Tài liệu Tổng hợp một số hợp chất 4 methylquinolin 2(1h) on thế có chứa hợp phần đường

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN  ĐỖ THỊ DUNG TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT 4-METHYLQUINOLIN-2(1H)-ON THẾ CÓ CHỨA HỢP PHẦN ĐƢỜNG LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC Hà Nội – 2017 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN  ĐỖ THỊ DUNG TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT 4-METHYLQUINOLIN-2(1H)-ON THẾ CÓ CHỨA HỢP PHẦN ĐƢỜNG LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC Chuyên ngành: Hoá học Hữu cơ Mã số: 60440114 Cán bộ hướng dẫn: GS.TS Nguyễn Đình Thành Hà Nội – 2017 MỤC LỤC MỞ ĐẦU ..................................................................................................................... 1 Chương 1- TỔNG QUAN ........................................................................................... 3 1.1. TỔNG QUAN VỀ QUINOLINON .................................................................. 3 1.1.1. Giới thiệu về quinolinon ............................................................................ 3 1.1.2.Tính chất của quinolin ................................................................................ 4 1.1.3. Phương pháp tổng hợp................................................................................... 5 1.1.4. Hoạt tính sinh học ...................................................................................... 8 1.2. TỔNG QUAN VỀ CHẤT LỎNG ION (IL) .................................................... 9 1.2.1. Cấu trúc của IL .......................................................................................... 9 1.2.2. Ứng dụng của IL trong tổng hợp hữu cơ ................................................. 10 ̉ ̉ ́ 1.3. TÔNG QUAN VỀ PHAN ƯNG CLICK ....................................................... 12 1.3.1. Giới thiệu ................................................................................................. 12 1.3.2. Tổng quan tình hình nghiên cứu .............................................................. 13 Chương 2- THỰC NGHIỆM .................................................................................... 19 2.1. TỔNG HỢP MỘT SỐ CHẤT LỎNG ION .................................................... 20 2.1.1. Tổng hợp chất lỏng ion 1-butyl-3-methyl-1H-imidazolihydroxide ........ 20 2.1.2. Tổng hợp chất lỏng ion 1-butyl-3-methyl-1H-imidazoliacetat ............... 20 2.1.3. Tổng hợp chất lỏng ion 3-(3-dimethylamino)propyl-1-methyl-1Himidazoli acetat [DAPmim]OAc ....................................................................... 21 2.1.4. Tổng hợp chất lỏng ion 2-hydroxyethylamoni acetat [HOCH2CH2NH3]OAc....................................................................................... 22 2.2. KHẢO SÁT VIỆC SỬ DỤNG MỘT SỐ XÚC TÁC CHẤT LỎNG ION ĐỂ TỔNG HỢP 4-METHYLQUINOLIN-2(1H)-ON ................................................ 22 2.2.1. Phản ứng tổng hợp sử dụng xúc tác [Bmim]OH ..................................... 23 2.2.2. Phản ứng tổng hợp sử dụng xúc tác [Bmim]OAc ................................... 23 2.2.3. Phản ứng tổng hợp sử dụng xúc tác [DAPmim]OAc .............................. 24 2.2.4. Phản ứng tổng hợp sử dụng xúc tác [HOCH2CH2NH3]OAc ................... 24 2.3. TỔNG HỢP MỘT SỐ 4-METHYLQUINOLIN-2(1H)-ON THẾ ................ 24 2.3.1. Qui trình tổng hợp chung cho các 4-methylquinolin-2(1H)-on thế (3a-h)24 2.3.2. Các hợp chất 4-methylquinolin-2(1H)-onthế (3a-h) tổng hợp được ....... 25 2.4. TỔNG HỢPMỘT SỐ HỢP CHẤT 2-CLORO-4-METHYLQUINOLIN THẾ28 2.4.1. Qui trình tổng hợp chung cho các hợp chất 2-cloro-4-methylquinolin thế (4a,b,d,f)............................................................................................................. 28 2.4.2. Các hợp chất 2-cloro-4-methylquinolin thế (4a,b,d,f) tổng hợp được .... 