Tài liệu Tổng hợp cấu trúc một số hợp chất mới ủa quinolin

.. ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM LÊ MINH QUÝ TỔNG HỢP, CẤU TRÚC MỘT SỐ HỢP CHẤT MỚI CỦA QUINOLIN LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC THÁI NGUYÊN - 2020 ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM LÊ MINH QUÝ TỔNG HỢP, CẤU TRÚC MỘT SỐ HỢP CHẤT MỚI CỦA QUINOLIN Ngành: Hóa Hữu cơ Mã số: 8 44 01 14 LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC Cán bộ hướng dẫn khoa học: TS. Dương Ngọc Toàn THÁI NGUYÊN - 2020 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan các số liệu, kết quả trong luận văn là hoàn toàn trung thực chưa từng được công bố trong một công trình khoa học nào khác. Thái Nguyên, tháng 10 năm 2020 Tác giả luận văn Lê Minh Quý i LỜI CẢM ƠN Trong quá trình hoàn thành luận văn này, tôi đã nhận được rất nhiều sự giúp đỡ của các tập thể và cá nhân. Trước hết, tôi xin được tỏ lòng biết ơn và gửi lời cám ơn chân thành đến TS.Dương Ngọc Toàn, người trực tiếp hướng dẫn, đã tận tình chỉ bảo và hướng dẫn tôi hoàn thành luận văn này. Xin chân thành cảm ơn tập thể các quý thầy, cô giáo trong Khoa Hóa học, Tổ Hóa học Hữu cơ, Khoa Sau Đại học - trường Đại học Sư Phạm - Đại học Thái Nguyên đã quan tâm, góp ý, hỗ trợ và tạo mọi điều kiện tốt nhất trong quá trình tôi học tập, nghiên cứu và thực hiện luận văn. Tôi xin cảm ơn gia đình, bạn bè, các học viên đã luôn bên cạnh động viên, khuyến khích giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn. Do giới hạn kiến thức của bản thân nên trong quá trình nghiên cứu, hoàn thành luận văn, tôi vẫn còn nhiều thiếu sót và hạn chế, kính mong nhận được sự chỉ dẫn và góp ý của các thầy, cô giáo để luận văn của tôi được hoàn thiện hơn. Trân trọng cảm ơn! Thái Nguyên, tháng 10 năm 2020 Học viên Lê Minh Quý ii MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN ................................................................................................... i LỜI CẢM ƠN ....................................................................................................... ii MỤC LỤC............................................................................................................iii DANH MỤC BẢNG, SƠ ĐỒ ................................................................................ vi MỞ ĐẦU .............................................................................................................. 1 Chương 1: TỔNG QUAN .................................................................................... 3 1.1. Sơ lược về Quinolin ...................................................................................... 3 1.1.1. Các phương pháp tổng hợp quinolin ......................................................... 4 1.2 Sơ lược về xeton α,β-không no ................................................................... 14 1.2.1 Cấu tạo của xeton α,β-không no ............................................................... 14 1.2.2 Tổng hợp xeton α,β-không no theo Claisen-Schmidt .............................. 