Tài liệu ứng dụng chất lỏng ion họ imidazolium trong tổng hợp các hợp chất dị vòng

ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP. HỒ CHÍ MINH TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA --------------------- NGUYỄN CẨM HƯỜNG ỨNG DỤNG CHẤT LỎNG ION HỌ IMIDAZOLIUM TRONG TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT DỊ VÒNG CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ HÓA HỌC MÃ SỐ CHUYÊN NGÀNH: 605275 TP. HỒ CHÍ MINH – 2014 CÔNG TRÌNH ĐƯỢC HOÀN THÀNH TẠI TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA – ĐHQG – HCM Cánbộhướngdẫnkhoahọc: PGS.TS Phan Thanh Sơn Nam …………………………………………………………… Cánbộchấmnhậnxét 1: TS. Hoàng Thị Kim Dung …………………………………………………………… Cánbộchấmnhậnxét 2: TS. Bùi Tấn Nghĩa …………………………………………………………… Luận văn thạc sĩ được bảo vệ tại Trường Đại Học Cần Thơ, ngày 24 tháng 09 năm 2014 Thành phần Hội đồng đánh giá luận văn thạc sĩ gồm: 1. TS Hoàng Thị Kim Dung 2. TS Bùi Tấn Nghĩa 3. TS.Lê Thành Dũng 4. PGS. TS Phan Thanh Sơn Nam 5. PGS. TS Phạm Thành Quân Nhận xét của Chủ tịch hội đồng đánh giá luận văn và Trưởng Khoa quản lý chuyên ngành sau khi luận văn đã được sửa chữa. CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG TRƯỞNG KHOA ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP.HCM CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA ĐộcLập – Tự Do – HạnhPhúc NHIỆM VỤ LUẬN VĂN THẠC SĨ Họtênhọcviện: Nguyễn Cẩm Hường MSHV: 11054148 Sinhngày: 06/09/1984 Nơisinh: Bạc liêu Chuyênngành: Công Nghệ Hóa Học Mãsố: 60 52 75 I. TÊN ĐỀ TÀI ỨNG DỤNG CHẤT LỎNG ION HỌ IMDAZOLIUM TRONG TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT DỊ VÒNG II. NHIỆM VỤ VÀ NỘI DUNG ¾ Tổng hợp chất lỏng ion họ 1-alkyl-3-methylimidazolium bromide với các gốc alkyl có chiều dài khác nhau như butyl, hexyl, octyl. ¾ Sử dụng các chất lỏng ion tổng hợp được làm dung môi cho phản ứng tổng hợp 3-acetylcourmarin giữa acid salysilicaldehyde với methylacetoacetate ¾ Sử dụng các chất lỏng ion tổng hợp được làm xúc tác cho phản ứng tổng hợp 2,3-dihydro-2,2,4-trimethy-1H-1,5-benzodiazepine từ acid ophenylenediamine và acetone. ¾ Khảo sát ảnh hưởng của điều kiện phản ứng lên độ chuyển hóa và độ chọn lọc của phản ứng, bao gồm: nhiệt độ, tỷ lệ tác chất hàm lượng xúc tác, các loại xúc tác khác nhau, cấu trúc của chất lỏng ion. III. NGÀY GIAO NHIỆM VỤ: 20/01/2014 IV. NGÀY HOÀN THÀNH NHIỆM VỤ: 21/11/2014 V. CÁN BỘ HƯỚNG DẪN: PGS.TS PhanThanhSơn Nam. TP.HCM, ngày 20 Tháng 01năm 2014 CÁN BỘ HƯỚNG DẪN CHỦ NHIỆM BỘ MÔN ĐÀO TẠO TRƯỞNG KHOA Lời cảm ơn LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, tôi muốn gửi lời cảm ơn chân thành đến PGS. TS. Phan Thanh Sơn Nam, ngƣời đã tận tình hƣớng dẫn và giúp đỡ tôi hoàn thành luận văn này. Tôi đƣợc học và làm việc cùng thầy là một sự may mắn, là điều kiện để tôi học hỏi những kinh nghiệm quý báu để tiếp tục theo đuổi niềm đam mê của mình. Cảm ơn hai em Lê Vũ Hà và Nguyễn Đăng Khoa đã đồng hành cùng chị trong suốt quá trình thực hiện luận văn. Cùng với các bạn trong Bộ môn Kỹ thuật Hữu cơ đã nhiệt tình giúp đỡ, đƣa ra những lời khuyên bổ ích và phƣơng án giải quyết hiệu quả cho rất nhiều vấn đề tôi đã gặp phải trong thời gian thực hiện đề tài này. Và tôi cũng sẽ không bao giờ quên đƣợc những kỉ niệm với các em sinh viên trong thời gian làm việc tại PTN 209B2 tại trƣờng đại học Bách Khoa, ĐHQG TP.HCM. Cuối cùng, tôi muốn bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc của mình đến mẹ và những ngƣời thân yêu trong gia đình của tôi luôn an ủi, động viên, hỗ trợ trong thời gian tôi thực hiện luận văn. Trong quá trình thực hiện không thể tránh những thiếu sót, tôi rất mong nhận đƣợc những ý kiến đóng góp quý báu của quý thầy cô và bạn bè để luận văn đƣợc hoàn thiện hơn. i Tóm tắt luận văn TÓM TẮT LUẬN VĂN Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã tổng hợp thành công một số dẫn xuất của courmarin với độ chuyển hóa cao sử dụng chất lỏng ion 1-butyl-3methylimidazolium bromide ([Bmim]Br) làm dung môi mà không cần thêm bất kỳ xúc tác nào. Cụ thể, phản ứng ngƣng tụ của salicylaldehyde với methyl acetoacetate tạo thành 3-acetylacoumarin đạt độ chuyển hóa 86% ở 