Tài liệu Tổng hợp dẫn xuất pyrazole bằng phản ứng giữa propiophenone và phenylhydrazine với sự có mặt của xúc tác đồng (ii) và chất oxy hóa tempo

i ĈҤI HӐC QUӔC GIA TP. HCM 75ѬӠ1*ĈҤI HӐC BÁCH KHOA --------*------- TRҪ1$1.+ѬѪ1* TӘNG HӦP DҮN XUҨT PYRAZOLE BҴNG PHҦN ӬNG GIӲA PROPIOPHENONE VÀ PHENYLHYDRAZINE VӞI SӴ CÓ MҺT CӪ$;Ò&7È&ĈӖNG VÀ CHҨT OXY HÓA TEMPO Chuyên ngành: Kӻ Thuұt Hóa Hӑc Mã sӕ: 60520301 LUҰ19Ă17+Ҥ&6Ƭ &Ð1*75Î1+ĈѬӦ&+2¬17+¬1+7Ҥ, 75ѬӠ1*ĈҤ,+Ӑ&%È&+.+2$±Ĉ+4*-HCM &{QJWUuQKÿѭӧFKRjQWKjQKWҥL7UѭӡQJĈҥLKӑF%iFK.KRD±Ĉ+4*±HCM TP. HӖ CHÍ MINH, WKiQJQăP2021 +R&KL0LQKWKiQJQăP ii &{QJWUuQKÿѭӧFKRjQWKjQKWҥL7UѭӡQJĈҥLKӑF%iFK.KRD± Ĉ+4*-HCM &iQEӝKѭӟQJGүQNKRDKӑF 1: 76/r9NJ+j &iQEӝKѭӟQJGүQNKRDKӑF*6763KDQ7KDQK6ѫQ1DP &iQEӝFKҩPQKұQ[pW767UҫQ3KѭӟF1KұW8\rQ &iQEӝFKҩPQKұQ[pW761JX\ӉQĈăQJ.KRD /XұQYăQWKҥFVƭÿѭӧFEҧRYӋWҥL7UѭӡQJĈҥLKӑF%iFK.KRDĈHQG Tp. HCM, ngày 11 tháng 09 QăP WUӵFWX\ӃQ. 7KjQKSKҫQ+ӝLÿӗQJÿiQKJLiOXұQYăQWKҥFVƭJӗP 1. &KӫWӏFKKӝLÿӗQJ3*6761JX\ӉQ7Kӏ3KѭѫQJ3KRQJ 7KѭNt761JX\ӉQ7UҫQ9NJ 3KҧQELӋQ767UҫQ3KѭӟF1KұW8\rQ 3KҧQELӋQ761JX\ӉQĈăQJ.KRD 8ӹYLrQ76/r9NJ+j ;iFQKұQFӫD&KӫWӏFK+ӝLÿӗQJÿiQKJLi/9Yj7UѭӣQJ.KRDTXҧQOý chuyên QJjQKVDXNKLOXұQYăn ÿã ÿѭӧFVӱDFKӳDQӃXFy &+Ӫ7ӎ&++Ӝ,ĈӖ1* 75ѬӢ1*.+2$.Ӻ7+8Ұ7+Ï$+Ӑ& i ĈҤ,+Ӑ&48Ӕ&*,$73+&0 75ѬӠ1*ĈҤ,+Ӑ&%È&+.+2$ &Ӝ1*+Ñ$;­+Ӝ,&+Ӫ1*+Ƭ$9,ӊ71$0 ĈӝFOұS- 7ӵGR- +ҥQKSK~F 1+,ӊ09Ө/8Ұ19Ă17+Ҥ&6Ƭ +ӑWrQKӑFYLrQ75Ҫ1$1.+ѬѪ1*06+9 1Jj\WKiQJQăPVLQK1ѫLVLQK&j Mau &KX\rQQJjQK.ӻ7KXұW+yD+ӑF 0mVӕ : 60520301 I. 7Ç1 Ĉӄ 7¬,  Tәng hӧp dүn xuҩt pyrazole bҵng phҧn ӭng giӳa propiophenone và phenylhydrazine vӟi sӵ có mһt cӫD[~FWiFÿӗng và chҩt oxy hóa TEMPO II. 1+,ӊ09Ө9¬1Ӝ,'81*  7әQJKӧSYj[iFÿӏQKFҩXWU~FFӫDVҧQSKҭP-diphenyl-1H-S\UD]ROHWӯSKҧQ ӭQJJLӳDSURSLRSKHQRQHYjSKHQ\OK\GUD]LQHYӟLVӵFyPһWFӫDFKҩWR[LKyD7(032Yj [~FWiFÿӗQJ  .KҧRViWFiFÿLӅXNLӋQSKҧQӭQJNKiFQKDXQKҵPFҧLWKLӋQKLӋXVXҩWVҧQSKҭP chính.  3KkQOұSYj[iFÿӏQKFҩXWU~FFӫDFiFGүQ[XҩWS\UD]ROHVÿѭӧFWәQJKӧSWӯFӫD FiFGүQ[XҩWNKiFQKDXFӫDSURSLRSKHQRQHYjSKHQ\OK\GUD]LQH  7KӵFKLӋQPӝWVӕSKҧQӭQJNKҧRViWÿӇWuPKLӇXFѫFKӃSKҧQӭQJ III. 1*¬<*,$21+,ӊ09Ө24/05/2021 IV. 1*¬<+2¬17+¬1+1+,ӊ09Ө15/08/2021 V. &È1%Ӝ+ѬӞ1*'Ү1 1: 76/r9NJ+j &È1%Ӝ+ѬӞ1*'Ү1*6763KDQ7KDQK6ѫQ1DP Tp. HCM, ngày «tháng « QăP &È1%Ӝ+ѬӞ1*'Ү1 &È1%Ӝ+ѬӞ1*'Ү1 &+Ӫ1+,ӊ0%Ӝ0Ð1 75ѬӢ1*.+2$.Ӻ7+8Ұ7+Ï$+Ӑ& i LӠI CҦ0Ѫ1 LuұQYăQQj\NK{QJWKӇ hoàn thành nӃu không có sӵ hӛ trӧJL~Sÿӥ, khích lӋ cӫa các thҫy, cô trong khoa Kӻ thuұt Hóa hӑFĈҫu tiên, tôi xin gӱi lӡi cҧPѫQVkXVҳFÿӃn thҫ\Kѭӟng dүQ76/r9NJ+jYj*6763KDQ7KDQK6ѫQ1DP là nhӳQJQJѭӡLÿmWұn tình chӍ dүn tôi trong quá trình thӵc hiӋn luұQYăQ 7{LFNJQJ[LQFҧPѫQ7K6ĈһQJ9ăQ+jQJѭӡLOX{Qÿӗng hành, khích lӋKѭӟng dүn và hӛ trӧ kiӃn thӭc chuyên môn cho tôi hoàn thành tӕt luұQYăQQj\ Ngoài ra, các thҫy cô, anh chӏ trong phòng thí nghiӋP0$1$5FNJQJJL~Sÿӥ tôi rҩt nhiӅu trong viӋc tҥo nhiӅXÿLӅu kiӋn vӅ FѫVӣ vұt chҩWÿӇ tôi thӵc hiӋn thí nghiӋm tӕt nhҩt. CҧPѫQ761JX\ӉQ7KDQK7QJÿmFKӍ dүn tôi thӵc hiӋn thí nghiӋm; các bҥn, các em sinh viên cùng làm thí nghiӋm tҥL0$1$5ÿһc biӋt hai bҥn Phҥm Lý Duy ThuyӃt và NguyӉn Minh TiӃQÿmÿӗng hành cùng tôi hoàn thành luұQYăQ Sau cùng tôi xin cҧPѫQVkXVҳFÿӃQJLDÿuQKOX{QErQFҥQKÿӝng