14 1.2.3 Tổng hợp xeton α,β-không no từ 1-(5-nitrothiophen-2-yl)ethanone ....... 16 1.2.4 Tổng hợp xeton α,β-không no đi từ 4-(cyclopentyloxy)benzaldehyde .... 16 1.2.5 Tổng hợp xeton α,β-không no đi từ 2-acetylcyclopentanone và các dẫn xuất benzaldehyde ................................................................................... 18 1.3 Các dẫn xuất benzothiazepin ....................................................................... 18 1.3.1. Các phương pháp tổng hợp...................................................................... 18 1.3.2 Hoạt tính sinh học của dẫn xuất benzothiazepin ...................................... 22 Chương 2: THỰC NGHIỆM ............................................................................. 23 2.1 Sơ đồ phản ứng ............................................................................................ 23 2.2 Tổng hợp 4-hiđroxi-6-metylpiranoquinolin-2,5-đion (giai đoạn i) ............. 24 2.3 Tổng hợp 3-acetyl -4-hydroxy-n-methyl-2(1H)-quinolon (giai đoạn ii) .... 24 2.4 Tổng hợp các xeton α,β-không no (giai đoạn iii) ........................................ 25 2.4.1 Tổng hợp 3-(3’’-chlorophenyl)-1-(4’-hidroxy-N-methyl-2(1H)- quinolon-3’-yl)prop-2-enon (5a) ............................................................. 25 2.4.2 Tổng hợp 3-(3’’-methylphenyl)-1-(4’-hidroxy-N-methyl-2(1H)- quinolon-3’-yl)prop-2-enon (5b) ............................................................. 26 iii 2.4.3 Tổng hợp 3-(4’’-(dimethylamino)phenyl)-1-(4’-hidroxy-N-methyl2(1H)-quinolon-3’-yl)prop-2-enon (5c) .................................................. 26 2.4.4 Tổng hợp 3-(2”-Thienyl)-1-(4’-hidroxy-N-methyl-2(1H)-quinolon-3’yl)prop-2-enon (5d) ................................................................................. 26 2.5 Tổng hợp các hợp chất 2-aryl-4-(4’-hydroxy-n-metyl-2’-(1H)-quinolon3’-yl)-1,5-benzothiazepin (giai đoạn iv) ................................................. 27 2.5.1 Sơ đồ tổng hợpcác hợp chất 2-aryl-4-(4’-hydroxy-n-metyl-2’-(1H)quinolon-3’-yl)-1,5-benzothiazepin: ....................................................... 27 2.5.2.Tổng hợp 3-(2-(3-Chorophenyl)-1,5-benzothiazepin-4-yl)-4-hydroxy1-methyl-quinolin-2(1H)-one (6a) .......................................................... 27 2.5.3. Tổng hợp 3-(2-(3-Methylphenyl)-1,5-benzothiazepin-4-yl)-4- hydroxy-1-methyl-quinolin-2(1H)-one (6b) ........................................... 28 2.5.4. Tổng hợp 3-(2-(4-(N,N-Dimethylamino)phenyl)-1,5-benzothiazepin4-yl)-4-hydroxy-1-methyl-quinolin-2(1H)-one (6c) ............................... 28 2.5.5. Tổng hợp 3-(2-(2-Thienyl)-1,5-benzothiazepin-4-yl)-4-hydroxy-1methyl-quinolin-2(1H)-one (6d).............................................................. 29 2.6 Xác định tính chất vật lý của các hợp chất tổng hợp được.......................... 29 2.6.1 Sắc kí bản mỏng ....................................................................................... 