100 oC sau 3 giờ trong [Bmim]Br. Trong khi đó, phản ứng không xảy ra hoặc có độ chuyển hóa rất thấp trong những dung môi hữu cơ thông thƣờng khác. Đặc biệt, chất lỏng ion đƣợc thu hồi và tái sử dụng nhiều lần cho phản ứng mà hiệu quả không giảm đáng kể. Đây là lần đầu tiên ở Việt Nam, quá trình tổng hợp coumarin đƣợc tiến hành trong dung môi xanh là chất lỏng ion họ imidazolium. Ngoài ra, các chất lỏng ion họ imidazolium bromide còn đƣợc sử dụng nhƣ một xúc tác hữu hiệu trong phản ứng ngƣng tụ giữa 1,2-phenylenediamine và acetone để tổng hợp dẫn xuất 1,5-benzodiazepine. Phản ứng đạt độ chuyển hóa và độ chọn lọc cao (>98%) trong điều kiện êm dịu (45 oC, 3 h) với sự có mặt của 1hexyl-3-methylimidazolium bromide ([Hmim]Br). Nghiên cứu đã cho thấy phản ứng xảy ra không đáng kể (<1%) trong các thí nghiệm không sử dụng [Hmim]Br hoặc sử dụng các dung môi trung tính khác. Mặc dù [Hmim]Br là xúc tác đồng thể, nhƣng với khả năng hòa tan chọn lọc trong những dung môi hữu cơ khác nhau, ([Hmim]Br đã đƣợc thu hồi dễ dàng sau phản ứng và tái sử dụng đến 9 lần nhƣng không có sự giảm đáng kể về hoạt tính của xúc tác. ii Abstract ABSTRACT In our study, 1-butyl-3-methylimidazolium bromide ([Bmim]Br) was used as an efficient solvent for synthesis of coumarin derivatives. The condensation of salicylaldehyde with methyl acetoacetate to form 3-acetylacoumarin afforded a high conversion of 86% at 100 0C after 3 h using 1-butyl-3-methylimidazolium bromide ionic liquid ([Bmim]Br) as a reaction medium in the absence of a catalyst. Successful recycling of ionic liquids was also achieved for several times without significant degradation in efficiency. According to our knowledge, this is the first time in Vietnam, the synthesis of coumarins conducted in the green solvent ionic liquids. Furthermore, imidazolium bromide-based ionic liquids was demonstrated to exhibit high catalytic activity in the condensation between 1,2-phenylenediamine and acetone to synthesize 1,5-bezodiazepine derivative. Excellent conversions to 2,3-dihydro-2,2,4-trimethyl-1H-1,5-benzodiazepine were achieved in the reactions using 1-hexyl-3-methylimidazolium bromide ([Hmim]Br) as a catalyst under mild conditions after 3h. The fact that negligible conversions were observed in the [HmimBr]-free reaction and those using other neutral traditional solvents. Espeacially, thanks to the selective solubility of [HmimBr] in different solvents, this homogeneous catalyst was successfully recovered and reused for successive 9 runs with no significant loss in efficiency. iii Lời cam đoan LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan tất cả phần thực nghiệm và kết quả trong luận văn thạc sĩ “Ứng dụng chất lỏng ion họ imaidazolium trong tổng hợp các hợp chất dị vòng” là do tôi thực hiện không có sao chép. Nếu không đúng lời cam đoan, tôi xin chịu mọi hình thức kỷ luật của Nhà trƣờng. iv Mục lục MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN .............................................................................................................. i TÓM TẮT LUẬN VĂN ............................................................................................. ii ABSTRACT .............................................................................................................. iii LỜI CAM ĐOAN ...................................................................................................... iv DANH MỤC BẢNG BIỂU ...................................................................................... vii DANH MỤC HÌNH ẢNH ....................................................................................... viii DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT ..................................................................................... x LỜI GIỚI THIỆU ..................................................................................................... xii PHẦN 1 - TỔNG QUAN .......................................................................................... 1 1.1 Chất lỏng ion họ imidazolium....................................................................... 