29 2.5. CHUYỂN HOÁ CÁC 2-CLORO-4-METHYLQUINOLIN THẾ VỚI NATRI AZIDE THÀNH 5-METHYLTETRAZOLO[1,5-a]QUINOLIN ......................... 30 2.5.1. Qui trình chuyển hoá chung cho các hợp chất 2-cloro-4-methylquinolin thế (4a,b,f) với natri azide .................................................................................. 30 i 2.5.2. Các dị vòng 5-methyltetrazolo[1,5-a]quinolin (5a,b,f) tổng hợp được ... 31 2.6. PHẢN ỨNG CỦA HỢP CHẤT 5f VỚI PROPARGYL TETRA-OACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSIDE ............................................................... 32 Chương 3- KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ................................................................ 35 3.1. TỔNG HỢP MỘT SỐ CHẤT LỎNG ION DÙNG LÀM CHẤT XÚC TÁC 35 3.2. KHẢO SÁT XÚC TÁC CHẤT LỎNG ION CHO PHẢN ỨNG TẠO THÀNH 4-METHYLQUINOLIN-2(1H)-ON KHÔNG THẾ .............................. 36 3.3. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 4-METHYL-QUINOLIN-2(1H)-ON THẾ . 41 3.4. TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT 2-CLORO-4-METHYLQUINOLIN THẾ ....................................................................................................................... 49 3.5. CHUYỂN HOÁ CÁC 2-CLORO-4-METHYLQUINOLIN THẾ VỚI NATRI AZIDE THÀNH 5-METHYLTETRAZOLO[1,5-a]QUINOLIN ......................... 57 3.6. PHẢN ỨNG CỦA HỢP CHẤT 5f VỚI PROPARGYL TETRA-OACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSIDE ............................................................... 65 KẾT LUẬN ............................................................................................................... 68 TÀI LIỆU THAM KHẢO ......................................................................................... 69 ii DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1. Mô tả các chất lỏng ion đã tổng hợp......................................................... 36 Bảng 3.2. Hiệu suất các phản ứng tổng hợp 4-methylquinolin-2(1H)-on ................ 38 Bảng 3.3. Một số hợp chất 4-methylquinolin-2(1H)-on thế ..................................... 42 Bảng 3.4. Một số hợp chất 2-cloro-4-methylquinolin thế ......................................... 49 Bảng 3.5. Một số hợp chất 5-methyltetrazolo[1,5-a]quinolin thế ............................ 58 iii DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ Sơ đồ 3.1. Các phản ứng tổng hợp chất lỏng ion. ..................................................... 36 Sơ đồ 3.2. Tổng hợp và chuyển hoá acetoacetanilide thành 4-methylquinolin-2(1H)on (3a). ...................................................................................................................... 37 Hình 3.1. Phổ IR (KBr) của hợp chất 4-methylquinolin-2(1H)-on (3a). ................. 38 Hình 3.2. Phổ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) của4-methyl-quinolin-2(1H)-on (3a). ........................................................................................................................... 40 Hình 3.3. Phổ 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) của 4-methylquinolin-2(1H)-on (3a). ........................................................................................................................... 40 Sơ đồ 3.3. Phản ứng tổng hợp các 4-methylquinolin-2(1H)-on thế (3ah)……………… 41 Sơ đồ 3.4. Cơ chế đề xuất đối với sự vòng hoá của acetoacetanilide trong sự có mặt của [Bmim]HSO4. ..................................................................................................... 42 Hình 3.4. Phổ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) của 4,7-dimethylquinolin (3c). ..... 44 Hình 3.5. Phổ 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6)của 4,7-dimethylquinolin (3c). .... 45 Hình 3.6. Phổ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) của 4,6,8-trimethylquinolin-2(1H)on (3e). ...................................................................................................................... 