29 2.6.2 Nhiệt độ nóng chảy ................................................................................... 29 2.7 Thăm dò hoạt tính độc tế bào ...................................................................... 30 Chương 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN........................................................... 32 3.1 Tổng hợp các chất đầu 3-axetyl -4-hiđroxi-n-metylquinolin-2-on ............. 32 3.2 Tổng hợp các xeton α,β-không no từ 3-acetyl -4-hydroxy-n-methyl2(1H)-quinolon .......................................................................................... 32 3.3 Tổng hợp các hợp chất 2-aryl-4-(4’-hydroxy-n-metyl-2’-(1H)-quinolon3’-yl)-1,5-benzothiazepin .......................................................................... 37 3.3.1 Về phản ứng tổng hợp .............................................................................. 37 3.3.2 Các dữ kiện phổ ........................................................................................ 38 iv 3.4 Hoạt tính độc tế bào của các hợp chất benzothiazepine .............................. 42 KẾT LUẬN ........................................................................................................ 44 TÀI LIỆU THAM KHẢO .................................................................................. 45 PHỤ LỤC ............................................................................................................... v DANH MỤC BẢNG, SƠ ĐỒ Sơ đồ 2.1: Sơ đồ tổng hợp các hợp chất xuất phát từ N-metylanilin ............. 23 Bảng 3.1: Dữ kiện vật lý của các xeton α,β- không no tổng hợp được từ 3-acetyl-4-hydroxy-N-methyl-2(1H)-quinolon ............................. 34 Bảng 3.2: Dữ liệu vật lí của các xeton ,- không no từ 3-axetyl-4hiđroxi-1-metylquinolin-2-(1H)-on............................................... 35 Bảng 3.3 Dữ kiện phổ 1H NMR của một số xeton ,- không no đi từ 3-axetyl-4-hiđroxi-1-metylquinolin-2-(1H)-on............................. 35 Bảng 3.4 Hoạt động gây độc tế bào dòng KB với % ức chế và giá trị IC50 ........ 42 Bảng 3.5 Hoạt động gây độc tế bào dòng HepG2 với % ức chế và giá trị IC50 ............................................................................................ 43 vi MỞ ĐẦU Trên thế giới hiện nay, xã hội ngày càng xuất hiện nhiều những căn bệnh những căn bệnh nan y, những căn bênh lạ, những chủng vi khuẩn, vi rút phức tạp, v.v. Việc tìm ra những chủng thuốc mới để chữa trị các căn bệnh đó là một trong những vấn đề được quan tâm hàng đầu của toàn xã hội. Tuy nhiên, để tìm ra một chủng thuốc có tác dụng phòng chống, chữa bệnh để đưa vào sản xuất là cả một quá trình rất gian nan và đầy thử thách. Cùng với sự phát triển của Hóa học nói chung, “Tổng hợp hữu cơ” đóng vai trò vô cùng to lớn bởi số lượng chất được tổng hợp ngày càng nhiều và ứng dụng thực tiễn của chúng ngày càng đa dạng, phong phú. Trong số đó, các hợp chất dị vòng là một lĩnh vực được nhiều nhà khoa học trên thế giới quan tâm nghiên cứu và ngày một phát triển mạnh mẽ. Các nhà nghiên cứu đã tạo