1 1.1.1 Giới thiệu chung về chất lỏng ion .......................................................... 1 1.1.2 Tổng hợp chất lỏng ion họ imidazolium ................................................ 3 1.1.3 Ứng dụng của chất lỏng ion họ imidazolium trong tổng hợp hữu cơ .... 4 1.2 Phản ứng tổng hợp các dẫn xuất coumarin và 1,5-benzodiazepine ............ 14 1.2.1 Dẫn xuất coumarin ............................................................................... 14 1.2.2 Dẫn xuất benzodiazepine ..................................................................... 17 1.3 Mục tiêu của đề tài ...................................................................................... 20 PHẦN 2 - THỰC NGHIỆM................................................................................... 22 2.1 Nội dung nghiên cứu ................................................................................... 22 2.2 Tổng hợp chất lỏng ion 1-alkyl-3-methylimidazolium bromide ([Amim]Br) ..................................................................................................................... 23 2.3 Tổng hợp dẫn xuất coumarin trong chất lỏng ion họ imidazolium............. 24 2.3.1 Tổng hợp 3-acetylcoumarin ................................................................. 24 2.3.2 Các yếu tố khảo sát ảnh hƣởng lên độ chuyển hóa của phản ứng ....... 24 2.3.3 Quá trình thu hồi chất lỏng ion ............................................................ 25 2.3.4 phẩm Phƣơng pháp xác định độ chuyển hoá của phản ứng và định danh sản .............................................................................................................. 25 2.4 Tổng hợp benzodiazepines với chất lỏng ion họ imidazolium ................... 26 2.4.1 Tổng hợp benzodiazepines ................................................................... 26 2.4.2 Các yếu tố khảo sát ảnh hƣởng lên độ chuyển hóa của phản ứng ....... 27 2.4.3 Quá trình thu hồi chất lỏng ion ............................................................ 27 v Mục lục 2.4.4 Phƣơng pháp xác định độ chuyển hoá của phản ứng và xác định cấu trúc sản phẩm ..................................................................................................... 27 PHẦN 3 - KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN.................................................................. 29 3.1 Phản ứng tổng hợp coumarin ...................................................................... 29 3.1.1 Ảnh hƣởng của nhiệt độ lên độ chuyển hóa của phản ứng .................. 29 3.1.2 Ảnh hƣởng của tỷ lệ mol tác chất tham gia phản ứng.......................... 30 3.1.3 Ảnh hƣởng của chiều dài mạch alkyl gốc cation của chất lỏng ion ..... 31 3.1.4 Ảnh hƣởng gốc anion của chất lỏng ion .............................................. 32 3.1.5 So sánh với các dung môi hữu cơ truyền thống khác .......................... 33 3.1.6 Ảnh hƣởng của nhóm thế trên salicylaldehyde và nhóm hoạt động methylene lên độ chuyển hóa của phản ứng ...................................................... 34 3.1.7 3.2 Khảo sát khả năng thu hồi và tái sử dụng chất lỏng ion [Bmim]Br ..... 35 Phản ứng tổng hợp 1H-1,5-benzodiazepine ................................................ 36 3.2.1 Kết quả phân tích cấu trúc sản phẩm ................................................... 36 3.2.2 Ảnh hƣởng của nhiệt độ lên độ chuyển hóa của phản ứng .................. 37 3.2.3 Ảnh hƣởng của nồng độ xúc tác chất lỏng ion ..................................... 38 3.2.4 Ảnh hƣởng của tỷ lệ mol tác chất tham gia phản ứng.......................... 38 3.2.5 Ảnh hƣởng của xúc tác chất lỏng ion khác nhau lên độ chuyển hóa ... 39 3.2.6 Ảnh hƣởng của xúc tác khác nhau lên độ chuyển hóa ......................... 40 3.2.7 Ảnh hƣởng của ketone khác nhau lên độ chuyển hóa của phản ứng ... 41 3.2.8 Khảo sát khả năng thu hồi và tái sử dụng chất lỏng ion [Hmim]Br .... 42 PHẦN 4 - KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .............................................................. 44 4.1 Kết luận ....................................................................................................... 