46 Hình 3.7. Phổ 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6)của 4,6,8-trimethylquinolin-2(1H)on (3e). ...................................................................................................................... 47 Hình 3.8. Phổ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) của 6-ethoxy-4-methylquinolin2(1H)-on (3h). ........................................................................................................... 48 Hình 3.9. Phổ 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6)của 6-ethoxy-4-methylquinolin2(1H)-on (3h). ........................................................................................................... 48 Hình 3.10. Phổ IR (KBr) của 2-cloro-4-methylquinolin (4a). ................................. 50 Hình 3.11. Phổ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) của 2-cloro-4-methylquinolin (4a).51 Hình 3.12. Phổ 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6)của 2-cloro-4-methylquinolin (4a).52 Hình 3.13. Phổ ESI-MS của 2-cloro-4-methylquinolin (4a). ................................... 53 Hình 3.14. Phổ 1H NMR (500 MHz, CDCl3) của 2-cloro-4,6-dimethylquinolin (4b).54 Hình 3.15. Phổ 13C NMR (125 MHz, CDCl3) của 2-cloro-4,6-dimethylquinolin (4b). ........................................................................................................................... 55 Hình 3.16. Phổ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) của 2-cloro-4,8-dimethylquinolin (4d). ........................................................................................................................... 56 Hình 3.17. Phổ 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6)của 2-cloro-4,8-dimethylquinolin (4d). ........................................................................................................................... 56 Sơ đồ 3.5. Sự chuyển hoá của 2-cloro-4-methylquinolin thế thành tetrazolo[1,5a]quinolin tương ứng thông qua 2-azido-4-methylquinolin thế. ............................... 57 Hình 3.18. Phổ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) của 5-methyltetrazolo[1,5a]quinolin (5a). .......................................................................................................... 59 Hình 3.19. Phổ 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) của 5-methyltetrazolo[1,5a]quinolin (5a). .......................................................................................................... 60 iv Hình 3.20. Phổ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) của 5,7-dimethyltetrazolo[1,5a]quinolin (5b). ......................................................................................................... 61 Hình 3.21. Phổ 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) của 5,7-dimethyltetrazolo[1,5a]quinolin (5b). ......................................................................................................... 62 Hình 3.22. Phổ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) của 7-methoxy-5methyltetrazolo[1,5-a]quinolin (5d).......................................................................... 63 Hình 3.23. Phổ 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) của 7-methoxy-5methyltetrazolo[1,5-a]quinolin (5d).......................................................................... 64 Sơ đồ 3.6. Phản ứng của hợp chất 5f với propargyl tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranoside. ....................................................................................................... 65 Hình 3.24. Phổ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) của sản phẩm 6f (Vùng thơm, phổ trên), so sánh với phổ 1H NMR của hợp chất 5f (phổ dưới). .................................... 66 Hình 3.25. Phổ 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) của sản phẩm 6f (Vùng thơm, phổ trên), so sánh với phổ 13C NMR của hợp chất 5f (phổ dưới). ................................... 