ra nhiều hợp chất có ứng dụng quan trọng trong thực tiễn. Dị vòng quinolin và dẫn xuất của chúng là một trong những hợp chất đóng một vai trò quan trọng. Các hợp chất chứa khung quinolin được sử dụng trong các ngành công nghiệp khác nhau như mỹ phẩm, thực phẩm, chất xúc tác, phẩm nhuộm, vật liệu, tinh luyện và đặc biệt là những giá trị quý báu trong y học và dược học. Điển hình như quinine, cinchonine, chloroquine, pamaquine, được sử dụng làm thuốc trị sốt rét. Một số dẫn chất khác của quinolin được ứng dụng làm thuốc chữa trị ung thư như camptothecin, kháng khuẩn, kháng nấm, chống lao phổi như bedaquiline. Đáng chú ý là các diarylquinolin hiện nay đang được xếp vào một trong mười loại kháng sinh thế hệ mới thay thế cho các kháng sinh đã bị vi trùng kháng lại. Một số dẫn chất khác của quinolin được ứng dụng làm thuốc kháng sinh, kháng khuẩn, kháng nấm, chống kí sinh trùng gây bệnh, chống lao phổi. Các dẫn xuất quinolin đã được nhiều nhà khoa học trên thế giới công bố với nhiều hoạt tính rất thú vị như hoạt tính chống lao, kháng nấm và ức chế nhiều dòng tế bào ung thư. 1 Các xeton α,β- không no là các chất mà trong phân tử của chúng có chứa nhóm vinyl xeton (-CO-CH=CH-), đây là nhóm hoạt động hóa học rất phong phú, đa dạng về hoạt tính sinh học, đặc biệt các hợp chất có chứa nhân dị vòng, trong đó có dị vòng quinolin. Các hoạt tính như kháng khuẩn, chống nấm, diệt cỏ dại và trừ sâu, chống ung thư gan, phổi... đã được đề cập trong nhiều công trình nghiên cứu trước đây [1], [53],[38],[27]. Trong các nghiên cứu [2],[3],[4],[5],[6],[7],[8],[9],[10],[11], ngoài việc tổng hợp và nghiên cứu các xeton ,-không no, nhóm các nhà khoa học ở Khoa Hóa học - Trường Đại học Khoa học Tự nhiên - Đại học Quốc gia Hà Nội còn chuyển hoá chúng thành các hợp chất dị vòng khác như hợp chất chứa vòng 2-pirazolin, benzođiazepin, pyrimiđin. Từ các kết quả thu được chúng tôi thấy rằng, việc tổng hợp các chất chứa dị vòng benzothiazepin, benzođiazepin, pyrimiđin từ xeton ,-không no không quá khó khăn. Các sản phẩm tổng hợp được có khả năng chống oxi hoá cao và đặc biệt có khả năng phát huỳnh quang cho ánh sáng màu xanh, bên cạnh đó các hợp chất tổng hợp được có hoạt tính sinh học đáng chú ý, nhất là hoạt tính kháng khuẩn, chống nấm và hoạt tính độc tế bào ung thư. Từ các phân tích trên, chúng tôi đề xuất đề tài: ‘‘Tổng hợp, cấu trúc một số hợp chất mới của quinolin”. Trong đề tài này chúng tôi tổng hợp dãy xeton ,- không no đi từ chất đầu là N-metylanilin, sau đó xuất phát từ các xeton,- không no tổng hợp được chúng tôi tiến hành tổng hợp ra các hợp chất hữu cơ chứa nhân dị vòng là benzothiazepin, từ đó góp phần làm phong phú thêm trong việc tổng hợp các hợp chất hữu cơ dị vòng benzothiazepin, bên cạnh đó chúng tôi hi vọng sẽ tìm ra được những hợp chất có hoạt tính sinh học quý giá, có ứng dụng thực tiễn. 2 Chương 1 TỔNG QUAN 1.1. Sơ lược về Quinolin Quinolin là một loại hợp chất dị vòng có công thức cấu tạo như sau: 4 5 6 3 7 N 8 2 1 Tính chất vật lý: - Là chất lỏng nhớt, không màu