viên, và là chӛ dӵa vӳng chҳc vӅ vұt chҩt lүn tinh thҫQÿӇ tôi yên tâm hoàn thành tӕt luұQYăQWURQJWKӡi gian qua. TrҫQ$Q.KѭѫQJ ii TÓM TҲT LUҰ19Ă1 Trong luұQYăQQj\, mӝWSKѭѫQJSKiSPӟLÿӇ tәng hӧp dүn xuҩt pyrazole bҵng phҧn ӭng JKpSÿ{LÿyQJYzQJgiӳa propiophenone vӟi phenylhydrazine ÿmÿѭӧc giӟi thiӋu. Phҧn ӭQJÿѭӧc thӵc hiӋn vӟi sӵ có mһt cӫa xúc tác Cu(OAc)2 và chҩt oxi hóa TEMPO trong dung môi DMF. Nghiên cӭXÿmFKӭng minh rҵng viӋc thêm acetic acid vào pha phҧn ӭng có thӇ cҧi thiӋQÿiQJNӇ hiӋu suҩt sҧn phҭm. 3KѭѫQJSKiSQj\ÿm ÿѭӧc áp dөng cho nhiӅu dүn xuҩt cӫDNHWRQHYjSKHQ\OK\GUD]LQHWKXÿѭӧc các dүn xuҩt S\UD]ROHWѭѫQJӭng có hiӋu suҩt tӯ vӯDÿӃn cao. Tuy nhiên khi có mһt nhóm thӃ tҥi vӏ trí ortho trên vòng benzene cӫa propiophenone hoһc nhiӅXQKyPK~WÿLӋn tӱ trên vòng benzene cӫa phenylhydrazine, phҧn ӭng xҧ\UDNK{QJÿiQJNӇ. iii ABTRACT In this work, a novel method for the synthesis of the pyrazole derivative via cyclic coupling of propiophenone with phenylhydrazine was introduced. The reaction was carried out in the DMF solvent in the presence of the Cu(OAc)2 catalyst, the TEMPO oxidant. The experimental results showed that addition of acetic acid to the reaction could lead to a significant improvement in the product generation. The synthetic protocol was efficiently applied to different ketones and phenylhydrazine, producing corresponding pyrazoles in moderate-to-good yields. However, the presence of either a substituent at the ortho position of propiophenone or many electron-withdrawing substituents on the benzene ring of phenylhydrazine made the reaction occur with difficulty. iv LӠ,&$0Ĉ2$1 HӑFYLrQFDPÿRDQÿk\OjF{QJWUuQKQJKLrQFӭu cӫa bҧn thân hӑc viên. Các kӃt quҧ nghiên cӭu và các kӃt luұn trong luұQYăQOjWUXQJWKӵc, không sao chép tӯ bҩt kǤ mӝt nguӗn njRYjGѭӟi bҩt kǤ hình thӭc nào. Trong quá trình làm hӑc viên có tham khҧo các tài liӋu liên quan nhҵm khҷQJÿӏnh thêm sӵ tin cұy và cҩp thiӃt cӫDÿӅ tài. ViӋc tham khҧo các nguӗn tài liӋXÿmÿѭӧc thӵc hiӋn trích dүn và ghi nguӗn tài liӋXÿ~QJTX\ÿӏnh. Hӑc viên TrҫQ$Q.KѭѫQJ v MӨC LӨC LӠI CҦ0Ѫ1 .................................................................................................................. i TÓM TҲT LUҰ19Ă1 .................................................................................................ii ABTRACT .................................................................................................................... iii LӠ,&$0Ĉ2$1 .......................................................................................................... iv MӨC LӨC ....................................................................................................................... v DANH MӨC HÌNH ҦNH ............................................................................................vii DANH MӨC BҦNG ....................................................................................................... x DANH MӨC TӮ VIӂT TҲT........................................................................................ xi &+ѬѪ1*7ӘNG QUAN.......................................................................................... 1 *LӟLWKLӋX.............................................................................................................. 