67 v CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT DMSO-d6 Đnc IR IL DCM 1 H NMR Dimethyl sulfoxide được deuteri hóa Điểm nóng chảy Infrared Spectroscopy (Phổ hồng ngoại) Chất lỏng ion (Ionic liquid) Dicloromethan 1 H Nuclear Magnetic Resonance (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton) 13 13 C NMR C Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân cacbon-13) MS Mass spectrometry (phổ khối lượng) [Bmim]Br 1-Butyl-3-methyl-1H-imidazoli bromid [Bmim]Cl 1-Butyl-3-methyl-1H-imidazoli clorid [Bmim]OH 1-Butyl-3-methyl-1H-imidazoli hydroxid [DAPmim]OAc 1-Methyl-3-(3-dimethylamino)propyl-1H--1H-imidazoli acetat [HEA]OAc 2-Hydroxyethylamoni acetat δ Độ chuyển dịch hóa học h Hiệu suất phản ứng (%) vi LỜI CẢM ƠN Nhờ có sự giúp đỡ và động viên của nhiều người mà tôi đã hoàn thành luận văn thạc sĩ này trong thời gian qua. Tôi xin gởi lời cảm ơn sâu sắc đến: GS.TS Nguyễn Đình Thành đã dành nhiều thời gian, tận tình hướng dẫn và chỉ bảo tôi trong suốt thời gian nghiên cứu. TS. Trần Thị Thanh Vân đã tạo điều kiện, truyền đạt những kiến thức quí báu trong thời gian học tập. Gia đình và bạn bè đã luôn giúp đỡ và động viên tôi trong thời gian học tập và làm việc. Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn các anh chị, các bạn trong Phòng Tổng hợp Hữu cơ I Ttrường Đại học Khoa Học Tự Nhiên – ĐHQGHN đã đã luôn tạo điều kiện, động viên, trao đổi và giúp đỡ nhiệt tình giúp đỡ trong quá trình thực hiện luận văn. Hà Nội, tháng 04 năm 2017 Học viên Đỗ Thị Dung 1 MỞ ĐẦU Như đã biết nhân quinolin là một lớp hợp chất dị vòng quan trọng trong nhiều sản phẩm tổng hợp và thiên nhiên. Một số dẫn xuất quinolone phân lập được từ nguồn thiên nhiên hoặc có được bằng con đường tổng hợp là quan trọng đối với hóa y học và y sinh học ứng dụng [15,26]. Thực sự là các dẫn xuất quinolin nằm trong số các hợp chất lâu đời nhất đã được sử dụng để điều trị một loạt các bệnh. Vỏ cây canh ki na chứa hoạt chất quinine được sử dụng để điều trị bệnh tim đập nhanh và bệnh sốt rét từ hơn 200 năm trước [32]. Vào đầu thế kỉ 20, quinidine, một đồng phân dia của quinine được công nhận là một hợp chất chống loạn nhịp tim mạnh nhất đã được phân lập từ cây canh ki na [51]. Bộ khung quinolin thường được sử dụng trong việc thiết kế nhiều hợp chất tổng hợp với tính đa dạng dược lí, chẳng hạn như, chống bệnh sốt rét [17,25,33], chống viêm [16], chống ung thư, diệt khối u [27,28,31], kháng virus [21], kháng khuẩn [4,37,39], chống nấm [25], trừ giun sán [42], trợ tim [8,10], chống co giật [30], giảm đau [22], chống béo phì [50],…Ngoài ra, các dẫn xuất quinolin còn được sử dụng trong tổng hợp thuốc diệt nấm, thuốc diệt virus, thuốc kháng sinh, ancaloid, hóa chất cao su và hương liệu [29]. Chúng cũng được sử dụng như là các polymer, chất xúc tác, chất ức chế ăn mòn, chất bảo quản, và cũng như là dung môi cho nhựa và terpene. Ngoài ra, các hợp chất này còn được ứng dụng làm chất xúc tác kim loại chuyển tiếp cho sự đồng trùng hợp và hoá học phát quang [45]. Dẫn xuất quinolin cũng hoạt động như chất chống tạo bọt ở nhà máy lọc dầu [11]. Do tầm quan trọng được đề cập, việc tổng hợp các quinolin thế đã là một chủ đề được quan tâm rất lớn trong hóa học hữu cơ. Có rất nhiều phương pháp có sẵn để tổng hợp các quinolin vòng ngưng tụ, trong đó phương pháp tiếp cận VilsmeierHaack đã được Katritzky và công tác khám phá ra gần đây. Hiện nay, việc tổng hợp quinolin và các chất tương tự benzo/dị vòng ngưng tụ có mang nhóm chức đã được thực hiện từ phản ứng của các α-oxoketen-N,S-acetal với tác nhân VilsmeierHaack. Đây là phương pháp tổng hợp vòng quinolin được chú ý vì các chất thuốc kháng vi trùng mạnh như ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin đều có cấu phần quinolin trong cấu trúc. Trong thực tế, hợp chất 2-cloroquinolin-3-carbaldehyd, hợp chất trung gian chính, là một chất đầu tốt cho việc điều chế dẫn xuấtquinolin khác nhau [3,5,6,35,36,40,47]. Hoá học