hoặc có màu vàng nhạt, thẫm màu dần khi tiếp xúc với không khí và ánh sáng. - Có mùi đặc trưng, tsôi=237oC, tan trong etanol, benzen, ete và các dung môi hữu cơ khác. Quinolin là hợp chất thơm điển hình có cấu tạo một mặt tương tự như piriđin và benzen, mặt khác nó cũng có điểm tương tự như naphtalen. Tuy nhiên do sự đúc ghép giữa 2 vòng piridin và benzen nên sự phân bố electron ở các vị trí là không đều, mật độ electron trong quinolin chuyển dịch một phần sang vòng benzen. Quinolin giống naphtalen về mặt cấu tạo ở những điểm sau: 10e-π tuy là không định chỗ nhưng các liên kết 1-2, 3-4, 5-6, và 7-8 mang tính chất liên kết đôi nhiều hơn so với liên kết 2-3, 2-6. Chính điều này ảnh hưởng rất lớn đến chiều hướng phản ứng trên vòng quinolin và cũng ảnh hưởng tới khả năng phản ứng của các nhóm thế trên vòng. Sự phân bố mật độ điện tích được thể hiện: -0,011 0,050 - 0,004 N 0,077 +0,068 -0,003 -0,008 +0,016 -0,013 -0,805 N -0,784 quinoline pyridine 3 +0,104 Độ dài liên kết trên ion quinolin: 0.145 0,144 0,139 0,135 + 0,139 0,144 N 0,138 0,134 0,142 0,138 H Ngoài ra, trên dị tố Nitơ của quinolin còn một cặp electron được phân bố trên mặt phẳng vuông góc với đám mây e-π của phân tử và không tham gia vào sự thơm hóa. Do có cặp electron này mà quinolin có tính bazơ, dễ dàng tạo muối amoni bậc 4 và oxi hóa thành N-oxit tương ứng. 1.1.1. Các phương pháp tổng hợp quinolin 1.1.1.1 Tổng hợp quinolin theo phương pháp Scraup [12] Đây là phương pháp phổ biến và chung nhất để điều chế quinolin và các dẫn xuất của nó. Bản chất của phương pháp này là dựa vào phản ứng không bình thường khi đun nóng amin (với ít nhất 1 vị trí ortho còn tự do) với grixerol trong sự có mặt của axit sunfuric và chất oxi hóa nhẹ nhàng. Ví dụ: + H2C CH CH 2 OH OH OH H2SO4 C6H5NO2, 1300C N NH 2 (85%) Ở đây dưới tác dụng của axitsunfuric đặc khi đun nóng, grixerol bị đề hidrat hóa thành acrolein. Sau đó là sự cộng hợp của amin thơm bậc một vào acrolein rồi tiếp theo là sự loại nước đóng vòng nội phân tử và cuối cùng là sự oxihoá dẫn xuất 1,2-đihiđroquinolin trung gian thành hệ vòng thơm quinolin. H2 C CH CH 2 OH OH H H O C NH 2 HC CH 2 OH O -2H2O OH H C H OH C + O + H + H2C CH CHO H2SO4 NH NH + -H -H2O NH NH [O] N 4 Như vậy trong phản ứng này axit sunfuric đặc vừa là tác nhân lấy nước của glixerin để tạo thành acrolein (hợp chất cacbonyl α,β-không no) vừa đóng vai trò xúc tác axit trong quá trình ngưng tụ và đóng vòng loại nước nội phân tử. Vì vậy, đôi khi có thể thay thế nó bằng axit photphoric. Tác nhân oxi hóa ở đây có thể là oxi, thiếc tetraclorua (SnCl4), anhiđrit asenic (As2O5), nitrobenzen,... Nhưng tốt nhất thường dùng các hợp chất nitro tương ứng với amin thơm được sử dụng trong phản ứng. Mặt khác, phản ứng thường diễn ra rất mạnh liệt, cho nên để kìm hãm bớt sự mãnh liệt ấy và để kiểm tra phản ứng, người ta thường bổ sung FeSO4 hay axit boric (H3BO3) vào hỗn hợp phản ứng, đặc biệt khi tiến hành với amin thơm có chứa các nhóm thế nhạy cảm với axit. Tuy nhiên cơ chế tác dụng của hai tác nhân này