1 1.1.1. 3\UD]ROHYjFiFGүQ[XҩWFӫDS\UD]ROH........................................................... 2 1.1.2. ӬQJGөQJFӫDFiFGүQ[XҩWS\UD]ROH ............................................................. 3 1.1.2.1. ӬQJGөQJFӫDS\UD]ROHWURQJGѭӧF SKҭP .................................................. 3 1.1.2.2. ӬQJGөQJFӫDS\UD]ROHWURQJQ{QJQJKLӋS................................................. 7 1.1.2.3. 0ӝWVӕӭQJGөQJNKiF FӫDS\UD]ROH ............................................................ 8 1.1.3. &iFSKѭѫQJSKiSWәQJKӧSFiFGүQ[XҩWSyrazole ...................................... 9 3KѭѫQJSKiSWәQJKӧS-diphenyl-1H-S\UD]ROHÿmÿѭӧFEiRFiRWUѭӟF ÿk\ .......................................................................................................................... 13 0өFWLrXÿӅWjL ................................................................................................... 17 &+ѬѪ1*7+Ӵ&1*+,ӊ0 .................................................................................. 19 1ӝLGXQJQJKLrQFӭX ......................................................................................... 19 3KѭѫQJSKiSQJKLrQFӭX................................................................................... 19 +yDFKҩWYjWKLӃWEӏ ........................................................................................... 19 +yDFKҩW .......................................................................................................... 19 7KLӃWEӏ ............................................................................................................ 22 4X\WUuQKWәQJKӧS-diphenyl-1H-pyrazole ............................................... 23 ĈѭӡQJFKXҭQ*&FӫDVҧQSKҭP-diphenyl-1H-pyrazole ......................... 24 vi 7әQJKӧSFiFGүQ[XҩW-diphenyl-1H-S\UD]ROHFiFGүQ[XҩWS\UD]ROHFy QKyPWKӃYӏWUtYjFiFGүQ[XҩWLQGD]ROHV ..................................................... 26 4X\WUuQKWәQJKӧSFiFGүQ[XҩWS\UD]ROHVWӯFiFNHWRQHYj phenylhydrazine ....................................................................................................... 26 4X\WUuQKWәQJKӧSFiFGүQ[XҩWS\UD]ROHVWӯFiFGүQ[XҩWNKiFQKDXFӫD phenylhydrazine ....................................................................................................... 27 4X\WUuQKWәQJKӧSFiFGүQ[XҩWLQGD]ROHVWӯ¶-nitropropiophenone và ¶-acetophenone ........................................................................................................ 28 &+ѬѪ1* .ӂ748Ҧ9¬7+Ҧ2/8Ұ1 ........................................................ 29 .KҧRViWҧQKKѭӣQJFӫDÿLӅXNLӋQSKҧQӭQJ ................................................. 29 ҦQKKѭӣQJFӫDQKLӋWÿӝ ................................................................................ 29 3.1.