44 4.1.1 Khảo sát các điều kiện ảnh hƣởng đến tổng hợp dẫn xuất coumarin trong dung môi là [Bmim]Br ............................................................................. 44 4.1.2 Khảo sát các điều kiện ảnh hƣởng đến tổng hợp dẫn xuất 1,5benzodiazepine trong [Hmim]Br ....................................................................... 44 4.2 Kiến nghị ..................................................................................................... 45 TÀI LIỆU THAM KHẢO ........................................................................................ 46 PHỤ LỤC ....................................................................................................................a vi Danh mục bảng biểu DANH MỤC BẢNG BIỂU Bảng 1.1 Phản ứng Diels–Alder thực hiện trong chất lỏng ion họ imidazolium có sự hỗ trợ xúc tác rắn .............................................................................................................................. 5 Bảng 1.2 Phản ứng Henry giữa aldehyde (2.0 mmol) và nitromethane (5.0 mmol) với xúc tác [Bmim]OH (20 mol%) trong 1h sau 5 lần sử dụng ......................................................... 9 Bảng 1.3 Kết quả khảo sát phản ứng giữa benzyl chloride và benzene sử dụng các xúc tác khác nhaua. ........................................................................................................................... 11 Bảng 1.4 Phản ứng cộng Markovnikov của 1.0 mmol dẫn xuất imidazole với 6 equiv. vinyl ester trong 1.0 ml ILs. .......................................................................................................... 13 Bảng 2.1 Các thông số của quá trình tổng hợp 3 loại chất lỏng ion [Amim]Br.................. 23 vii Danh mục hình ảnh DANH MỤC HÌNH ẢNH Hình 1.1 Cấu trúc cation thƣờng gặp trong chất lỏng ion.................................................... 3 Hình 1.2 Quy trình phổ biến để tổng hợp các chất lỏng ion dialkylimidazolium ................ 4 Hình 1.3 Phản ứng Diels–Alder thực hiện trong chất lỏng ion họ imidazolium có sự hỗ trợ xúc tác rắn .............................................................................................................................. 5 Hình 1.4 Phản ứng giữa hợp chất alcohol với 3,4-dihydropyran (a) hoặc 2,3-dihydrofuran (b) trong chất lỏng ion ........................................................................................................... 6 Hình 1.5 Phản ứng ghép đôi Suzuki có mặt xúc tác hạt nano Pd trong IL [Bmim]PF6...... 7 Hình 1.6 Hình ảnh TEM của hạt nano Pd(0) từ [PdCl2 (cod)] phân tán trong [Bmim]PF6: (a) một cụm hạt, (b) một đơn vị “hình sao” (c) “cánh sao” ................................................... 7 Hình 1.7 Phản ứng oxi hóa rƣợu bởi xúc tác ruthenium trong IL 1-butyl-3methylimidazolium hexafluorphosphate. .............................................................................. 8 Hình 1.8 Ảnh hƣởng của các loại dung môi khác nhau lên độ chuyển hóa phản ứng tổng hợp biodiesel từ dầu đậu nành và methanol đƣợc xúc tác bởi Novozym 435 ....................... 8 Hình 1.9 Phản ứng giữa 2.0 mmol aldehyde và 5.0 mmol nitromethane với xúc tác [Bmim]OH 20 mol% ở nhiệt độ phòng ................................................................................. 9 Hình 1.10 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất của diphenylmethane trong chất lỏng ion acid Lewis ................................................................................................................................... 10 Hình 1.11 Tổng hợp các dẫn xuất 1,1-diacetal sử dụng xúc tác chất lỏng ion ................... 12 Hình 1.12 Phản ứng acyl hóa aldehyde sử dụng Ac2O trong xúc tác chất lỏng ion .......... 12 Hình 1.13 Kết quả khảo sát việc tái sử dụng [Bmim]BF4 cho phản ứng Markovnikov của 1.0 mmol imidazole và 6 equiv. vinyl acetate trong 1.0 ml [Bmim]BF4 ở 50 oC trong 24 giờ. ....................................................................................................................................... 13 Hình 1.14 Cấu trúc của benzopyrones ............................................................................... 