cho đến nay vẫn chưa được làm sáng rõ. Tóm lại, tổng hợp quinolin theo Scraup về hình thức phải trải qua 4 giai đoạn kế tiếp nhau: - Đề hiđrat hóa grixerin thành acrolein (không sử dụng trực tiếp acolein sẵn để tránh sự polime hóa chính bản thân acrolein). - Cộng hợp theo loại phản ứng Michael của amin thơm bậc một vào hợp phần cacbonyl α,β-không no. - Sự thế electrophin nội phân tử với sự loại nước đóng vòng. - Sự đề hiđro hóa (hay oxi hóa) dẫn xuất 1,2-đihiđro trung gian thành quinolin dưới tác dụng của các tác nhân oxi hóa. Cần chú ý rằng giai đoạn ngưng tụ loại nước đóng vòng mang bản chất phản ứng thế electrophin nội phân tử, do đó phụ thuộc vào bản chất và vị trí của các nhóm thế ở vị trí meta (đối với nhóm -NH2) thì phản ứng thường cho hỗn hợp đồng phân quinolin với nhóm thế ở vị trí 5 và 7. Điều kiện và xúc tác có thể gây ra ảnh hưởng quyết định đến tỉ lệ các sản phẩm. Thông thường trong đa số các trường R) và sự tạo thành chủ yếu đồng phân với nhóm thế ở vị trí 7. Ngược lại nhóm thế hút electron chủ yếu hướng tới sự tạo thành đồng phân quinolin chứa 5 nhóm thếở vị trí 5. Nhóm halogen gây ra ảnh hưởng không rõ rệt và kết quả thường tạo ra hỗn hợp hai đồng phân với lượng tương đương nhau: R R OHC -H2O H2SO4 + R NH NH NH Cũng tồn tại một vài dạng cải tiến của tổng hợp Scraup, nhưng quan trọng nhất là tổng hợp vòng quinolin theo Dobner-Miller. Bản chất phản ứng này là sự đun nóng amin thơm bậc một với anđehit trong sự có mặt của axit clohiđric hay axit sunfuric đặc, và kết quả dẫn tới sự tạo thành vòng quinolin chứa nhóm thế ở vị trí 2. Ví dụ: H+ + 2CH3CHO CH3 N NH2 Trong phản ứng mặc dù có thể dùng ngay oxi không khí làm tác nhân oxi hóa, nhưng tốt hơn cả thường sử dụng axit m-nitrobenzen sunfonic. Trước đây người ta cho rằng cơ chế của phản ứng này ở giai đoạn đầu là sự ngưng tụ của hai phân tử anđehit để tạo ra hợp chất cacbonyl α,β-không no, rối sau đó là sự cộng hợp của amin thơm bậc một vào hợp chất cacbonyl α,β-không no như sơ đồ phản ứng với acrolein ở trên: CH3CHO H+ -H2O H3C CH CH CHO H+ NH2 + H3C CH CH CHO -H2O N CH3 Nhưng khi nghiên cứu kĩ phản ứng này, đặc biệt khi đơteri hóa anđehit rồi mà vẫn không tìm thấy D ở vị trí 3 của vòng quinolin sản phẩm. Do đó cơ chế phản ứng Dobner-Miller có lẽ không xảy ra theo kiểu phản ứng Scraup, mà có thể như sau: 6 H+ + H3C CHO NH2 + CH3 N CH H+ H3C CHO NH2 NH CH CH2 1.1.1.2 Tổng hợp quinolin theo Fridlender và Pfitzinger [12] Tổng hợp Fridlender dựa trên sự ngưng tụ của các o-axylanilin với hợp chất cacbonyl có chứa nhóm metylen α trong sự có mặt của xúc tác axit hay kiềm. Ví dụ: CHO NH2 CHO CH3 -H2O + CHO NaOH CH3 N CH -H2O N C6 H 5 CH3 (88%) 0 C6 H 5 C O NH2 ,t OH O C O 4d 3 CH H 2S CH3 H2C + K H2C C CH3 EtO OH 6 H, 7% 0 N H 5 C6 CH3 C6 H 5 OH o C (71%) NH2 O C2 H 5 N CH 2CH 3 Từ ví dụ trên rõ ràng sự định hướng ngưng tụ, và do đó, cả sự đóng vòng phụ thuộc vào điều kiện phản ứng. Trong sự có mặt của axit, hợp chất cacbonyl phản ứng ở dạng C3-enol trung tính( CH3-C(OH)=CH-CH3). Trong khi đó, nếu dùng xúc