ҦQKKѭӣQJFӫDFKҩWR[\KyD ......................................................................... 30 ҦQKKѭӣQJFӫDGXQJP{L .............................................................................. 33 ҦQKKѭӣQJFӫDORҥL[~FWiFÿӗQJ ................................................................. 35 ҦQKKѭӣQJFӫDDFLGKӳXFѫ .......................................................................... 36 ҦQKKѭӣQJFӫDWӍOӋWiFFKҩW ......................................................................... 38 ҦQKKѭӣQJFӫDOѭӧQJFKҩWR[\KyD .............................................................. 40 ҦQKKѭӣQJFӫDOѭӧQJGXQJP{L ................................................................... 41 ҦQKKѭӣQJFӫDKjPOѭӧQJ[~FWiF&X2$F2 ............................................. 42 ҦQKKѭӣQJFӫDKjPOѭӧQJDFHWLFDFLG ....................................................... 43 ҦQKKѭӣQJFӫDWKӡLJLDQSKҧQӭQJ ............................................................ 44 ҦQKKѭӣQJFӫDFiFQKyPWKӃNKiFQKDXÿӃQKLӋXVXҩWFӫDSKҧQӭQJ ........ 46 ҦQKKѭӣQJQKyPWKӃWUrQSURSLRSKHQRQHYjFiFNHWRQHNKiF ................. 46 ҦQKKѭӣQJQKyPWKӃFӫDSKHQ\OK\GUD]LQH ................................................ 50 &+ѬѪ1*.ӂT LUҰN VÀ KIӂN NGHӎ.............................................................. 55 TÀI LIӊU THAM KHҦO ........................................................................................... 57 PHӨ LӨC ...................................................................................................................... 65 vii DANH MӨC HÌNH ҦNH Hình 1.1 Cҩu trúc pyrazoles. ............................................................................................ 2 Hình 1.2 Sӵ chuyӇQÿәi giӳDFiFÿӗng phân cӫa 1H-pyrazole [8] .................................. 2 Hình 1.3 Tәng quan vӅ hoҥt tính sinh hӑc cӫa pyrazole. ................................................ 3 Hình 1.4 Các phân tӱ thuӕc chӭa pyrazole. [32] ............................................................. 4 Hình 1.5 Các hӧp chҩt bҧo vӋ thӵc vұt dӵa trên Pyrazole [34] ....................................... 8 Hình 1.6 Tәng hӧp dүn xuҩt pyrazole tӯ hӧp chҩt 1,3-dicarbonyl [47] .......................... 9 Hình 1.7 Tәng hӧp pyrazole tӯ ketone acetylic [48] ..................................................... 10 Hình 1.8 Tәng hӧp pyrazole tӯ vinyl ketone [49] ......................................................... 10 Hình 1.9 Tәng hӧp pyrazole tӯ vinyl ketone vӟi các nhóm chӭc có thӇ loҥi bӓ (leaving group) [50] ..................................................................................................................... 10 Hình 1.10 Tәng hӧp pyrazole tӯ hӧp chҩt diazole [51] ................................................. 10 Hình 1.11 Tәng hӧp pyrazole tӯ sydnone và alkyne[52]............................................... 11 Hình 1.12 Tәng hӧp pyrazole tӯ nitrilimines và alkene[53] .......................................... 11 Hình 1.13 Tәng hӧp pyrazole thông qua sӵ hình thành cӫa dүn xuҩt carbonyl [54] ..... 