Tài liệu Bài giảng đặc điểm di truyền và điều trị của cường insulin bẩm sinh ở trẻ em tại bệnh viện nhi đồng 2

ĐẶC ĐIỂM DI TRUYỀN VÀ ĐIỀU TRỊ CỦA CƯỜNG INSULIN BẨM SINH Ở TRẺ EM TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2 Báo cáo viên: BS. Nguyễn Văn Nhàn 12/2018 1. MỞ ĐẦU Tổn thương não không hồi phục 50% Chậm phát triển tâm vận 44% Động kinh 25% Đột biến kênh KATP (ABCC8, KCNJ11) thường gặp nhất (50-80%) Hầu hết không đáp ứng diazoxide (90%) 1/ 50.000 Thể lan tỏa hầu hết không đáp ứng với điều trị nội, nhiều biến chứng sau cắt tụy gần toàn phần Thể khu trú (30-40%), do đột biến lặn dị hợp tử từ bố, đáp ứng sau cắt tụy khu trú 2012 Tiến hành xét nghiệm gen CÂU HỎI NGHIÊN CỨU Tại Bệnh viện Nhi đồng 2, Đột biến gen gây CIBS thường gặp bao gồm những dạng đột biến nào? Đặc điểm các phương pháp điều trị CIBS là gì? Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, điều trị giữa nhóm có đột biến gen liên quan kênh KATP và nhóm không có đột biến gen liên quan kênh KATP có khác nhau không? 2. MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU MỤC TIÊU TỔNG QUÁT Khảo sát đặc điểm di truyền và điều trị của cường insulin bẩm sinh ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi đồng 2 từ 1/2012 đến 7/2017 MỤC TIÊU CHUYÊN BIỆT • Xác định các loại đột biến gen • Xác định tỉ lệ các đặc điểm về điều trị • Khảo sát mối liên quan về lâm sàng, cận lâm sàng, điều trị giữa hai nhóm có đột biến gen liên quan đến kênh KATP và nhóm không đột biến gen liên quan đến kênh KATP 3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu: mô tả hàng loạt ca Dân số mục tiêu Bệnh nhi được chẩn đoán CIBS Dân số chọn mẫu Bệnh nhi được chẩn đoán và điều trị CIBS tại BV Nhi đồng 2 từ 1/2012 đến 7/2017 Cỡ mẫu: lấy trọn 3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Tiêu chuẩn chọn mẫu • Insulin máu > 1 𝜇U/ml (ứng với khi hạ glucose máu < 2,8 mmol/l) • Tốc độ truyền glucose để duy trì glucose máu bình thường > 7 mg/kg/phút (dưới 6 tháng tuổi) và 3-7 mg/kg/phút (trên 6 tháng tuổi) Tiêu chuẩn loại trừ • Cường insulin mắc phải (u tụy nội tiết) • Cường insulin hội chứng (Beckwith Wiedemann, Turner…) • Cường insulin thoáng qua (sinh ngạt, chậm tăng trưởng trong tử cung, mẹ sử dụng thuốc…) Từ 1/1/2012 đến 30/07/2017 có 21 trường hợp cường insulin bẩm sinh được đưa vào nghiên cứu Nam/Nữ: 0,75/1 4.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG (n=21) LÝ DO NHẬP VIỆN 35 % 33,3 30 25 Hạ glucose máu kéo dài 33,3% 23,8 20 15 14,3 14,3 Meissner T: 35% Lee C: 15,4% 10 5 4,8 4,8 4,8 Dò khí thực quản Sốt Bú kém 0 Hạ Co giật Ngưng glucose thở máu kéo dài Tím 4.