tác kiềm thì anion C1-enolat (CH3CH2COCH2(*)) tham gia vào phản ứng. Như vậy, trong trường hợp của xeton không đối xứng với hai nhóm metylen α khác nhau thì tùy thuộc vào đặc tính của xúc tác mà sự ngưng tụ có thể xảy ra ở nguyên tử Cα này hay khác. Tổng hợp Fridlender gặp một khó khăn lớn là phải đi từ các nguyên liệu đầu (các o-axylanilin) khó kiếm và tương đối kém bền vững, đặc biệt trong trường hợp muốn điều chế các quinolin có chứa nhóm thế bên vòng benzen. 7 Khó khăn của phương pháp Fridlender được khắc phục bằng cách sử dụng các dẫn xuất của isatin làm nguyên liệu đầu theo phương pháp tổng hợp vòng quinolin của Pfitzinger. Như đã biết các dẫn xuất của isatin rất dễ đạt được và bởi metylen α) có thể dùng làm phương pháp chung để tổng hợp vòng quinolin: H 3C KOH 33% O H2O N H H3C COOK C O H3C O NH2 H3C O CH3COCH2OC6H5 1. Ðun sôi 6h 2. H+ O CO(CH 2)nCOOH R N R CH3 (73%) + N H COOH OC 6H5 H3C COOH (CH 2)n-1COOH KOH 33% 1.Ðun sôi 50h 2.H+ 2 N 1 R 2 N R 1 Ở đây : n=2,3,4 ; R1=H, CH3, C6H5CH2 ; R2=H, CH3, C6H5. Dựa theo phương pháp này nhiều dẫn xuất của axit quinolin-4-cacboxylic đã được tổng hợp với mục đích chuyển hóa tiếp theo thành các hợp chất giống với kinin về mặt cấu tạo và với mục đích nghiên cứu dược học và hóa dược. Các axit này cũng có thể được đecacboxyl hóa khi đun nóng với oxit canxi ở 250-300oC để thành quinolin tương ứng. 1.1.1.3 Tổng hợp quinolin theo Combes [12] Bản chất của phương pháp này là sự ngưng tụ các hợp chất 1,3-đicacbonyl với các amin thơm bậc một để tạo ra bước đầu các β-aminoenon, và tiếp theo, dưới tác dụng của axit sunfuric đặc, phản ứng đóng vòng đehidrat hóa xảy ra, dẫn tới sự tạo thành vòng thơm quinolin. H3C H3C O CH3COCH2COCH3 NH2 CH3 C Ðun sôi 1h H2SO4 H3C CH3 100 oC, 30 ph' N H 8 CH3 N CH3 1.1.1.4 Tổng hợp quinolin theo Conrad-Limpach và Knorr [12] Tổng hợp Knorr dựa trên sự ngưng tụ của amin thơm bậc một với βxetoeste (như etyl axetoaxetat chẳng hạn) trong môi trường axit (như H2SO4 đặc) ở 80-100oC và dẫn tới sự tạo thành quinolon-2. CH3 COCH3 + NH2 COCH3 -EtOH CH2 -H2O CH2 COOEt N CO N H H O Phản ứng này được thực hiện do kết quả tấn công nucleophin vào nhóm este của etyl axetoaxetat. Nhưng trong phân tử xeto este có hai loại nhóm cacbonyl. Nếu sự tấn công nucleophinvào nhóm xeton hoạt động hơn thì lúc đó dẫn xuất quinolin-4 được tạo thành qua enamin trung gian. Trường hợp này phản ứng được thực hiện ở nhiệt độ cao hơn(240-2500C) và mang tên tổng hợp Conrad-Limpach. O COOCH3 + NH2 CH2 -H2O HC COOEt -EtOH COOEt N C H N CH3 CH3 H 1.1.1.5 Tổng hợp Quinolin theo các phương pháp khác Bằng phản ứng của axit 2-oxopropionic với anilin và benzaldehyde với sự có mặt của xúc tác kim loại đất hiếm Ytterbium perfluorooctanoate và đun hồi lưu trong nước, tác giả [49] đã tổng hợp được Axit 2-phenylquinolin-4cacboxylic theo sơ đồ sau: COOH CHO NH2 O OH O Yb(PFO)3 + + R1 R2 H2O , reflux R1 R2 9 N Bằng phương pháp sử dụng Anilin và Axetonphenone với chất xúc tác zeolit E4a, Toluen các tác giả [28] đã tổng hợp được 2,4-Diphenyl-2-metyl-1,2 