11 Hình 1.14 Tәng hӧp pyrazole thông qua sӵ hình thành hӧp chҩt hydrazone [55,56] ... 12 Hình 1.15 Tәng hӧp pyrazole tӯ pyranone [57] ............................................................ 12 Hình 1.16 Tәng hӧp pyrazoles tӯ furandione [58] ........................................................ 12 Hình 1.17 Tәng hӧp pyrazoles tӯ pyrimidine [59] ........................................................ 12 Hình 1.18 Tәng hӧp pyrazoles tӯ imidazole [60] .......................................................... 13 Hình 1.19 Tәng hӧp 1,3-diphenyl-1H-pyrazole bҵng phҧn ӭng cӫa phenylpropynone và hydrazine hydrochloride [62] ......................................................................................... 14 Hình 1.20 Phҧn ӭng tәng hӧSS\UD]ROHGѭӟi sӵ hӛ trӧ cӫa vi sóng. [63] ...................... 14 Hình 1.21 Sӵ kӃt hӧp cӫa diphenylhydrazone và ethylene glycol [64] ......................... 15 Hình 1.22 Phҧn ӭng cӫa 3-butoxy-1-phenyl-2E-propen-1-one và phenylhydrazine [65] ........................................................................................................................................ 16 Hình 1.23 Tәng hӧp pyrazole thông qua quá trình oxi hóa vӟi xúc tác CuBr [66] ....... 16 viii Hình 1.24 Phҧn ӭng giӳa N-phenylsydnone và phenylacetylene [67] ........................... 17 +uQKĈLӅu chӃ 1,3-diphenyl-1H-pyrazole tӯ các imines QLWULOHYjDFHW\OHQHÿѭӧc tҥo ra trong hӋ thӕng phҧn ӭng hai buӗng [68] .............................................................. 17 Hình 2.1 Tәng hӧp 1,3-diphenyl-1H-pyrazole tӯ phҧn ӭng giӳa propiophenone và phenylhydrazine vӟi sӵ có mһt cӫa chҩWR[LKyDYj[~FWiFÿӗng. ................................ 24 +uQKĈѭӡng chuҭn GC cӫa sҧn phҭm so vӟi diphenyl ether ................................... 25 Hình 2.3 Phҧn ӭng tәng hӧp giӳa các dүn xuҩt ketone và phenylhydrazine ................. 26 Hình 2.4 Phҧn ӭng tәng hӧp giӳa propiophenone và các dүn xuҩt phenylhydrazine.... 27 Hình 2.5 Phҧn ӭng tәng hӧp indazole giӳa các dүn xuҩW ¶-nitroacetophenone và phenylhydrazine ............................................................................................................. 28 +uQKĈLӅu kiӋn khҧo sát cӫa phҧn ӭng giӳa propiophenone và phenylhydrazine... 29 Hình 3.2 KӃt quҧ khҧo sát ҧQKKѭӣng cӫa nhiӋWÿӝ lên hiӋu suҩt phҧn ӭng (rt = nhiӋWÿӝ phòng). ........................................................................................................................... 30 Hình 3.3 KӃt quҧ khҧo sát ҧQKKѭӣng cӫa chҩt oxy hóa lên hiӋu suҩt phҧn ӭng. ......... 31 Hình 3.4 Sӵ hình thành 3-methyl-2-phenyl-1H-indole thông qua phҧn ӭng Fischer giӳa propiophenone và phenylhydrazine. .............................................................................. 32 Hình 3.5 KӃt quҧ khҧo sát ҧQKKѭӣng cӫa dung môi lên hiӋu suҩt phҧn ӭng. ............... 34 Hình 3.6 KӃt quҧ khҧo sát ҧQKKѭӣng cӫa loҥL[~FWiFÿӗng lên hiӋu suҩt phҧn ӭng. .. 36 Hình 3.7 KӃt quҧ khҧo sát ҧQKKѭӣng cӫa loҥi acid lên hiӋu suҩt phҧn ӭng ................. 