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG (n=21) THỜI ĐIỂM CÓ TRIỆU CHỨNG Thời điểm có triệu chứng Số trường hợp Tỉ lệ % Sơ sinh Tuần tuổi đầu 17 16 80,9 94,1 Nhũ nhi 4 19,1 Thời điểm có triệu chứng Sogno V: 49% tháng đầu Park SE: 59% trong 3 ngày tuổi đầu THỜI ĐIỂM CHẨN ĐOÁN Thời điểm chẩn đoán Giá trị Tuổi lúc chẩn đoán (trung vị, tứ vị) 28 (22-49) Thời gian để chẩn đoán (ngày) (TB ± ĐLC) 19,3 ± 10,7 4.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG (n=21) CÂN NẶNG VÀ TUỔI THAI LÚC SINH CNLS 3721,4 gram Đặc điểm lúc sinh Cân nặng (gram) (TB ± ĐLC) Lớn cân so với tuổi thai (số trường hợp, %) Nam Nữ CNLS trung bình (gram) Buraczewska M: 3850 Park SE: 4080 ± 490 Avatapalle H: 3300 Giá trị 3721,4 ± 756,1 15 (71,4) 7 (46,7) 8 (53,3) Lớn cân so với tuổi thai (%) Sogno V: 50% Park SE: 76% Faletra F: 32,3% 4.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG (n=21) TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG Triệu chứng (%) 60 % 50 47,6 38,1 40 Buraczewska Gong C M (2015) (2016) 77 79 69 47,3 Tím 16 - 15 17,6 Rối loạn tri giác 81 - 46 14,9 Ngưng thở 19 - 8 27 Giảm trương lực cơ 16 - 62 27 19,1 10 14,3 4,8 0 Co giật Tím Meissner T (2003) Co giật 30 20 Lee C (2016) Rối loạn Ngưng Giảm tri giác thở trương lực cơ 4.2. ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG (n=21) NỒNG ĐỘ GLUCOSE MÁU LÚC NHẬP VIỆN Số trường hợp 20 17 80,9% dưới 1,5 mmol/l 15 10 4 5 0 Dưới 1,5 mmol/l Nồng độ glucose máu trung bình (mmol/l) Trên 1,5 mmol/l Chúng tôi Demirbilek H (2014) Gong C (2016) Meissner T (2003) Avatapalle H (2013) Sakakibara A (2017) 0,49 1,70 1,80 1,33 1,60 1,67 4.3. ĐẶC ĐIỂM DI TRUYỀN Đột biến kênh KATP 94,1% CÁC LOẠI ĐỘT BIẾN GEN Phân tích di truyền Số trường hợp Tỉ lệ % 17 80,9 Liên quan kênh KATP 16 94,1 ABCC8 15 88,2 KCNJ11 1 5,9 1 5,9 1 5,9 4 19,1 Có đột biến gen Không liên quan kênh KATP GLUD1 Không xác định được đột biến gen Đột biến kênh KATP (%) Hàn Quốc (Park SE) Anh (Kapoor R) Tây Ban Nha (Martinez R) Trung Quốc (Gong C) Na Uy (Sandal T) Nhật Bản (Yorifuji T) 88 36,3 42 88 58 53 4.3. ĐẶC ĐIỂM DI TRUYỀN CÁC DẠNG ĐỘT BIẾN GEN LIÊN QUAN KÊNH KATP Số trường hợp 10 Dị hợp tử từ bố 37,5% 9 8 6 6 Sandal T: 33,3% Gong C: 43% Yorifuji T: 94,1 % 4 2 1 0 Dị hợp tử kép Dị hợp tử từ Đồng hợp tử bố 4.3. ĐẶC ĐIỂM DI TRUYỀN BẢN ĐỒ ĐỘT BIẾN GEN ABCC8 4.4. ĐẶC ĐIỂM ĐIỀU TRỊ TỐC ĐỘ VÀ NỒNG ĐỘ GLUCOSE CAO NHẤT CẦN DÙNG Dịch truyền glucose Kết quả (TB ± ĐLC) Tốc độ cao nhất (mg/kg/phút) 17,6 ± 5,9 Nồng độ cao nhất (%) 20,9 ± 4,6 Tốc độ glucose trung bình cần dùng (mg/kg/phút) Meissner T (2003): 17,6 Avatapalle H (2013): 18,0 4.4. ĐẶC ĐIỂM ĐIỀU TRỊ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ NỘI 100 % Chúng tôi Welters A (2015) Gong C (2016) 80,0 50 14/21 trường hợp đáp ứng nội (66,9%) % 40 80 74,0 60 40 33,3 28,6 22,0 20 13,0 33,3 0 30 28,6 Diazoxide 25,0 20 10 0 0 Diazoxide Octreotide Nifedipine Everolimus Octreotide 4.4. ĐẶC ĐIỂM ĐIỀU TRỊ LIỀU LƯỢNG VÀ TÁC DỤNG PHỤ CỦA THUỐC Thuốc Diazoxide (n=7) Liều dùng Tác dụng phụ (TB ± ĐLC) (Số trường hợp) 11,5 ± 1,6 1 20,7 ± 6,9 3 1,2 ± 0,4 0 1,8 0 (mg/kg/ngày) Octreotide (n=18) (𝜇g/kg/ngày) Nifedipine (n=8) (mg/kg/ngày) Everolimus (n=1) (mg/m2/ngày) Diazoxide Phù Welters A (2015) (%) 3,7 Tác dụng phụ Octreotide Welters A: có thể gặp rối loạn tiêu hóa, nhịp tim nhanh, chậm tăng trưởng (< 5%) 4.4. ĐẶC ĐIỂM ĐIỀU TRỊ Có 4/7 trường hợp không đáp ứng điều trị nội được cắt tụy gần toàn phần CẮT TỤY Gen đột biến Điều trị nội trước cắt tụy Tốc độ truyền glucose (tháng) (mg/kg/phút) KCNJ11 1,3 25,5 1 8 Lan tỏa ABCC8 6,9 18,0 2 49 Lan tỏa ABCC8 2,4 17,7 1 3 Khác ABCC8 2,5 12,1 1 13 Lan tỏa Tỉ lệ % Đột biến kênh KATP phải cắt tụy Chúng tôi Banerjee I (2011) 25,0 70,0 Số lần cắt tụy Đáp ứng sau cắt tụy Mô học (ngày) Meissner T (2003): 73% phải cắt tụy lần 2 Beltrand J (2012): 59% tiếp tục hạ glucose máu sau cắt tụy, nhưng có thể kiểm soát được bằng thuốc 4.4. ĐẶC ĐIỂM ĐIỀU TRỊ BIẾN CHỨNG CẤP Nguyên nhân tử vong: Suy hô hấp/ Viêm phổi nặng/ Nhiễm trùng huyết Số trường hợp (%) 16 15 (93,8) Gong C (2016): 5,3% tử vong do nhiễm trùng huyết 12 10 (62,5) 8 6 (37,5) 4 2 (12,5) 0 Viêm phổi Nhiễm trùng huyết Nhiễm Tử vong trùng catheter 4.5. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG, ĐIỀU TRỊ GIỮA NHÓM CÓ ĐỘT BIẾN KÊNH KATP VÀ KHÔNG ĐỘT BIẾN KÊNH KATP LÂM SÀNG Đặc điểm Cân nặng lúc sinh (gram) (a) Demirbilek H (2014): CNLS và tuổi biểu hiện có sự khác biệt Tuổi thai (tuần) (a) Tuổi biểu hiện (ngày) (b) Đột biến kênh KATP Không đột biến kênh KATP (n=16) (n=5) 3803,1 ± 656,9 3460,0 ± 1062,1 37,5 ± 1,4 36,7 ± 0,7 2 (1-3,5) 2 (1-17) (Trung vị-tứ vị) p > 0,05 Biểu hiện (số trường hợp, %) (c) Gong C (2016), Faletra F (2013): CNLS không có sự khác biệt (a) Co giật 7 (43,8) 3 (60,0) Rối loạn tri giác 3 (18,8) 1 (20,0) Bú kém 6 (37,5) 2 (40,0) Tím 5 (31,3) 3 (60,0) Ngưng thở 3 (18,8) 0 (0) Giảm trương lực cơ 1 (6,3) 0 (0) Phép kiểm t, (b) Phép kiểm Wilcoxon ranksum, (c) Phép kiểm Fisher chính xác