dihydroquinoline theo sơ đồ dưới sau: R N H2 O + R E4a, Toluen C H3 110 oC , 6h -2H2O N H C H3 R Thực hiện phản ứng giữa các xeton thơm và các hợp chất carbonyl thay thế 2-amin có nhóm α-methylene với xúc tác etyl ammoni nitrat (EAN) ở 45 o C , các tác giả [55] đã tổng hợp được 2,3,4-trisubstituting quinoline. Sơ đồ tổng hợp như sau: O R O R CH3 EAN + 45 oC N NH2 CH3 Sử dụng xeton và xeton được thế 2 amino làm chất phản ứng, chất xúc tác là axit dodecylphosphonic (DPA), các tác giả [27] đã tổng hợp được các polysubstituted quinolines . Ph O O Ph + O O OEt DPA(0.01mmol) OEt H2O NH2 N CH3 Tác giả [32] tổng hợp phenyl quinolines bằng cách cho hỗn hợp etyl vinyl ete hoặc etyl vinyl sunfua phản ứng với N-arylaldimin, xúc tác Bo trifluoride etilen (BF3.OEt2) để tạo ra 2,4-tetrahydroquinolin, sau đó được chuyển thành 2phenyl quinolin bằng quá trình chưng cất chân không với axit tosylic (p-TsOH). Sơ đồ thực hiện như sau: 10 OEt EtO Et2O N H BF3OEt2 N 1-2hour Ph Ph p-TsOH SEt EtS C6H6 N H Vacuum distillation N Ph Ph 3,4-Dihidroquinolin-2-on đã được các tác giả [56] tổng hợp bằng cách cho 2-iodoanilines phản ứng với ethyl acrylate với xúc tác Azobisisobutyronitrile (AIBN), Tributyltin hydride (n-Bu3SnH), sử dụng dung môi Dimetylsunfoxit. Sơ đồ tổng hợp như sau CH3 I H3C OR 3 + NH2 H3C CH3 AIBN, Bu3SnH DMSO, 120 oC Overnight O N H O 2-Phenyl-4-alkoxy quinolin được các tác giả [51] tổng hợp bằng cách đun hồi lưu 2-(2-trimethylsilyl)ethynyl)anilin với arylaldehyt. Phản ứng được thực hiện với xúc tác axit sulfuric với sự có mặt của metanol làm dung môi CHO tms OMe Acid, MeOH + reflux NH2 N Một số halogen- quinolines đã được các tác giả [43] tổng hợp bằng cách đun hồi lưu của hai phân tử o-haloacetophenon với urê hoặc các amin với xúc tác Brompentacarbonylrhenium(I), dung môi toluen. Sơ đồ tổng hợp: + H3C O ReBr(CO)5 3 mol% n-C 3H7NH 2 toluen (Sealed tube) 150 oC, 48h Cl 11 Cl CH3 N Các tác giả [33] sử dụng sóng siêu âm tổng hợp quinoline bằng cách sử dụng chất lỏng ion cơ bản (BIL) trong môi trường nước làm xúc tác, đi từ isatin (Tribulin) phản ứng với methyl ketone ở tần số siêu âm 20-50 kHz. Đây là một phương pháp đơn giản và cho hiệu suất cao. COOH O O O CH3 BIL + H2O N H N CH3 Các hợp chất quinoline được thế 2-alkoxy- và 2-aroxy-3 đã được các tác giả [54] tổng hợp từ o-alkynylaryl isocyanides phản ứng với ancol và phenol, sử dụng xúc tác 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octan (DABCO), 2010). R2 R2 R1 R1 R3OH, DABCO POCl3 , Pr2NEt NHCHO CH2Cl2 , R.T. NC R1 CH2Cl2 R2 N O R3 R1=H, Me R2=R3=Aryl, Alkyl Các tác giả [29] đã tổng hợp quinoline từ α,β-ketone không no và các dẫn xuất axit o-aminophenylboronic . Đây là phương pháp biến thể của phương pháp tổng hợp SkraupDoebner-von Miller truyền thống. Phương pháp này một ưu điểm là nó có thể tiến hành trong các điều kiện cơ bản hơn thay vì trong các môi trường axit mạnh: R' N R' B(OH) 2 [RhCl(COD)2] + NH2 O R KOH Toluene, R.T.,24hr R= Me, Aryl R' = H, Aryl, Ankyl 12 Pd/C N R Air , reflux, 4hr R' R