14 Hình 1.15 Ứng dụng của coumarin .................................................................................... 14 Hình 1.16 Các dẫn xuất của coumarin đƣợc tìm thấy trong tự nhiên ................................ 15 Hình 1.17 Phản ứng giữa phloroglucinol và β-ketoester với sự có mặt ILs ...................... 16 Hình 1.18 Phản ứng Knoevenagel giữa 2-methoxybenzaldehyde và acid Meldrum trong dung môi DMF .................................................................................................................... 16 Hình 1.19 Phản ứng Wittig tổng hợp coumarin ................................................................. 17 Hình 1.20 Phản ứng Reformatsky tổng hợp coumarin ..................................................... 17 Hình 1.21 Danh mục thuốc thông dụng của benzodiazepines ........................................... 18 Hình 1.22 Phản ứng tổng hợp 1,5-benzodiazepines giữa o-phenylenediamine và ketone với xúc tác(Zn2+-mont) .............................................................................................................. 19 Hình 1.23 Phản ứng o-phenylenediamines và ketone với xúc tác acid chloroacetic ......... 19 Hình 1.24 Phản ứng giữa ketone và o-phenylenediamine với xúc tác HPW/SiO2 ............ 20 viii Danh mục hình ảnh Hình.1.25 Phản ứng giữa o-phenylenediamine và ketone với xúc tác silica sulfuric acid 20 Hình 1.26 Phản ứng giữa o-phenylenediamine và ketone với xúc tác Boron Sulfonic trong dung môi H2O/EtOH ........................................................................................................... 20 Hình 2.1 Phản ứng hình thành cấu trúc chất ỏng ion họ imidazolium............................... 22 Hình 3.1 Dẫn xuất courmarin đƣợc tổng hợp bằng phản ứng ứng tụ và đóng vòng giữa salicylaldehyde và nhóm hoạt động methylene ................................................................... 29 Hình 3.2 Ảnh hƣởng của nhiệt độ lên độ chuyển hóa của phản ứng salicylaldehyde và methyl acetoacetate.............................................................................................................. 30 Hình 3.3 Ảnh hƣởng của tỷ lệ mol salicylaldehyde:methyl acetoacetate lên độ chuyển hóa của phản ứng salicylaldehyde và methyl acetoacetate ở 100 oC ......................................... 31 Hình 3.4 Ảnh hƣởng của chiều dài mạch alkyl gốc cation của chất lỏng ion lên độ chuyển hóa của phản ứng salicylaldehyde và methyl acetoacetate .................................................. 32 Hình 3.5 Ảnh hƣởng của các anion khác nhau của chất lỏng ion lên độ chuyển hóa của phản ứng salicylaldehyde và methyl acetoacetate ............................................................... 32 Hình 3.6 Ảnh hƣởng của các dung môi khác nhau lên độ chuyển hóa của phản ứng salicylaldehyde và methyl acetoacetate ............................................................................... 33 Hình 3.7 Ảnh hƣởng của nhóm thế trên salicylaldehyde lên độ chuyển hóa của phản ứng 3acetylcoumarin..................................................................................................................... 34 Hình 3.8 Ảnh hƣởng của nhóm hoạt động methylene lên độ chuyển hóa của phản ứng 3acetylcoumarin..................................................................................................................... 35 Hình 3.9 Kết quả thu hồi và tái sử dụng chất lỏng ion [Bmim]Br cho phản ứng 3acetylcoumarin..................................................................................................................... 35 Hình 3.10 Tổng hợp dẫn xuất 1,5-benzodiazepines giữa 1,2-phenylenediamine với ketones trong xúc tác 1,3-dialkylimidazolium .................................................................................. 36 Hình 3.11 Cấu trúc của 2,3-dihydro-2,2,4-trimethyl-1H-1,5-benzodiazepine. ................. 36 Hình 3.12 Ảnh hƣởng của nhiệt độ lên độ chuyển hóa của phản ứng o-phenylenediamine và acetone ............................................................................................................................ 