÙC DUÏNG THOÂNG QUA RECEPTOR II.2. PHÖÔNG CAÙCH TAÙC ÑOÄNG CUÛA THUOÁC TREÂN RECEPTOR: a. Moät döôïc phaåm taùc ñoäng leân moät receptor duy nhaát. [Döôïc phaåm] [Receptor] b. Moät döôïc phaåm taùc ñoäng leân nhieàu receptor [Receptor]1 [Döôïc phaåm] [Receptor]2 [Receptor]3 c. Nhieàu döôïc phaåm taùc ñoäng leân moät receptor duy nhaát [Döôïc phaåm1] [Receptor] [Döôïc phaåm2] 18 II. CAÙC CÔ CHEÁ TAÙC DUÏNG CUÛA DÖÔÏC PHAÅM TAÙC DUÏNG THOÂNG QUA RECEPTOR II.3. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC TRÊN RECEPTOR:   Receptor nhân tế bào :  Các receptor steroid: Glucocorticoid, aldosteron, progesteron, androgen.  Các receptor khác: hormon giáp trạng, acid retinoic, vitamin D, estrogen. Receptor màng tế bào:  Các receptor gắn với kênh ion: Rep. của acetylcholin, serotonin gắn kết trên kênh vận chuyển cation như Na+, K+.  Các receptor có vùng xuyên màng:  Rep. kết dính protein kinase (PKP): các rep. của insulin.  Rep. kết dính G-protein. 19  Receptor nhân tế bào  Là loại receptor có khả năng di chuyển trong tế bào.  Các receptor loại này có cấu trúc thành từng vùng chức phận.  Khi gắn với ligand, thì rời màng đi vào bên trong bào tương. Sau đó phức hợp [ligand-receptor được hoạt hoá] sẽ di chuyển vào trong nhân để gắn lên một đoạn gen đặc hiệu của ADN, khởi đầu sao mã, dẫn tới tổng hợp một protein nào đó. RECEPTOR NHAÂN TEÁ BAØO 20