carbohydrate là ngành khoa học đã và đang phát triển mạnh mẽ. 1 Carbohydrat là những hợp chất giữ chức năng chìa khoá trong việc nhận diện tế bào, phát triển tế bào, phân biệt và báo hiệu sự truyền tính trạng của tế bào. Bên cạnh đó, carbohydrat còn là những đơn vị cấu trúc quan trọng trong nhiều hợp chất có hoạt tính sinh học [41]. Mặt khác, các hợp chất isocyanat của các mono- và disaccaride và một số sản phẩm chuyển hoá của chúng như thiourea, thiosemicarbazid đã được nhiều nhà nghiên cứu quan tâm [9,12,24,48]. Một số tác giả nhận thấy các hợp chất thiosemicarbazon có chứa hợp phần đường có nhiều tính chất hóa lí và dược lí quan trọng như khả năng tạo phức [14,23,34,44], hoạt tính sinh học [13,19,34,44,46,53]. Ngoài ra, chúng còn là tiền chất trong tổng hợp các nhân dị vòng khác nhau [20,54]. Với đề tài là “Tổng hợp một số hợp chất 4-methylquinolin-2(1H)-on thế có chứa hợp phần đường”, trong bản luận văn Thạc sĩ Hoá học này, tôi tập trung vào các nội dung nghiên cứu như sau: - Tổng hợp một số chất lỏng ion như [Bmim]OH, [Bmim]OAc, [DAPmim]OAc, [HEA]OAc. - Tìm xúc tác tối ưu cho phản ứng tổng hợp 4-methylquinolin-2(1H)-on thế. -Tổng hợp một số 4-methylquinolin-2(1H)-on thế bằng phản ứng Knorr sử dụng xúc tác chất lỏng ion trong điều chế các acetoacetanilide thế trung gian. - Chuyển hoá các 4-methylquinolin-2(1H)-on thế nhận được thành các hợp chất 2cloro tương ứng. - Chuyển hoá các hợp chất 2-cloro-4-methylquinolin thế với natri azid. - Nghiên cứu phản ứng của sản phẩm chuyển hoá trên với propargyl tetra-O-acetylβ-D-glucopyranoside. 2 Chƣơng 1- TỔNG QUAN 1.1. TỔNG QUAN VỀ QUINOLINON 1.1.1. Giới thiệu về quinolinon Thuật ngữ "quinolon" đề cập tới sự kết hợp của một nhân benzen với một vòng pyridon. Trong đó, có hai dẫn xuất keton của pyridon với sự khác biệt ở vị trí của nhóm chức cacbonyl trong vòng dị vòng. Chúng được gọi là benzo-α-pyridon, thường được đặt tên quinolin-2-on (hoặc carbostyril hoặc coumarin-1-aza) và benzo-γ-pyridon, thường được gọi là quinolin-4-on. H N   H N    O  O benzo--pyridon benzo--pyridon Hình 1.1. Công thức cấu tạo của benzopyridon Quinolon là nhóm thuốc kháng khuẩn có hoạt phổ, có tác động lớn trên lĩnh vực của kháng sinh hóa trị liệu, được sử dụng rộng rãi để điều trị các bệnh nhiễm khuẩn nặng và nguy hiểm. Điều này có được là vì chúng có khả năng cung cấp nhiều các đặc tính của một loại kháng sinh lí tưởng, kết hợp hiệu lực cao, sinh khả dụng tốt, có thể dùng theo đường uống và tiêm tĩnh mạch, mức độ huyết thanh cao, một khối lượng lớn phân bố cho thấy nồng độ trong mô tỉ lệ có tác dụng phụ thấp. Nhiều nghiên cứu đã cố gắng để tạo nên các thuộc tính tiềm năng của quinolon. Sự phát triển của quinolon thực tế bắt nguồn từ sự phát hiện của acid nalidixic năm 1962. Nó là một sản phẩm phụ của nghiên cứu sốt rét, đại diện đầu tiên của các quinolon mà đã được tìm thấy. Có hiệu quả chống lại một số vi khuẩn Gram âm, vi sinh vật và sở hữu thuộc tính cho điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu [8]. 3 O COOH H3C N N C2H5 Nalidixic Acid Quinolon là một thuốc kháng sinh tổng hợp đã được sử dụng rộng rãi trên thập kỷ nay, với nhiều dẫn xuất mới. Người ta đã biết nhiều hơn, rõ hơn về quinolon về mặt cấu tạo hóa học như thay đổi nhóm mới vào vị trí C ở nhân 4 quinolon sẽ cho một dẫn xuất mới về tính chất, tác dụng: dược động học, vi sinh học, tác dụng phụ, tính kháng thuốc của nó. 1.1.2.Tính chất của quinolin 1.1.2.1.Tính chất vật lý Quinolin là chất lỏng, có nhiệt độ sôi khá cao 257oC và thể hiện tính base. 1.1.2.2. Phản ứng thế electrophil Trong môi trường acid mạnh, quinolin đi vào phản ứng thế electrophil ở dạng muối và khi đó sự thế xảy ra ở vị trí 5 và 8, nghĩa là chỉ xảy ra ở bên vòng benzen[4]. NO 2 1) HNO3/H2SO4 N + 0 oC, 30ph 2) Bazo N N NO 2 Nguyên nhân sự hướng như thế là do khi proton hóa thì vòng pyridin bị mất hoạt hóa. 1.1.2.3. Phản ứng thế nucleophil Quinolin có thể tương tác với các tác nhân