37 Hình 3.13 Ảnh hƣởng của nồng độ [Hmim]Br lên độ chuyển hóa o-phenylenediamine và acetone ................................................................................................................................. 38 Hình 3.14 Ảnh hƣởng của tỷ lệ mol tác chất lên độ chuyển hóa của phản ứng ophenylenediamine và acetone .............................................................................................. 39 Hình 3.15 Ảnh hƣởng của các chất lỏng ion khác nhau lên độ chuyển hóa của phản ứng ophenylenediamine và acetone ............................................................................................. 39 Hình 3.16 Ảnh hƣởng của xúc tác khác nhau lên độ chuyển hóa của phản ứng ophenylenediamine và acetone .............................................................................................. 41 Hình 3.17 Ảnh hƣởng của cetone khác nhau lên độ chuyển hóa của phản ứng ophenylenediamine và acetone .............................................................................................. 42 Hình 3.18 Tái sử dụng chất lỏng ion [Hmim]Br làm xúc tác cho phản ứng ophenylenediamine và acetone .............................................................................................. 42 ix Danh mục từ viết tắt DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT [Amim]Br 1-alkyl-3-methylimidazolium bromide [Amim]BF4 1-alkyl-3-methylimidazolium tetrafluoroborate [Amim]PF6 1-alkyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate Ac2O Acetic anhydride [Bmim]Br 1-Butyl-3-methylimidazolium bromide [Bmim]Cl 1-Butyl-3-methylimidazolium chloride [Bmim]OH 1-Butyl-3-methylimidazolium hydroxide [Bmim]BF4 1-Butyl-3-methylimidazolium tetrafluoroborate [Bmim]PF6 1-Butyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate BpyBF4 N-Butylpyridinium tetrafluoroborate DMF N,N-Dimethylformamide DMSO Dimethyl sulfoxide (Et)2O Diethyl ether [Emim]BF4 1-Etyl-3-methylimidazolium tetrafluoroborate [Emim]PF6 1-ethyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate [Emim]TfO 1-Etyl-3-methylimidazolium trifluoromethanesulfonate Equiv. Equivalent EtOH Ethanol FAMEs fatty acid methyl esters GC Gas chromatography HAP Hydroxyapatite [Hmim]Br 1-Hexyl-3-methylimidazolium bromide [Hmim]HSO4 1-H-3-methyl-imidazolium hydrogen sulfate [Hmim]PF6 1-Hexyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate x Danh mục từ viết tắt HPLC High performance liquid chromatography IL Ionic liquid Ils Ionic liquids MeOH Methanol MS Mass spectrometry [Omim]Br 1-Octyl-3-methylimidazolium bromide [Omim]PF6 1-Octyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate [Omim]Tf2N 1-Octyl-3-methylimidazolium bis(trifluoromethanesulfonyl)imide [PdCl2(cod)] (1,5-cycloctadiene)dichloropalladium(II) PPh3 Triphenylphosphine TEM Transmission electron microscopy THF Tetrahydrofuran TLC Thin layer chromatography xi Lời giới thiệu 2 LỜI GIỚI THIỆU Hóa học xanh đang là xu hƣớng phát triển tất yếu của thế giới khi môi trƣờng sống ngày càng ô nhiễm. Ở các quốc gia phát triển, hóa học xanh đã đƣợc phổ biến từ đầu thế kỉ XX nhƣng với các nƣớc nghèo và đang phát triển chƣa đƣợc quan tâm hoặc có thì cũng hạn chế. Việt Nam, một trong những nƣớc đang phát triển cũng bắt đầu quan tâm đến lĩnh vực này. Chất lỏng ion đƣợc biết đến nhƣ một lựa chọn “xanh” để thay thế cho các dung môi hữu cơ thông thƣờng nhờ vào những tính chất hóa lý nổi bật nhƣ có áp suất hơi rất thấp, độ bền nhiệt cao, có khả năng hòa tan đƣợc nhiều hợp chất vô cơ và hữu cơ [1]. Mỗi năm, hàng ngàn công trình nghiên cứu về các phƣơng diện khác nhau của chất lỏng ion nói chung và việc sử dụng chất lỏng ion làm dung môi xanh cho tổng hợp hữu cơ nói riêng đã đƣợc công bố trên các tạp chí chuyên ngành quốc tế có uy tín. Trong đó, chất lỏng ion nguồn gốc từ muối dialkylimidazolium bất đối xứng đƣợc nghiên cứu khá phổ biến với những ứng dụng trong nhiều lĩnh vực khác nhau nhƣ tổng hợp hữu cơ, xúc tác, kỹ thuật điện hoá, hoá phân tích... [1-6] Các hợp chất dị vòng luôn thu hút sự quan tâm nghiên cứu của các nhà khoa học bởi hoạt tính sinh học hữu ích của nó mang lại. Trong đó, coumarin thuộc họ benzopyrone có khả năng chống viêm, kháng oxi