37 Hình 3.8 Sӵ hình thành 1,6-diphenylhexane-1,6-dione khi sӱ dөng formic acid. ......... 38 Hình 3.9 KӃt quҧ khҧo sát ҧQKKѭӣng cӫa tӍ lӋ mol tác chҩt lên hiӋu suҩt phҧn ӭng. ... 39 Hình 3.10 KӃt quҧ khҧo sát ҧQKKѭӣng cӫDOѭӧng chҩt oxy hóa lên hiӋu suҩt phҧn ӭng ........................................................................................................................................ 41 Hình 3.11 KӃt quҧ khҧo sát ҧQKKѭӣng cӫDOѭӧng dung môi lên hiӋu suҩt phҧn ӭng. .. 42 Hình 3.12 KӃt quҧ khҧo sát ҧQKKѭӣng cӫDOѭӧng chҩt xúc tác lên hiӋu suҩt phҧn ӭng. ........................................................................................................................................ 43 Hình 3.13 KӃt quҧ khҧo sát ҧQKKѭӣng cӫDOѭӧng acid lên hiӋu suҩt phҧn ӭng. ........... 44 ix Hình 3.14 KӃt quҧ khҧo sát ҧQKKѭӣng cӫa thӡi gian phҧn ӭng lên hiӋu suҩt phҧn ӭng. ........................................................................................................................................ 45 Hình 3.15 Thí nghiӋm tìm hiӇXFѫFKӃ phҧn ӭng. ......................................................... 53 +uQK&ѫFKӃ ÿӅ xuҩt cho phҧn ӭQJJKpSÿ{LFӫa propiophenone và phenylhydrazine. ........................................................................................................................................ 54 x DANH MӨC BҦNG Bҧng 1.1 Mӝt sӕ sҧn phҭm tӵ nhiên có chӭa vòng pyrazole ........................................... 5 Bҧng 2.1 Danh mөc hóa chҩt sӱ dөng trong nghiên cӭu. .............................................. 20 Bҧng 3.1. Tәng hӧp các dүn xuҩt pyrazole tӯ các dүn xuҩt cӫa propiophenone và các ketone khác..................................................................................................................... 47 Bҧng 3.2. Tәng hӧp các dүn xuҩt indazole tӯ ¶-QLWURSURSLRSKHQRQH Yj ¶nitroacetophenone. ......................................................................................................... 50 Bҧng 3.3. Các dүn xuҩt cӫa tác chҩWSKHQ\OK\GUD]LQHÿѭӧc nghiên cӭu. ...................... 51 xi DANH MӨC TӮ VIӂT TҲT AcOH Acetic acid DMF N,N-dimethylformamide DMSO Dimethyl sulfoxide DTBP Di-tert-Butyl peroxide Equiv. (TXLYDOHQWÿѭѫQJOѭӧng) EtOAc Ethyl acetate GC Gas chromatography (Sҳc ký khí) GC-MS Gas chromatography ± mass spectrometry (Sҳc ký khí ghép khӕi phә) NMR Nuclear magnetic resonance (Phә cӝQJKѭӣng tӯ hҥt nhân) PivOH Pivalic acid RT Room temperature (NhiӋWÿӝ phòng) TBHP Tert-butyl hydrogenperoxide TEMPO 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxy 4-OH-TEMPO 4-Hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-oxyl THF Tetrahydrofuran 1 &+ѬѪ1*7ӘNG QUAN 1.1. Giӟi thiӋu Hӧp chҩt dӏ vòng là nhӳng hӧp chҩWWURQJÿyPӝt hoһc nhiӅu nguyên tӱ cӫa vòng là dӏ nguyên tӱ2163«&K~QJFyWKӇ OjYzQJWKѫPÿѫQJLҧn hoһc vòng không WKѫP>1]. Các dӏ vòng tҥo thành nhóm hӧp chҩt hӳXFѫOӟn nhҩt và ngày càng trӣ nên quan trӑQJKѫQWURQJWҩt cҧ các khía cҥnh cӫa hóa hӑc ӭng