nucleophil mạnh và có tính chọn lọc cao. Trong các phản ứng này tác nhân nucleophil tấn công ưu tiên vào vị trí 2 của vòng quinolin[4]. NaNH2 N N NH2 1.1.2.4.Phản ứngoxy hoá Quinolin tương đối bền vững đối với các tác nhân oxy hoá thông thường 4 . nhưng nếu dùng các tác nhân oxi hoá mạnh như KMnO 4/H2SO4 thì quinolin được chuyển hóa thành acidpyridin-2, 3-dicacboxylic[4]. COOH [O] N KMnO4/H2SO4 N COOH 1.1.2.5.Phản ứng khử hóa Quinolin tương đối bền đối với các tác nhân khử hóa yếu, nhưng các chất khử mạnh như: Zn/HCl, Sn/HCl…. Thì có thể chuyển hóa chúng thành dẫn xuất 1,2,3, 4-tetrahidro tương ứng, nghĩa là trong phản ứng khử hóa thì vòng benzen bền hơn vòng pyridin. 1.1.3. Phƣơng pháp tổng hợp Phản ứng giữa các amin thơm khác nhau và ethyl acetoacetat đã được khám phá nhiều trong thời gian gần đây. Sự tấn công của amin vào carbonyl keton được ưu tiên khi phản ứng khởi tạo được thực hiện ở nhiệt độ phòng trong một môi trường acid, trong khi đó, sự tấn công của amin vào nhóm chức ester xảy ra khi phản ứng được tiến hành ở nhiệt độ 110-140°C, do phản ứng này được tạo điều kiện thuận lợi về mặt nhiệt động học. Mặc dù, sự tổng hợp của các quinolin cũng đã được ghi nhận với một loạt các điều kiện phản ứng có sẵn, nhưng có rất nhiều những hạn chế trong ứng dụng chung của nó. Ví dụ, điều kiện có tính acid độc hại là cần thiết trong bước thứ hai của quá trình tổng hợp của 4-methyl-2-hydroxy-quinolin và sự tạo thành 2-methyl4-hydroxy-quinolin liên quan đến sự đóng vòng của ethyl β-anilinocrotonat trong các dung môi có điểm sôi cao như diphenyl ether hoặc parafin lỏng. Việc tổng hợp 4-methyl-2-hydroxy và 2-methyl-4-hydroxyquinolin là con đường rất quan trọng bởi vì các ứng dụng của chúng được dùng như là tiền chất của các tổng hợp dị vòng và các chuyển hóa hóa học. Hợp chất 4-methyl-2-hydroxyquinolin được tổng hợp bằng phương pháp one-pot không có mặt của dung môi, trong khi đó, 2-methyl-4-hydroxyquinolin được tổng hợp dưới điều kiện có tính acid êm dịu, không dung môi và không cần xúc tác [18]. 5 CH3 O R 0C -14 0 11 H2SO4 o R + NH2 CH3COCH2COOEt H C l, O NH CH3 Acetoacetanilid 0 R N H C R T O O CH3 R NH O Ph2O R OC2H5 Ethyl  _anilinocrotonat N H CH3 Phương pháp sớm nhất tổng hợp quinolin-2-on là phản ứng ngưng tụ andol nội phân tử xúc tác bazo tạo liên kết C3-C4 ( tổng hợp Friedlander) và phản ứng đóng vòng xúc tác acid của β-ketoanilid tạo liên kết C9-C4 ( tổng hợp Knorr). Sau đó có một loạt các phương pháp tổng hợp quinolon như phản ứng Heck, phản ứng Horner-Wadsworth-Emmons. Tuy nhiên trong thực nghiệm đã sử dụng phương pháp tổng hợp từ amin tạo acetoacetanilid theo phương pháp tổng hợp Knorr để tổng hợp các hợp chất của 4methyl-quinolin-2(1H)-on do nó thuận tiện, dễ thực hiện và hiệu suất khá cao. 1.1.3.1. Tổng hợp bằng phản ứng Knorr a. Phản ứng đóng vòng Knorr Acetoacetanilid trải qua phản ứng đóng vòng tạo dẫn xuất của quinolin-2-on [23]. Anilid được chuẩn bị bằng hỗn hợp phản ứng anilin với một β-ketoeste. Phản ứng được tiến hành với sự có mặt của acid Bronsted mạnh như acid metansulfonic, acid sulfuric, acid sulfuric- acid photphoric hoặc anhydrit acetic-acid sulfuric hoặc một acid Lewis như AlCl3 [26]. Phản ứng cộng Michael dẫn đến hình thành khung quinolin 6 b. Phản ứng oxi hóa Các quinolin-4-aldehyd thường được tổng hợp thông qua phản ứng oxi hóa các 4-methylquinolin tương ứng với selen dioxide. Theo một số tài liệu [10, 11] đã chỉ ra rằng, selen dioxide hoạt động như một tác nhân oxi hóa trong khoảng nhiệt độ rộng. Ngoài ra trong một số trường hợp mô tả rằng selen dioxide hoạt động như một tác nhân dehydro hóa nhẹ. Mặt khác, tác nhân này còn bẻ gãy liên kết C-C cùng kiểu tác động như chất oxi hóa Pb(COOCH3)4. Mặc dù ở nhiệt độ 350-400oC hoặc cao hơn, khi mà sự oxi hóa của SeO2 khó nhận ra, tính oxi hóa trên là đặc trưng duy nhất của SeO2. Sự oxi hóa của các nhóm hợp chất methylen và methyl linh động do ảnh hưởng của liên kết đôi liền