hóa, chống dị ứng, chống đông máu, kháng khuẩn, tiêu diệt virus và các tế bào ung thƣ. Hiện nay, các dẫn xuất của coumarin và những chất có cấu trúc tƣơng tự vẫn đang đƣợc quan tâm nghiên cứu về các phƣơng pháp tổng hợp và hoạt tính mới của chúng trong y học [7-9]. Theo phƣơng pháp phổ biến, coumarin đƣợc tổng hợp trong các dung môi truyền thống độc hại, khó thu hồi, tái sử dụng và cần sự hỗ trợ của acid hay base [8, 10, 11]. Một hợp chất khác cũng nhận đƣợc nhiều sự chú ý của các nhà nghiên cứu do có nhiều ứng dụng trong y học, thƣơng mại và chất trung gian cho các hợp chất quan trọng trong tổng hợp hữu cơ là benzodiazepine. Hoạt tính sinh học của chúng có thể gây ra buồn ngủ, chống lo âu, chống co giật, giãn cơ [12-14]. Chính các tính chất này làm cho benzodiazepine hữu ích và đƣợc chỉ định dùng trong y tế hay nha khoa. Thông thƣờng để tổng hợp benzodiazepine cần phải có sự hỗ trợ của xúc tác xii Lời giới thiệu aicd Bronsted hoặc Lewis [15]. Do đó, để thực hiện phản ứng phải có điều kiện nghiêm ngặt và khả năng tái sử dụng xúc tác là điều khó thực hiện đƣợc. Nói chung, việc tìm ra một dung môi hay xúc tác cho phản ứng thích hợp, khắc phục đƣợc những nhƣợc điểm của các quy trình tổng hợp hữu cơ truyền thống luôn là mục tiêu nghiên cứu của các nhà khoa học trên thế giới [1]. Trong đề tài này, chất lỏng ion 1-butyl-3-methylimidazolium bromide ([Bmim]Br) đã đƣợc sử dụng làm dung môi cho phản ứng coumarin với độ chuyển hóa thành sản phẩm 3acetylcoumarin đạt đƣợc 86% và chất lỏng ion [Bmim]Br đƣợc thu hồi và tái sử dụng nhiều lần mà độ chuyển hóa của phản ứng không giảm đáng kể. Tiếp nối thành công này, phản ứng tổng hợp benzodiazepine sử dụng chất lỏng ion 1-alkyl-3methylimidazolium hexafluorophosphate [Hmim]Br làm xúc tác đã chuyển hóa hoàn toàn thành 1H-1,5-benzodiazepine và chất lỏng ion [Hmim]Br đƣợc thu hồi và tái sử dụng 9 lần mà độ chuyển hóa của phản ứng vẫn đạt trên 95 %. xiii Phần 1-Tổng quan 1 PHẦN 1 - TỔNG QUAN 1.1 Chất lỏng ion họ imidazolium 1.1.1 Giới thiệu chung về chất lỏng ion Chất lỏng ion đƣợc định nghĩa là những chất lỏng chỉ chứa toàn bộ ion mà không có phần tử trung hòa trong đó [2, 16]. Hay nói cách khác ILs là những muối dạng lỏng ở điều kiện thƣờng (dƣới 100oC), thƣờng gặp nhất là những muối có chứa cation hữu cơ nhƣ tetraakylammonium, alkylpyridium, 1,3-dialkylim- idazolium....[16] Chất lỏng ion đƣợc xem là dung môi có nhiều ƣu điểm bởi vì tính chất của ILs dễ dàng thay đổi theo mục đích của ngƣời sử dụng, do các yếu tố nhƣ nhiệt độ nóng chảy, độ nhớt, tỷ trọng, cân bằng ái nƣớc - ái dầu trong các ứng dụng là khác nhau. Những thông số này có thể đƣợc điều chỉnh bằng cách thay đổi cấu trúc của các cation và anion hình thành nên chất lỏng ion [16]. Nhờ các tính chất hoá lý có thể thay đổi đƣợc nhƣ trên mà chất lỏng ion đƣợc xem nhƣ là những dung môi xanh và là một giải pháp mới trong tổng hợp hữu cơ hiện đại [1]. Các tính chất của ILs [16]  Các chất lỏng ion có độ bền nhiệt cao và không bị phân hủy vì nhiệt trong một khoảng nhiệt độ khá rộng. Vì vậy, có thể thực hiện các phản ứng đòi hỏi nhiệt độ cao trong chất lỏng ion một cách hiệu quả.  Các chất lỏng ion hoàn toàn không bay hơi và có áp suất hơi không đáng kể. Do đó, chúng không gây ra các vấn đề liên quan đến cháy nổ, an toàn cho ngƣời vận hành cũng nhƣ đối với môi trƣờng sống.  Các chất lỏng ion có khả năng hòa tan một dãy khá rộng các chất hữu cơ, chất vô cơ cũng nhƣ các phức kim loại.  Các chất lỏng ion có khả năng hòa tan khá tốt các khí nhƣ H2, O2, CO, CO2. Do đó chúng làm dung môi có nhiều hứa hẹn cho các phản ứng cần sử dụng pha khí nhƣ hydrogen hóa xúc tác, carbonyl hóa, hydroformyl hóa, oxy hóa bằng không khí.  Độ tan của chất lỏng ion phụ thuộc vào bản chất cation và anion tƣơng ứng. Bằng cách thay đổi cấu trúc của các ion này, có thể điều chỉnh độ tan của chúng phù hợp với yêu cầu. 1 Phần 1-Tổng quan  Các chất lỏng ion mặc dù phân cực nhƣng thông thƣờng không tạo phức phối trí với các hợp chất cơ kim, các enzyme và với các hợp chất hữu cơ khác.  Nhờ có tính chất ion, rất nhiều phản ứng hữu cơ thực hiện trong dung môi chất lỏng ion thƣờng có tốc độ phản ứng lớn hơn so với trƣờng hợp sử dụng các dung môi thông thƣờng, đặc biệt là khi có sự hỗ trợ của vi sóng.  