dөng và nghiên cӭu [2]. Các hӧp chҩt dӏ vòng là nguyên liӋu sinh hóa cҫn thiӃt cho sӵ sӕQJYjÿyQJPӝt vai trò quan trӑQJWURQJTXiWUuQKWUDRÿәi chҩt cӫa tҩt cҧ các tӃ bào sӕng, ví dө QKѭYLWDPLQYjWLӅn chҩWÿӗng enzym thiamine, riboflavin, v.v. Bên cҥQKÿy$[LWQXFOHLFOjFKҩt hóa hӑc mang thông tin di truyӅn kiӇm soát sӵ kӃ thӯa, bao gӗm các chuӛi dài cӫDFiFÿѫQYӏ dӏ YzQJÿѭӧc liên kӃt lҥi vӟi nhau bӣi nhiӅu loҥi vұt liӋu [3]. Dӏ vòng tӗn tҥi trong rҩt nhiӅu sҧn phҭm tӵ nhiên, chҷng hҥQQKѭQӝi tiӃt tӕNKiQJVLQKGѭӧc phҭm, thuӕc diӋt cӓ, thuӕc nhuӝm, mӻ phҭm, nhӵa, hóa chҩt nông nghiӋp hoҥt tính sinh hӑc và các sҧn phҭm khác có tҫm quan trӑng kӻ thuұt (chҩt ӭc chӃ ăQPzQWKXӕc chӕng lão hóa, chҩt bҧo quҧn, chҩt әQÿӏnh, v.v.) [4]. Bên cҥQKÿyGӏ vòng tәng hӧp có các ӭng dөng thӵc tӃ QKѭGXQJP{LFKҩt chӕng oxy hóa và chҩWWăQJWӕFOѭXKyDWURQJQJjQKF{QJQJKLӋp cao su và hҫu hӃt chúng ÿѭӧc sӱ dөng làm chҩt trung gian quan trӑng trong quá trình tәng hӧp. Ngày nay, sӕ Oѭӧng lӟn các hӧp chҩt dӏ YzQJQj\ÿmÿѭӧc biӃWÿӃn và con sӕ Qj\ÿDQJWăQJOrQUҩt nhanh. Bên cҥnh loҥi nguyên tӱ cҩu thành vòng thì sӕ Oѭӧng nguyên tӱ rҩt quan trӑng vì ÿiӅu này quyӃWÿӏQKNtFKWKѭӟc vòng. Vòng nhӓ nhҩt có thӇ có ba cҥnh, các vòng quan trӑng nhҩt là dӏ YzQJQăPYjViXFҥnh [2]. Trong sӕ các hӧp chҩt dӏ vòng, hӧp chҩt chӭa QLWѫYjFiFGүn xuҩt cӫa chúng là mӝt nguӗn hӳu ích cӫDFiFWiFQKkQÿLӅu trӏ. Chúng là FѫVӣ xây dӵng cӫa sӵ sӕng do chúng xuҩt hiӋn rӝng rãi trong tӵ QKLrQYjÿyQJYDLWUz quan trӑng trong quá trình chuyӇQKyDWUDRÿәi chҩt ӣ tҩt cҧ các sinh vұt [5]. Ví dө, chúng là thành phҫQFѫEҧn cӫa cҧ DNA và RNA và các ribosome tәng hӧp protein mà hҫu hӃt 2 là RNA. Các dӏ YzQJQLWѫNKiFQKDXOjFiFQKyPFKӭc chính trong nhiӅu coenzyme làm trung gian cho các chuyӇQKyDWUDRÿәi chҩt chính: tӯ DOGHK\GHS\ULGLQHÿѫQYzQJӣ dҥng coenzyme vitamin B6, pyridine carboxamide trong coenzyme nicotinamide và trung tâm phҧn ӭQJPHWK\OWKLD]ROLXPWURQJYLWDPLQ%7KHRÿyQKLӅu nhóm dӏ YzQJQLWѫQKѭ S\UUROHS\UD]ROHLPLGD]ROHWULD]ROHYjWHWUD]ROHÿmWUӣ thành chӫ ÿӅ thú vӏ trong tәng hӧp hӳXFѫ 1.1.1. Pyrazole và các dүn xuҩt cӫa pyrazole Pyrazole (hình 1.1) ÿm ÿyQJPӝt phҫn quan trӑng trong viӋc phát triӇn lý thuyӃt trong hóa hӑc dӏ YzQJYjFNJQJÿѭӧc sӱ dөng rӝng rãi trong tәng hӧp hӳXFѫ1ăP nhà hóa hӑFQJѭӡLĈӭc Ludwig Knorr và các cӝng sӵ ÿmWәng hӧp các hӧp chҩt có chӭa pyrazole thông qua phҧn ӭng cӫa ethyl acetoacetate vӟi phenyl hydrazine, tҥo ra 1phenyl-3-methyl-5-pyrazolone [6]. KӇ tӯ khi dүn xuҩWS\UD]RORQHÿҫu tiên ± antipyrine ÿѭӧc giӟi thiӋXÿӇ sӱ dөQJWURQJÿLӅu trӏ ÿDXYLrPYjVӕWYjRQăPFiFGүn xuҩt pyrazole ÿmQKұQÿѭӧc sӵ FK~êÿáng kӇ. Hình 1.1 Cҩu trúc pyrazoles. Pyrazole là chҩt rҳQNK{QJPjXFyÿLӇm nóng chҧy 69-ƒ&YjOjED]ѫ\Ӄu, vӟi pKb 11,5 (pKa cӫa axit liên hӧp 2,49 ӣ 25 °C) [7@ĈLӇm sôi cӫa pyrazole là 186-188 °C), pyrazole tӗn tҥi ӣ hai dҥQJÿӗng phân giӕng nhau và không tách rӡi nhau do sӵ chuyӇQÿәi nhanh chóng giӳDFiFÿӗQJSKkQFăQJhình 1.2) [8]. Hình 1.2 Sӵ chuyӇQÿәi giӳDFiFÿӗng phân cӫa 1H-pyrazole [8] 3 Pyrazole tҥo thành mӝt hӑ dӏ vòng quan trӑng