kề, của nhóm carbonyl, hoặc vòng benzen liền kề là hiệu quả nhất trong khoảng nhiệt độ từ 50-150oC. Nhìn chung, các liên kết C-H hoạt động được oxi hóa thành keton hoặc aldehyd tương ứng: CH3COCH3 + CH3COCHO SeO2 + Se + H2O Ngoài ra, nguyên tử N trong dị vòng cũng có tác động tới sự oxi hóa của nhóm methylen hoặc nhóm methyl. Ví dụ, 4-methylquinolin chuyển hóa thành 4quinaldehyd: CHO CH3 SeO2 xylen N N Keton lỏng và các chất khác cũng có thể bị oxi hóa bằng phương pháp đun hồi lưu với selen dioxid trong vài giờ, gạn phần Se sau đó phân đoạn. Mặt khác, chất rắn cũng có thể đun hồi lưu với dung môi ethanol, acid acetic, anhydrid acetic, dioxan và một số dung môi khác. Việc lựa chọn dung môi phù hợp là rất quan trọng, dạng sản phẩm thu được có ảnh hưởng rất nhiều bởi dung môi được sử dụng. 7 Ví dụ, sự oxi hóa của nhóm methyl có thể bị dừng ở trạng thái alcohol do sử dụng acid acetic băng, anhydrid acetic và một số dung môi alcohol khác [24]. c. Tổng hợp 2-oxo-1,2-dihydro-quinolin-4-carbaldehyd 2-Oxo-1,2-dihydro-quinolin-4-carbaldehyd được tổng hợp từ acetoacetanilid thông qua phản ứng Knorr với sự có mặt của xúc tác acid H2SO4 bằng phương pháp đun hồi lưu truyền thống [26]. Sau đó tiến hành phản ứng oxi hóa với sự có mặt của selen dioxid dung môi dioxan: H3C CH 3COCH 2COOEt NH2 CH3 H3C O 0 O H2SO4 H3C 0 160 C NH 90_95 C CH3 N H SeO2 O di oxan CHO H3C N H O 1.1.3.2. Tổng hợp đi từ malonanilid hoặc malondianilid Malonanilid hoặc malondianilid trải qua phản ứng đóng vòng tạo ra các dẫn xuất của quinolin-2-on tương ứng dưới điều kiện nhiệt độ hoặc với acid polyphosphoric ở 140-150°C 1.1.4. Hoạt tính sinh học 2-Oxo-1,2-dihydro-quinolin-4-carbaldehyd là hợp chất hữu cơ đi từ dẫn xuất của quinolon với hoạt tính sinh học cao, như chống sốt rét, kháng tiểu cầu, kháng khuẩn, kháng nấm, chống viêm [17], có trong thuốc chống co giật, giảm đau, kháng virus…Các dẫn xuất của quinolon được sử dụng rộng rãi như thuốc kháng sinh trong việc chữa bệnh nhiễm trùng [21]. Ngoài ra các dẫn xuất của quinolon được sử dụng như chất xúc tác, chất ức chế ăn mòn, chất bảo quản. 8 1.2. TỔNG QUAN VỀ CHẤT LỎNG ION (IL) Chất lỏng ion, với những tính chất lí tưởng của nó, trong những năm gần đây đã được nghiên cứu ứng dụng trong rất nhiều lĩnh vực của hóa học (môi trường phản ứng, dung môi ly trích, xúc tác). Chất lỏng ion được xem như một môi trường phản ứng đầy hứa hẹn vì: hòa tan chọn lọc, tiết kiệm hóa chất, hiệu suất phản ứng cao, cô lập sản phẩm dễ dàng, sản phẩm sạch, hạn chế chất thải vào môi trường. Các nhà hóa học dự đoán rằng trong tương lai chất lỏng ion sẽ là thế hệ môi trường phản ứng mới thay thế cho thế hệ dung môi hữu cơ dễ bay hơi truyền thống. IL là muối, cũng như nhiều muối hữu cơ khác, nhưng có khả năng hòa tan trong rất nhiều dung môi hữu cơ phân cực. Một số IL hòa tan rất tốt trong nước, một số khác kỵ nước (hydrophobic). Chính vì thế, tùy theo lựa chọn, IL được sử dụng như dung môi cho nhiều phản ứng đặc biệt. Nhiều phản ứng cổ điển vốn đã biết khi khảo sát sử dụng IL thì hiệu suất tăng lên đáng kể có khi đến 100%. Các IL khá bền nhiệt mà lại không bay hơi trong điều kiện 200-300°C, đó là tiêu chuẩn lí tưởng để IL trở thành một dung môi an toàn cho môi trường (green solvents). 1.2.1. Cấu trúc của IL Dựa trên phân loại cations, thì IL có 3 nhóm chính:  Nhóm quaternary ammonium cation, đây là nhóm phổ biến nhất gồm các loại cation như -1H-imidazolium, morpholinium, pyrrolidinium, pipperidinium, ammonium, piperazinium, pyridinium ...  Nhóm phosphonium cation với nguyên tử mang điện dương là phosphor (P) .  