Hầu hết các chất lỏng ion có thể đƣợc lƣu trữ trong một thời gian dài mà không bị phân hủy.  Các chất lỏng ion là dung môi có nhiều triển vọng cho các phản ứng cần độ chọn lọc quang học tốt. Có thể sử dụng các chất lỏng ion có cấu trúc bất đối xứng để điều chỉnh độ chọn lọc quang học của phản ứng.  Các chất lỏng ion chứa chloroaluminate ion là những Lewis acid mạnh, có khả năng thay thế cho các acid độc hại nhƣ HF trong nhiều phản ứng cần sử dụng xúc tác acid.  Bên cạnh đó, một tính chất khác góp phần xếp loại chất lỏng ion đứng cùng với các dung môi xanh khác là khả năng thu hồi và tái sử dụng xúc tác hòa tan trong IL, đặc biệt là các xúc tác phức của các kim loại chuyển tiếp. Mặc dù chất lỏng ion đƣợc phát hiện khá sớm nhƣng khái niệm chất lỏng ion chỉ mới đƣợc đề cập, khi các nhà khoa học bắt đầu quan tâm hàng loạt vấn đề gây ô nhiễm môi trƣờng từ việc sử dụng các dung môi truyền thống trong tổng hợp hữu cơ và công nghệ tách chiết, các tai nạn cháy nổ...[17] Nhìn chung, chất lỏng ion thƣờng đƣợc cấu tạo từ một cation hữu cơ và một anion hữu cơ hoặc vô cơ [2, 16, 18].  Cation: các cation thƣờng gặp trong cấu trúc chất lỏng ion nhƣ là ammonium, sulfonium, phosphonium, imidazolium, pyridinium, pyrrolidinium, thiazolium, oxazolium hay pyrazolium. 2 Phần 1-Tổng quan Hình 1.1 Cấu trúc cation thường gặp trong chất lỏng ion  Anion: các anion thƣờng gặp của chất lỏng ion ngoài một số ít các anion halide (Cl-, Br-, I-) còn có các anion khác nữa nhƣ AlCl4-, AlCl7-, BF4-, PF6-, SbF6-, [(CF3SO2)2N]-, CF3SO2-N-- COCF3, ROSO3-, RSO3-. 1.1.2 Tổng hợp chất lỏng ion họ imidazolium Chất lỏng ion họ imidazolium đƣợc tổng hợp chủ yếu bằng hai giai đoạn chính. Giai đoạn I tạo ra chất lỏng ion chứa cation imidazolium từ các dẫn xuất imidazole bằng phản ứng N-alkyl hóa với các dẫn xuất alkylhalide. Giai đoạn II là trao đổi anion halide với các ion khác để hình thành chất lỏng mong muốn. Trong suốt quá trình tổng hợp chất lỏng ion từ giai đoạn I đến giai đoạn II, tùy thuộc vào tính chất và độ tan của chất lỏng ion, chất lỏng ion đƣợc tinh chế và cô lập bằng các phƣơng pháp khác nhau. Do các chất lỏng ion này không bay hơi nên không thể tinh chế chúng bằng phƣơng pháp chƣng cất nhƣ các dung môi hữu cơ truyền thống. Các tác chất dƣ đƣợc trích ly khỏi chất lỏng ion bằng một dung môi hữu cơ khác. Ngoài ra, các chất lỏng ion này có thể đƣợc tinh chế bằng cách hòa tan chúng trong các dung môi nhƣ acetonitrile hoặc tetrahydrofuran, sau đó xử lý với than hoạt tính để hấp thụ các tạp chất và cuối cùng đuổi dung môi dƣới áp suất thấp [18, 19]. Cụ thể, với chất lỏng ion họ 1-alkyl-3-methyllimidazolium, giai đoạn 1 đƣợc thực hiện bằng phản ứng alkyl hóa giữa N-methylimidazolium và n-alkylhalide 3 Phần 1-Tổng quan trong điều kiện gia nhiệt thông thƣờng trong các dung môi hữu cơ. Hiện nay, phƣơng pháp tổng hợp đƣợc cải tiến nhờ sự hỗ trợ của vi sóng trong điều kiện phản ứng không dung môi. Tác giả R. S. Varma đã thực hiện tổng hợp chất lỏng ion họ imidazolium với điều kiện có hỗ trợ vi sóng nhƣ trên và hiệu suất thu đƣợc đạt trên 70 %, có trƣờng hợp lên đến 94 % chỉ trong hai phút. Trong khi đó để đạt đƣợc hiệu suất tƣơng tự nhƣ vậy thì thời gian phản ứng cần đến năm giờ đối với phƣơng pháp gia nhiệt thông thƣờng [20]. Ƣu điểm của phƣơng pháp này là không cần phải dùng dƣ một lƣợng tác nhân alkyl halide nhƣ phƣơng pháp gia nhiệt truyền thống. Đồng thời khá an toàn cho ngƣời vận hành và môi trƣờng do không sử dụng dung môi hữu cơ dễ bay hơi. Chất lỏng ion tạo thành có thể đƣợc trao đổi với các anion khác nhƣ: PF6-, BF4- hay AlCl4- để tạo thành các chất lỏng ion có tính chất và ứng dụng đa dạng [21]. Hình 1.2 Quy trình phổ biến để tổng hợp các chất lỏng ion dialkylimidazolium 1.1.3 Ứng dụng của chất lỏng ion họ imidazolium trong tổng hợp hữu cơ Ngày nay, ILs đƣợc sử dụng trong nhiều lĩnh vực khác nhau [1-6]: - Tổng hợp hữu cơ và xúc tác - Kỹ thuật điện hoá - Hoá phân tích - Năng lƣợng - Sinh hoá (xúc tác enzyme, tổng hợp protein, quá trình biomass) - Kỹ thuật tách chiết 4