bao gӗm mӝt loҥt các sҧn phҭm tәng hӧSFNJQJQKѭWӵ nhiên có ӭng dөQJÿDGҥQJWURQJFiFOƭQKYӵc NKiFQKDXQKѭF{QJQJKӋ, y hӑc và nông nghiӋp. Mӝt sӕ hӧp chҩWS\UD]ROHÿyQJPӝt vai trò quan trӑng trong hóa hӑc vұt chҩWQKѭFKҩt bán dүn [9], tinh thӇ lӓng [10@YjÿL-ӕt phát quang hӳXFѫ>11]. Các dӏ vòng chӭDQKkQS\UD]ROHFNJQJÿѭӧc các nhà hóa hӑc hӳXFѫTXDQWkPÿiQJNӇ vì ӭng dөng cӫa chúng làm thuӕc thӱ tәng hӧp trong các phҧn ӭQJÿDWKjQKSKҫn [12], chҩt trӧ bҩWÿӕi xӭng [13] và chҩt tҥo guanylating [14@1JѭӡLWDFNJQJSKiWKLӋn ra rҵng các pyrazole ÿѭӧc thay thӃ khác nhau hoҥWÿӝQJQKѭWKXӕc thӱ chelation và chiӃt cho nhiӅu ion kim loҥi [15]. Bên cҥQKÿyFiFGүn xuҩt pyrazole có phә hoҥt tính sinh hӑc rӝng (hình 1.3), khiӃQFK~QJÿѭӧc chú ý nhiӅXKѫQWURQJGѭӧc phҭm. Các dүn xuҩWS\UD]ROHOjWkPÿLӇm thu hút cӫa các nhà hóa hӑc hӳXFѫGRFiFÿһc WtQKÿDGҥQJFRQÿѭӡng dӉ tiӃp cұn, phҥm vi hoҥWÿӝng sinh hӑFÿDGҥng và nhiӅu ӭng dөng công nghiӋp. Hình 1.3 Tәng quan vӅ hoҥt tính sinh hӑc cӫa pyrazole. 1.1.2. Ӭng dөng cӫa các dүn xuҩt pyrazole 1.1.2.1. Ӭng dөng cӫa pyrazole WURQJGѭӧc phҭm Pyrazole tӗn tҥi trong nhiӅu dҥng phân tӱ nhӓ khác nhau thӇ hiӋQÿҫ\ÿӫ các hoҥt tính sinh hӑFQKѭFKӕng vi khuҭn [16], kháng nҩm [17], chӕng lao [18], chӕng viêm [19], 4 chӕng co giұt [20, 21], chӕQJXQJWKѭNKiQJYL-rút [22], ӭc chӃ men chuyӇn (ACE) [23], bҧo vӋ thҫn kinh [24], chҩWÿӕi kháng thө thӇ cholecystokinin-1 [25], và hoҥWÿӝng cӫa estrogen (ER) [26]. NhiӅu hӧp chҩt chӭD S\UD]ROH ÿm ÿѭӧc công nhұQ OkP VjQJ QKѭ antipyrine hoһc phenazone (giҧPÿDXYjKҥ sӕt), metamizole hoһc dipyrone (giҧPÿDX và hҥ sӕt), aminopyrine hoһc aminophenazone (chӕng viêm, hҥ sӕt và giҧP ÿDX phenylbutazone (chӕng viêm, hҥ sӕt chӫ yӃXÿѭӧc sӱ dөQJWURQJYLrP[ѭѫQJNKӟp, viêm khӟp dҥng thҩSYLrPÿӕt sӕng), sulfinpyrazone (bӋnh gút mãn tính) và oxyphenbutazone (hҥ sӕt, giҧPÿDXFKӕng viêm, giҧm uricosuric nhҽ). Bên cҥQKÿy3\UD]ROHWKӇ hiӋn tiӅm QăQJWURQJÿLӅu trӏ +,9YjXQJWKѭFNJQJOjPӝWÿLӇm quan trӑQJÿӇ trӣ thành mөc tiêu tәng hӧp cӫa nhiӅu nhà nghiên cӭu trong nhӳQJ QăP JҫQ ÿk\ KӃt quҧ là nhiӅu loҥi pyrazole biӃQWtQKÿmÿѭӧc tәng hӧp và nghiên cӭu vӟi mөFÿtFKWuPUDSKѭѫQJSKiS ÿLӅu trӏ hiӋu quҧ các bӋnh nghiêm trӑQJQKѭYұy [27-31]. Hình 1.4 Các phân tӱ thuӕc chӭa pyrazole. [32] 5 Vӟi các hoҥt tính sinh hӑc quan trӑng cӫDFK~QJS\UD]ROHÿmWUӣ thành tác nhân ÿLӅu trӏ có giá trӏ quan trӑng trong y hӑc. Các dӏ vòng này có thӇ ÿѭӧc tìm thҩy trong mӝt sӕ loҥi thuӕFÿmÿѭӧc nghiên cӭu và có ӭng dөQJÿLӅu trӏ ÿDGҥng (hình 1.4) [32]. Bên cҥQKÿyQKӳng sҧn phҭm tӵ nhiên có chӭa phân tӱ S\UD]ROHFyFiFÿһFWtQKVLQKOêGѭӧc OêYjÿӝc tính khác nhau (bҧng 1.1) [33]. Bҧng 1.1 Mӝt sӕ sҧn phҭm tӵ nhiên có chӭa vòng pyrazole Tên sҧn phҭm Withasomnine ¶-Hydroxywithasomnine ¶-Methoxywithasomnine CTCT Ӭng dөng - Thuӕc giҧPÿDX - Chӕng viêm, trҫm cҧm ± CNS (HӋ thҫn kinh trung ѭѫQJ) ± HӋ tuҫn hoàn Pyrazofurin - Chӕng khӕi u Pyrazofurin B - Kháng vi-rút - Chӕng khӕi u Formycin - Kháng vi-rút 6 Fluviols (A±E) - Kháng khuҭn Oxoformycin B ± Chҩt chuyӇn hóa cӫa Formycin và Formycin B - Cytotoxic