Nhóm sulphonium cation với nguyên tử mang điện dương là nguyên tử lưu huỳnh (S). Dựa trên phân loại anion thì IL vô cùng đa dạng: acetate (CH3COO-); trifluoro-acetate (CF3COO- ); bis(trifluoromethanesulfonyl)imide ( CF3SO2)2N- ) hay viết tắt là TFSI hoặc NTf2, hexafluorophosphate (PF6- ); tetrafluoroborate (BF4); trifluoromethanesulfonate hay còn gọi là tripflet Tf3 (CF3SO3- ) ... Các nhà nghiên cứu Mỹ và Hà Lan đã phát hiện rằng, chất lỏng ion (IL) có thể mang lại những ứng dụng lớn trong điều chế dược phẩm. 9 Những đặc tính vật lí độc đáo của IL như tính bay hơi thấp và tính ổn định cao đã thu hút sự quan tâm của các nhà hóa học. Những ưu điểm vật lí này kết hợp với những đặc tính hóa học của IL đã được ứng dụng trong sản xuất dầu nhờn và các vật liệu đặc biệt. Hiện nay, Robin Rogers thuộc đại học Alabama (Mỹ) và các cộng sự đang tìm kiếm những đặc tính và ứng dụng khả năng sinh học của IL, đặc biệt trong sản xuất các loại thuốc giảm đau dùng trong y học. Đây là một phát hiện hoàn toàn mới. 1.2.2. Ứng dụng của IL trong tổng hợp hữu cơ 1.2.2.1. Ứng dụng trong khai thác dầu khí Chất lỏng ion có khả năng hoà tan rất nhiều dạng chất tan, vì vậy tính chất này đang được nhiều nhà nghiên cứu khảo sát để áp dụng ở qui mô công nghiệp. Ngày nay, các nhà nghiên cứu đã phát triển những hệ thống chất lỏng ion có khả năng làm sạch khí thiên nhiên để có thể khai thác khí này với hiệu quả kinh tế cao hơn. Theo các chuyên gia dầu khí, phần lớn các mỏ dầu tại châu Á đều chứa rất nhiều lưu huỳnh. Trong khi đó, dầu mỏ và khí thiên nhiên khai thác từ các mỏ dưới đáy biển thường bị bão hoà hơi thuỷ ngân. Hơi này gây ăn mòn thiết bị và có thể gây ra các vụ nổ. Năm 2008, phòng thí nghiệm chất lỏng ion thuộc Đại học Tổng hợp Queen – một trong những cơ sở đi tiên phong trong nghiên cứu và thương mại hoá các chất lỏng ion – đã được Công ty hoá dầu Petronas của Malaysia đề nghị nghiên cứu và phát triển một loạt chất lỏng ion có khả năng loại bỏ thuỷ ngân ra khỏi khí thiên nhiên một cách hiệu quả. Nhờ kết quả nghiên cứu này, năm 2011 Petronas đã vận hành một nhà máy qui mô lớn, trong đó 60 tấn chất lỏng ion được phân tán trên nền cứng để rửa hơi thuỷ ngân ra khỏi dòng khí thiên nhiên khai thác từ mỏ dầu. Phương pháp tách thuỷ ngân bằng chất lỏng ion của Petronas có hiệu quả cao gấp 5 lần các phương pháp khác (ví dụ: phương pháp sử dụng cacbon xốp tẩm lưu 10 huỳnh); và có thể xử lí cả những hàm lượng thuỷ ngân rất cao. Nếu nhà máy nói trên hoạt động có hiệu quả, mô hình đó sẽ được Petronas áp dụng trên khắp Malaysia. 1.2.2.2. Ứng dụng trong dược phẩm Hiện nay, các nhà nghiên cứu tại Viện Công nghệ Hoá học và sinh học (TCB, Bồ Đào Nha) đang tìm cách điều chế các hợp chất dược phẩm ở dạng chất lỏng ion. Họ cho biết, loại dược phẩm mới này có những ưu điểm rõ ràng so với dược phẩm dạng viên. Các nhà nghiên cứu nói trên đã tổng hợp 5 loại kháng sinh ampixilin ở dạng chất lỏng ion. Họ cho dung dịch amoniac kiềm nhẹ của ampixilin phản ứng với các dạng khác nhau của các cation hydroxit hữu cơ. Các cation này được thay thế bằng các muối amoniac, photpho, pyridini và methyl-1H-imidazoli, chúng được chuyển hoá thành các hydroxit trong cột trao đổi ion. Hiệu suất thu hồi ampixilin đạt 75 – 95 %. Theo các tác giả của công trình nghiên cứu này, penixilin ở dạng chất lỏng ion có 3 ưu điểm rõ ràng so với ampixilin dạng viên. Trước tiên, do loại thuốc này nằm ở dạng lỏng nên không cần phải hoà tan hợp chất tinh thể rắn trong nước. Về nguyên tắc, điều đó có nghĩa là chúng ta sẽ chỉ cần sử dụng lượng thuốc ít hơn nhiều mà vẫn đảm bảo hiệu quả điều trị. Ưu tiên thứ hai là, khả năng của thuốc đi qua thành tế bào được cải thiện. Kết quả khảo sát cho thấy, các loại thuốc ở dạng chất lỏng ion có khả năng thâm nhập màng lipo của tế bào tốt hơn những loại thuốc viên dạng ngắn. Ưu tiên thứ ba là tránh được hiện tượng đa hình thái của dược phẩm. Đây là khả năng của chất rắn tồn tại ở các dạng tinh thể khác nhau mà chỉ một dạng trong số đó là có hoạt tính dược lí. Những sự thay đổi nhỏ của những yếu tố bên ngoài, chẳng hạn như nhiệt độ, có thể khiến cho tinh thể chuyển sang dạng không có hoạt tính dược lí. Quá trình đó thường khiến cho dược phẩm trở thành hỗn hợp các dạng thành phần khác nhau, trong khi đó chỉ khoảng 50% là có tác dụng mong muốn. 11